Nghiên cứu tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút trên thực nghiệm của hạt cần tây

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI





VŨ THỊ PHƢƠNG THẢO


NGHIÊN CỨU
TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT
TRÊN THỰC NGHIỆM CỦA HẠT CẦN TÂY
(Semen Apii graveolens L.)





LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC






HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

VŨ THỊ PHƢƠNG THẢO



NGHIÊN CỨU
TÁC DỤNG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT
TRÊN THỰC NGHIỆM CỦA HẠT CẦN TÂY
(Semen Apii graveolens L.)

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC


CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ: 60720405


Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Thùy Dƣơng
TS. Nguyễn Thu Hằng






HÀ NỘI 2014

i

LỜI CẢM ƠN




Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc của mình đến
TS. Nguyễn Thùy Dƣơng – giảng viên Bộ môn Dược lực và
TS. Nguyễn Thu Hằng – giảng viên Bộ môn Dược liệu – Trường
Đại học Dược Hà Nội, những người đã trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi
hoàn thành Luận văn này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy, cô, các anh, chị
kỹ thuật viên Bộ môn Dược lực và các em sinh viên đã hỗ trợ,
tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và thực hiện đề tài.
Cuối cùng, xin cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp và gia đình đã
luôn động viên, giúp đỡ tôi trong thời gian qua.

Hà Nội, tháng 8 năm 2014
Tác giả


Vũ Thị Phương Thảo




ii

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i
MỤC LỤC ii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT vi
DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU vii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ viii
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3
1.1. TĂNG ACID URIC MÁU VÀ BỆNH GÚT 3
1.1.1. Acid uric máu và tăng acid uric máu 3
1.1.2. Bệnh gút 5
1.1.3. Các thuốc điều trị bệnh gút 8
1.2. CÂY CẦN TÂY (Apium graveolens L., Apiaceae) 13
1.2.1. Tên gọi 13
13
1.2.3. Phân bố 14
14
16
1.2.6. Độc tính của cần tây 19
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 20

iii

2.1.1. D 20
2.1.2. Chuẩn bị dịch chiết dƣợc liệu 21
23
23
2.1.5. Thiết bị, máy móc, dụng cụ 24
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 25
2.3. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.3.1. Phƣơng pháp đánh giá tác dụng hạ acid uric huyết thanh thực
nghiệm 26
2.3.2. Phƣơng pháp đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau thực nghiệm 31
2.3.3. Xác định độc tính cấp 36
2.4.4. Phƣơng pháp xử lý số liệu 37
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38
3.1. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC HUYẾT THANH
THỰC NGHIỆM 38
3.1.1. Lựa chọn qui trình chiết xuất cao hạt cần tây có tiềm năng tốt nhất
trong 3 qui trình thông qua đánh giá tác dụng ức chế XO in vitro . 38
3.1.2. Đánh giá tác dụng hạ acid uric huyết thanh trên mô hình gây tăng
acid uric cấp thực nghiệm bằng kali oxonat 39
3.1.3. Đánh giá tác dụng ức chế XO in vivo 40
3.2. ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM, GIẢM ĐAU THỰC
NGHIỆM 41
3.2.1. Đánh giá tác dụng chống viêm thực nghiệm 41

iv

3.2.2. Đánh giá tác dụng giảm đau ngoại vi theo phƣơng pháp gây quặn đau
bằng acid acetic 44
3.3. XÁC ĐỊNH ĐỘC TÍNH CẤP 45
Chƣơng 4. BÀN LUẬN 47
4.1. VỀ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC HUYẾT THANH THỰC
NGHIỆM 47
4.1.1. Về sự lựa chọn qui trình chiết xuất cao đặc có tiềm năng tốt nhất
thông qua đánh giá tác dụng ức chế XO in vitro 47
4.1.2. Về ảnh hƣởng của cao hạt cần tây đến nồng độ acid uric huyết thanh
trên mô hình gây tăng acid uric cấp thực nghiệm bằng kali oxonat48
4.1.3. Về khả năng ức chế XO in vivo 49

4.2. VỀ TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM, GIẢM ĐAU THỰC NGHIỆM51
4.2.1. Về tác dụng chống viêm thực nghiệm 51
4.2.2. Về tác dụng giảm đau ngoại vi theo phƣơng pháp gây quặn đau bằng
acid acetic 54
4.3. VỀ ĐỘC TÍNH CẤP 55
KẾT LUẬN 57
1. VỀ TÁC DỤNG HẠ ACID URIC HUYẾT THANH THỰC
NGHIỆM 57
1.1. Lựa chọn qui trình chiết xuất cao hạt cần tây 57
1.2. Khả năng hạ acid uric huyết thanh trên mô hình gây tăng acid uric cấp
thực nghiệm bằng kali oxonat 57
1.3. Khả năng ức chế XO in vivo 57


v

2. VỀ TÁC DỤNG CHỐNG VIÊM, GIẢM ĐAU THỰC NGHIỆM . 57
2.1. Tác dụng chống viêm thực nghiệm 57
2.2. Tác dụng giảm đau ngoại vi theo phƣơng pháp gây quặn đau bằng acid
acetic 58
3. VỀ ĐỘC TÍNH CẤP 58
KIẾN NGHỊ 59

vi

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT



3nB : 3-n-butylphtalid

ALAT : Alanin aminotransferase
ASAT : Aspartat aminotransferase
COX : Cyclo-oxygenase
EDTA : Ethylendiaminetetraacetic acid
HDL-C : High-density lipoprotein
LD
50
: liều tối thiểu gây chết 50% động vật thí nghiệm

LDL-C : Low-density lipoprotein
L-NBP : L-3-n-butylphthalide
Na-CMC : Natri carboxymethyl cellulose
NSAIDs : các thuốc chống viêm không steroid
XO : Xanthin oxidase
vii

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU





Trang
Bảng 1.1.
Các hợp chất flavonoid có trong hạt cần tây
14
Bảng 2.1.
Thành phần mẫu chứng và mẫu thử
29
Bảng 2.2.

Thang điểm đánh giá mức độ viêm dựa trên triệu chứng
34
Bảng 3.1.
Ảnh hưởng của 3 qui trình chiết xuất cao hạt cần tây lên hoạt
độ XO in vitro tại nồng độ 100 µg/ml
38
Bảng 3.2.
Ảnh hưởng của cao hạt cần tây đến nồng độ acid uric huyết
thanh chuột nhắt trắng
39
Bảng 3.3.
Ảnh hưởng của cao hạt cần tây lên hoạt độ XO ở gan chuột
nhắt trắng
40
Bảng 3.4.
Kết quả đánh giá tác dụng chống viêm trên mô hình gây phù
chân chuột bằng carrageenan
42
Bảng 3.5.
Kết quả đánh giá tác dụng chống viêm trên mô hình gây viêm
màng hoạt dịch khớp gối bằng tinh thể natri urat
43
Bảng 3.6.
Ảnh hưởng của cao hạt cần tây lên số cơn quặn đau
44
viii

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang

Quá trình c
4


7
Hình 1.3.
Tinh thể acid uric lắng đọng ở khớp ngón chân cái
8
Hình 2.1.
Cây cần tây (Apium graveolens L., Apiaceae)
20
Hình 2.2.
Hạt cần tây quan sát bằng mắt thường
20

Sơ đồ tóm tắt qui trình chiết xuất cao hạt cần tây QT1
21
Hình 2.4.
Sơ đồ tóm tắt qui trình chiết xuất cao hạt cần tây QT2
22
Hình 2.5.
Sơ đồ tóm tắt qui trình chiết xuất cao hạt cần tây QT3
22
Hình 2.6.
Máy sinh hóa TC - 3300 Plus (Teco Diagnostics USA)
24

Hình 2.7.
Máy đo độ phù chân chuột LE 7500
25
Hình 2.8.
thực nghiệm của hạt cần tây
26
Hình 2.9.
Qui trình thí nghiệm đánh giá tác dụng hạ acid uric máu trên
mô hình gây tăng acid uric cấp bằng kali oxonat
27
Hình 2.10.
Qui trình thí nghiệm đánh giá tác dụng ức chế XO in vitro
29
Hình 2.11.
Qui trình đánh giá tác dụng chống viêm cấp thực nghiệm trên
mô hình gây phù bàn chân chuột bằng carrageenan
32
Hình 2.12.
Qui trình đánh giá tác dụng giảm đau ngoại vi theo phương
pháp gây quặn đau bằng acid acetic
36
Hình 3.1.
Ảnh hưởng của cao hạt cần tây đến mức độ phù chân chuột
cống trắng theo thời gian
41


1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Gút là một bệnh rối loạn chuyển hóa protein làm tăng lượng acid uric trong
cơ thể, biểu hiện bằng những cơn sưng đau dữ dội khớp, đặc biệt là khớp bàn ngón
chân cái [1]. Bệnh thường gặp ở các nước phát triển, chiếm khoảng 0,2% dân số,
trong đó 95% là nam giới từ 30 - 40 tuổi. Tại Mỹ, bệnh gút được báo cáo là một
trong những bệnh khớp phổ biến nhất ở độ tuổi trưởng thành (chiếm khoảng 3,9%)
[35]. Tỉ lệ mắc bệnh có xu hướng gia tăng và trầm trọng hơn do sự thay đổi trong
lối sống và các bệnh mắc kèm (béo phì, đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa…).
Tại Việt Nam, cùng với sự phát triển kinh tế - xã hội, những năm gần đây tỉ
lệ mắc gút ngày càng tăng nhanh, đặc biệt là ở người trẻ tuổi, bệnh xuất hiện ở cả
thành thị và nông thôn. Theo một nghiên cứu được công bố năm 2003 của Minh
Hoa T.T. và cộng sự, tỉ lệ mắc bệnh gút ở Việt Nam là 0,14% [55]. Cách đây
khoảng 10 năm, tình trạng tăng acid uric chủ yếu gặp ở người lớn tuổi, còn hiện nay
mức tuổi phổ biến đã nới rộng từ 20 - 60 tuổi [15].
Hiện nay, có khá nhiều các loại thuốc tân dược đã và đang được sử dụng để
điều trị gút do tác dụng nhanh, mạnh, hiệu quả tốt như: colchicin, allopurinol,
probenecid, các thuốc chống viêm không steroid, các glucocorticoid… Tuy nhiên,
do bệnh có tính chất mạn tính, bệnh nhân thường xuyên phải dùng thuốc trong thời
gian dài nên rất hay gặp các tác dụng phụ như loét dạ dày, suy gan, thận, độc với
tủy xương hay thậm chí là shock phản vệ [4], [18]… Bên cạnh đó thì giá thành
thuốc tương đối cao cũng là một bất lợi cho việc duy trì điều trị của người bệnh.
Việc nghiên cứu tìm ra các thuốc điều trị gút, đặc biệt là những thuốc có
nguồn gốc từ thiên nhiên, hạn chế những tác dụng không mong muốn là một việc
làm có ý nghĩa và hết sức cần thiết.
Cây cần tây là loại cây rau ăn được trồng rất phổ biến trên thế giới và đã
được di thực về trồng tại Việt Nam. Ngoài làm rau ăn hoặc gia vị, cần tây còn được
sử dụng làm thuốc chữa một số bệnh như cao huyết áp, tăng mỡ máu, làm thuốc lợi
tiểu, thông mật, chống hoạt huyết, phòng chống xơ cứng động mạch, chữa các bệnh
về khớp, đặc biệt là bệnh gút [16].

2

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về thành phần hóa học của các bộ phận
của cây cần tây và gần đây Lê Thị Anh Đào đã công bố nghiên cứu về thành phần
hóa học của hạt cần tây [9]. Một số tác giả trên thế giới cũng đã bước đầu nghiên
cứu về tác dụng hạ acid uric [62], tác dụng chống viêm của cần tây [56], [64].
Tuy nhiên, tại Việt Nam cho đến nay chưa có nghiên cứu nào đánh giá một
cách đầy đủ về tác dụng hỗ trợ điều trị gút của cây cần tây, đặc biệt là hạt cần tây.
Do đó đề tài “Nghiên cứu tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút trên thực nghiệm
của hạt cần tây (Semen Apii graveolens L.)” được triển khai với ba mục tiêu sau:
1. Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu trên thực nghiệm của hạt cần tây.
2. Đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau trên thực nghiệm của hạt cần tây.
3. Xác định độc tính cấp của hạt cần tây.


3

Chƣơng 1. TỔNG QUAN

1.1. TĂNG ACID URIC MÁU VÀ BỆNH GÚT
1.1.1. Acid uric máu và tăng acid uric máu
1.1.1.1. Acid uric máu
Đặc điểm hóa học của acid uric
Acid uric có công thức hoá học C
5
H
4
N
4

O
3
. Do là một acid yếu nên acid uric
thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan trong huyết tương, đại đa số tồn tại dưới
dạng monosodium urat. Giới hạn hoà tan của muối urat khoảng 6,8 mg/dl ở nhiệt độ
37
0
C. Ở nồng độ cao hơn các tinh thể urat sẽ bị kết tủa [34].
Quá trình hình thành, chuyển hóa, thải trừ acid uric trong cơ thể
Acid uric là sản phẩm cuối cùng của quá trình chuyển hoá các base purin.
Purin được cung cấp bởi hai nguồn chính là purin nội sinh và purin ngoại sinh.
Purin nội sinh từ con đường tổng hợp nội sinh và từ sự thoái giáng các acid
nucleic trong cơ thể. Mỗi ngày từ nguồn purin nội sinh, cơ thể con người tổng hợp
khoảng 600 mg acid uric [2].
Purin ngoại sinh từ thức ăn đưa vào hàng ngày, trung bình mỗi ngày từ
nguồn thức ăn cung cấp cho cơ thể con người khoảng 100 mg acid uric.
Purin trong cơ thể nhờ một số enzym thoái hoá thành hypoxanthin.
Hypoxanthin dưới sự tác động của xanthin oxidase thoái hoá thành xanthin và cuối
cùng là acid uric. Ở trạng thái ổn định, một ngày lượng acid uric được tạo ra trong
cơ thể con người khoảng 700 mg, trong đó khoảng 70% được đào thải qua thận và
khoảng 30% được đào thải qua đường tiêu hoá [38].
Quá trình chuyển hoá tạo thành acid uric trong cơ thể được trình bày trong sơ
đồ hình 1.1.
Acid uric không tích lũy lâu trong cơ thể. Tại thận, khoảng 90% lượng acid
uric hàng ngày lọc qua thận được tái hấp thu thông qua hệ thống vận chuyển đặc
hiệu nằm trên diềm bàn chải của ống lượn gần [53].


4

1. Quá trình chuyển hóa purin [97]
1.1.1.2. Tăng acid uric máu
Khái niệm tăng acid uric máu
Cơ thể người không có enzym uricase để giáng hóa acid uric, do đó nồng độ
acid uric bình thường ở nam giới là 7,0 mg/dL (416 µmol/l) và ở phụ nữ là
6,0 mg/dL (357 µmol/l).
Khi nồng độ acid uric máu vượt quá giới hạn này thì nguy cơ bệnh gút tăng
dần [20].
Nguyên nhân gây tăng acid uric máu
Tăng acid uric máu có thể do các nguyên nhân chính sau [26]:
‒ Tăng tổng hợp acid uric máu: có thể do ăn nhiều thức ăn có chứa purin, tăng
tổng hợp purin nội sinh, tăng thoái biến nucleotid hoặc phối hợp.


5

‒ Giảm bài tiết acid uric qua thận: có thể do giảm lọc ở cầu thận, giảm tiết
urat ở ống thận hoặc phối hợp.
‒ Phối hợp 2 nguyên nhân kể trên.
1.1.2. Bệnh gút
Bệnh gút (gout, thống phong) là một trong những bệnh lý được biết đến và
mô tả từ rất sớm. Từ gout xuất phát từ “gutta” - nghĩa Latinh là “đông vón thành
giọt”. Từ thời Hy Lạp cổ, Hippocrates là người đầu tiên mô tả và coi căn bệnh này
là “Vua của các bệnh (có dấu hiệu đau nhất so với các loại đau khác) và bệnh của
các Vua (tầng lớp trên)” [11]. Tuy nhiên, mãi đến năm 1683, Sydenham mới mô tả
đầy đủ diễn biến lâm sàng của cơn gút cấp, và đến cuối thế kỷ XIX, Schelle,
Bargman và Wollaston mới tìm thấy vai trò của acid uric trong nguyên nhân gây
bệnh, do đó bệnh gút còn được gọi là viêm khớp do acid uric [1].

Đến những năm 60 của thế kỷ XX, các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu
sâu hơn về sinh học tế bào, cơ chế bệnh sinh của tình trạng tăng acid uric máu và
bệnh gút.
1.1.2.1. Định nghĩa
Gút là tình trạng viêm khớp do lắng đọng tinh thể natri urat tổ chức, hoặc do
sự bão hoà acid uric trong dịch ngoại bào [28].
Rối loạn chuyển hoá trong bệnh gút là tăng acid uric máu (acid uric máu tăng
gấp 2 lần độ lệch chuẩn (± SD), ở nam thường > 7 mg/dl và nữ > 6 mg/dl).
1.1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Quá trình hình thành bệnh gút trải qua ba bước quan trọng: xuất hiện tình
trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat; sự hình thành các tinh thể natri urat
và cuối cùng là sự tương tác giữa các tinh thể natri urat với các bạch cầu [11].
Cơ chế lắng đọng acid uric
Khi nồng độ acid uric tăng kéo dài, cơ thể có hàng loạt phản ứng thích nghi
nhằm giảm acid uric trong máu (tăng bài tiết qua thận, lắng đọng muối urat trong
các tổ chức như: màng hoạt dịch, da, kẽ thận, gân ) [28]. Tăng acid uric trong dịch


6

khớp dẫn đến kết tủa thành các tinh thể hình kim gây tổn thương sụn, màng hoạt
dịch, bao khớp. Qua chỗ sụn bị tổn thương, các tinh thể xâm nhập xuống tận lớp
xương dưới sụn, hình thành các u cục gọi là hạt tophi có kích thước to nhỏ khác
nhau. Khi các hạt tophi vỡ sẽ gây ra cơn gút cấp với biểu hiện viêm khớp, sưng,
nóng, đỏ, đau [19, 20]. Lắng đọng tinh thể urat ở kẽ thận dẫn đến tổn thương thận
như sỏi thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu thận, tổn thương lan rộng dẫn đến suy thận,
tăng huyết áp [38].
Cơ chế gây viêm cấp tính do tinh thể urat
lắng đọng tại khớp hoặc mô sẽ gây ra c viêm.
Ban đầu là các phản ứng viêm , bạch cầu trung tính sản xuất

cytokines cũng như trung gian gây viêm khác [1], [24].
Đầu tiên các đ
TLR-2, TLR-4 (TLR - Toll-like receptor - các thụ thể miễn dịch tự nhiên) và CD14
(Cluster of differentiation 14). Trong chất
truyền tin MYD88 (Myeloid differentiation primary response protein 88 - protein
đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88) B (Nuclear factor
kappa B) gây -IL-1β (IL-1β - interleukin-1β)
(gồm NACHT; LRR - Leucin rich repeat và PYD - pyrin domain-
containing protein-3) inflamasome enzym caspase-1 giúp
- - - ín hiệu của IL-1β sẽ hoạt IL1R
(interleukin 1 receptor), tiếp tục khởi động làm cho phản ứng
viêm ngày càng trầm trọng hơn [37], [67] 2).
-1β
- trong
tương lai.


7


2 [24]
Cơ chế gây viêm khớp do gút mạn tính
Viêm khớp mạn tính do gút thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị gút nhiều
năm. Hậu quả của viêm mạn tính do gút là tình trạng viêm hoạt dịch mạn tính, mất
sụn và mòn xương. Kể cả khi đã điều trị cơn gút cấp ổn định, tình trạng viêm hoạt
dịch khớp vẫn diễn ra với sự góp mặt của các cytokin, chemokin, protease và các
chất liên quan đến quá trình viêm cấp do tinh thể urat. Các hạt tophi trên bề mặt sụn
có thể hủy cả sụn, lâu dần dẫn đến phá hủy xương [32].
1.1.2.3. Triệu chứng lâm sàng của bệnh gút
Bệnh có hai thể lâm sàng là cấp tính và mạn tính.

Thể gút cấp tính: người bệnh có cơn đau sưng tấy dữ dội, đột ngột ở khớp
bàn chân, ngón cái, thường vào ban đêm. Ngón chân sưng to, phù nề, căng bóng,
nóng đỏ, sung huyết. Cũng có thể ở các ngón chân khác, cổ chân, gối Khớp đỏ
sẫm, ấn đau nhiều, vận động hạn chế [2]. Toàn thân sốt nhẹ, mệt mỏi, lo lắng, mắt


8

nổi tia đỏ, khát nước nhiều nhưng đái ít và đỏ, táo bón. Đợt viêm kéo dài 2, 3 ngày
hoặc 5, 6 ngày rồi khỏi, không để lại di chứng nhưng rất dễ tái phát [11].
Thể gút mạn tính: bệnh nhân có thể gút cấp tính thường chuyển thành thể gút
mạn tính. Gút mạn tính biểu hiện viêm nhiều khớp (khớp nhỏ, vừa và đối xứng) tái
phát nhiều lần, khoảng cách giữa các đợt tái phát rút ngắn. Khớp bệnh đau nhiều
kéo dài. Ở thể mạn tính, các khớp bệnh có thể sưng, nóng, đỏ không rõ nhưng
thường có sốt, khớp dị dạng, co duỗi khó khăn [31]. Nốt u cục (hạt tophi) xuất hiện
quanh khớp, dưới da, vành tai với biểu hiện mềm, không đau, trong chứa chất trắng
như phấn. Bệnh tiến triển lâu ngày gây tổn thương thận (viêm thận kẽ, sỏi tiết niệu,
tiểu máu, suy thận cấp, suy thận mạn). Urat có thể lắng đọng ở một số cơ quan
ngoài khớp như: gân, túi dịch, ngoài da và móng tay chân, thậm chí có thể lắng
đọng màng ngoài tim, cơ tim, có khi cả van tim …[11], [15].
Hình 1.3 mô tả tình trạng viêm, sưng khớp do tinh thể natri urat.

. Tinh thể acid uric lắng đọng ở khớp ngón chân cái
1.1.3. Các thuốc điều trị bệnh gút
Việc đầu tiên và quan trọng trong điều trị gút là phải cung cấp cho người
bệnh thông tin về bệnh, phương pháp điều trị và mục tiêu điều trị gút. Ngoài việc áp
dụng chế độ nghỉ ngơi, làm việc nhẹ, ăn uống hợp lý, hạn chế ăn thức ăn giàu purin,
bệnh nhân có thể phải sử dụng các thuốc điều trị [35].
Theo y học hiện đại, thuốc điều trị gút được chia làm hai nhóm chính:

9

‒ Thuốc chống viêm: colchicin, thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs),
glucocorticoid.
‒ Thuốc làm hạ acid uric máu:
+ Thuốc giảm tổng hợp acid uric: allopurinol, febuxostat…
+ Thuốc tăng đào thải acid uric: probenecid, sunfinpyrazon, benzobromaron,
fenofibrat…
+ Thuốc tiêu acid uric: rasburicase, pegylat uricase…
1.1.3.1. Thuốc chống viêm
NSAIDs
Tác dụng: thuốc có t
[3], [4].
Chỉ định: Là thuốc hàng đầu lựa chọn để chống viêm trong cơn gút cấp tính.
: gây
,
Bên cạnh đó, thuốc , với
[18], [44].
Các thuốc trong nhóm được FDA phê duyệt để điều trị cơn gút cấp tính là
naproxen, indomethacin và sulindac. Ngoài ra, các thuốc ức chế COX-2 như
etoricoxib, lumiracoxib cũng được chỉ định cho các bệnh nhân không dung nạp các
thuốc trong nhóm hoặc bị các bệnh đường tiêu hóa, tuy nhiên tại một số nước,
lumiracoxib gây độc trên gan nên đã bị cấm lưu hành [36].
Colchicin
Colchicin là 1 alkaloid đ của cây Colchicum autumnale
[18].
Tác dụng hông
có tác dụng trong viêm đau không phải do gút.
Chỉ định: điều trị gút cấp và đề phòng ngắn hạn cơn gút cấp trong giai đoạn

đầu dùng thuốc hạ acid uric máu. Colchicin đường uống là lựa chọn ưu tiên trong


10

cơn gút cấp tính, khuyến cáo với liều tải là 1,0 - 1,2 mg, sau đó 1 giờ dùng tiếp liều
0,5 - 0,6 mg [36]. Theo các hướng dẫn đã điều chỉnh của EULAR (European
League Against Rheumatism - Hiệp hội bệnh khớp châu Âu), liều thấp colchicin
dung nạp tốt hơn và hiệu quả như liều cao colchicin, do vậy nên dùng liều thấp để
giảm tác dụng phụ [40].
-
[1], [18], [26].
Glucocorticoid
Tác dụng mạnh do mọi nguyên nhân.
Chỉ định: thuốc dùng

Tác dụng không mong muốn: loét dạ dày, phù, tăng huyết áp, loãng xương…
Tuy nhiên nhóm thuốc này thường được dùng điều trị gút trong thời gian ngắn nên
ít xảy ra các tai biến nguy hiểm [2], [11], [26].
1.1.3.2. Thuốc làm hạ acid uric
 Thuốc giảm tổng hợp acid uric
Allopurinol:
Tác dụng: thuốc làm giảm nồng độ acid uric máu và làm tăng bài xuất các
tiền chất của acid uric qua nước tiểu.
Chỉ định: điều trị gút mạn tính, tăng acid uric máu do hóa trị. Allopurinol là
thuốc được ưu tiên lựa chọn được sử dụng chính với mục đích làm hạ acid uric máu
cùng với febuxostat, liều khởi đầu thường thấp hơn 100mg/ngày, giảm liều xuống
từ 50mg/ngày với bệnh nhân suy thận giai đoạn 4 hoặc nặng hơn [35]. Kết hợp
allopurinol và probenecid sẽ cho hiệu quả tốt hơn khi dùng đơn độc [40].
Tác dụng không mong muốn: thường gặp kích ứng tiêu hóa, độc với gan…

C


11

s -
[3], [18].
Febuxostat:
Tác dụng: tương tự allopurinol, thuốc ức chế enzym xanthin oxidase làm
giảm nồng độ acid uric máu. Đây là thuốc mới được đưa vào thị trường như một
thuốc thay thế allopurinol.
Chỉ định: sử dụng để điều trị cho bệnh nhân không dùng được allopurinol
hoặc không đáp ứng allopurinol. Liều của febuxostat vào khoảng 80 - 120 mg/ngày
có tác dụng giảm acid uric máu tốt hơn allopurinol liều “chuẩn” 300 mg/ngày, bệnh
nhân suy thận hoặc suy gan nhẹ đến trung bình không cần giảm liều [40].
Tác dụng không mong muốn:
hơn allopurinol, thường gặp nhất là làm bất thường chức năng gan, tiêu chảy, đau
đầu, buồn nôn, phát ban, gây cơn gút cấp. Tuy
[45], [47].
 Thuốc tăng đào thải acid uric:
Probenecid:
Tác dụng: thuốc có tác dụng lên sự bài tiết acid uric qua nước tiểu theo cả hai
chiều. Liều điều trị thuốc làm tăng thải acid uric, liều thấp tác dụng ngược lại.
Chỉ định: điều trị gút mạn.
Tác dụng không mong muốn: có thể gây sỏi tiết niệu [3], [18].
Sunfinpyrazon:
Tác dụng: sunfinpyrazon có cơ chế và tác dụng thải trừ urat tương tự nhưng
hiệu quả cao hơn probenecid. Tác dụng của thuốc phụ thuộc vào liều dùng tương tự
probenecid.
Chỉ định: phối hợp với colchicin hoặc NSAIDs để dự phòng cơn gút cấp.

Tác dụng không mong muốn: có thể gặp đau bụng, buồn nôn, nôn, loét dạ
dày tá tràng hoặc tai biến trên máu giống như phenylbutazon [1], [44].
Benzbromaron:


12

Thuốc được đánh giá là có hiệu quả cao và tác dụng mạnh hơn probenecid và
tương đương với allopurinol [66]. Năm 2003 hãng Sanofi đã rút benzbromaron ra
khỏi thị trường vì các tai biến trên gan, tuy nhiên hiện thuốc vẫn được lưu hành tại
châu Âu.
Fenofibrat, losartan:
Fenofibrat là thuốc làm hạ lipid máu nhưng có khả năng làm tăng đào thải
acd uric, tuy nhiên các fibrat khác không thể hiện tác dụng này [84].
Losartan cũng có tác dụng tăng đào thải acid uric tương tự cơ chế của
probenecid [29].
 Thuốc tiêu acid uric:
Trong cơ thể các loài động vật có vú đều có enzym uricase giúp chuyển urat
thành allatoin dễ tan và dễ bài tiết ra khỏi cơ thể, do đó nồng độ urat máu của các
loài này thường thấp và không bị gút [37].
Rasburicase:
Rasburicase là enzym uricase tái tổ hợp (xúc tác sự chuyển đổi uric acid
thành chất dễ bài tiết hơn là allantoin) sẵn có và đang được sử dụng để phòng ngừa
hội chứng phân giải khối u (tumour lysis syndrome). Tuy nhiên quá trình sử dụng
rasburicase kéo dài để đáp ứng yêu cầu điều trị gút mạn tính bị hạn chế bởi tính sinh
kháng nguyên của thuốc [25], [71].
Pegylat-uricase (PEG uricase):
Là chất ít sinh kháng nguyên hơn rasburicase, có thể mau chóng làm giảm
nồng độ uric acid trong huyết thanh và thúc đẩy nhanh sự thoái triển của các tophi
[77]. PEG uricase hiện là thuốc được sử dụng cho các bệnh nhân bị cơn gút cấp

nặng hoặc không dung nạp các thuốc điều trị gút thông thường [35].
Các thuốc trong nhóm tiêu acid uric có thể sẽ được sử dụng ngắn hạn trong
thời gian đầu của cơn gout cấp để làm cạn nhanh dự trữ urat trong cơ thể (điều trị
tấn công), sau đó tiếp tục bằng các loại thuốc hạ acid uric máu khác để ngăn chặn
việc tích tụ lại acid uric (điều trị duy trì).

canakinumab, rilonacept.


13

Theo tại
,

[33], [41].
gút
như
nhân gút gút
th phòng và gút

1.2. CÂY CẦN TÂY (Apium graveolens L., Apiaceae)
1.2.1. Tên gọi
‒ Tên khoa học: Apium graveolens L., họ Cần (Apiaceae) [16].
‒ Tên nước ngoài: celery (Anh); céléri, persil des marais, ache des marais (Pháp)
[12].
‒ Tên thường gọi: Cây cần tây, cây cần tàu [16].
1.2.2.
Cây thảo, cao từ 15 - 150 cm, có mùi thơm. Lá có hình thuôn hay hình trứng
ngược, dài 7 - 18 cm, rộng 3,5 - 8 cm, lá xẻ ba hay chia ba thùy, thùy cuối cùng có
dạng hình thoi, kích thước 1,2 - 2,5 cm x 0,8 - 2,5 cm, có khía tai bèo hoặc răng cưa

[16]. Các lá phía trên có cuống ngắn, phiến lá hình tam giác thường xẻ 3 thùy, thùy
cuối cùng có hình trứng ngược. Cụm hoa tán thường mọc đối diện với lá, kích thước
1,5 - 4 cm theo chiều ngang, cuống hoa mập và ngắn, dài 4 - 15 mm [16]. Các cánh
hoa bao bọc phía ngoài của cụm hoa có 3 - 8 (- 16) cánh hoa mảnh, kích thước 0,5 -
2,5 cm. Các tán hoa có 7 - 25 hoa, hoa có kích thước 6 - 9 mm theo chiều ngang
[12]. Cuống quả dài 1 - 1,5 mm, quả có kích thước 1,3 - 1,5 x 1 - 2 mm. Mùa ra hoa
và quả từ tháng 4 đến tháng 7.


14

1.2.3. Phân bố
Trên thế giới, loài Apium graveolens L. bắt nguồn từ châu Á và châu Âu, sau
đó được canh tác rộng rãi trên toàn thế giới làm rau ăn. Loài Apium graveolens L.
thích hợp và phân bố nhiều ở vùng khí hậu ôn đới. Tất cả các bộ phận của loài
Apium graveolens L. được sử dụng làm thảo dược ở nhiều nền văn minh khác nhau
từ lâu đời [12].
Tại Việt Nam, loài này được di thực vào trồng làm rau ăn từ lâu, thường gọi
là cây cần tây hoặc cần tàu. Tuy nhiên do thích hợp với khí hậu ôn đới nên loài
Apium graveolens L. được trồng tại miền Nam không ra quả, vì vậy hạt giống ở đây
chủ yếu phải nhập [16], [17].
1.2.4.
1.2.4.1. Flavonoid
Cho đến nay đã phát hiện được khoảng 10 flavonoid có trong hạt cần tây, cụ
thể trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Các hợp chất flavonoid có trong hạt cần tây
TT
Tên chất
Tác dụng sinh học (nếu có)
TLTK

1
Apigenin
Giãn mạch, chống viêm
Chống kết tập tiểu cầu
Ức chế men chuyển và chẹn
kênh calci
Chống ung thư
[78]
[79]
2
Apigenin-7-O-[2′′-O-(5′′′-O-
feruloyl)-β-d-apiofuranosyl]-β-d-
glucopyranosid

[14]
[91]
3
Apiin (Apigenin-7-O-apiosyl
glucosid)
Chống viêm
Ức chế xanthin oxidase
[50]
4
Chrysoerinol-7-O-apiosyl

[50]


15

glucosid
5
Chrysoerinol-7-O-glucosid

[91]
6
Chrysoeriol-7-O-[2′′-O-(5′′′-O-
feruloyl)-β-d-apiofuranosyl]-β-d-
glucopyranosid

[91]
7
Luteolin
Ức chế xanthin oxidase
Chống viêm
[54]
8
Luteolin-3-methylether-7-
apiosyl glycosid

[50]
9
Luteolin-7-O-apiosyl glucosid

[50]
10
Luteolin-7-O-glucosid

[50]
Các flavonoid có trong cần tây chủ yếu có khung flavon, là dẫn xuất của

apigenin hoặc luteolin. Apigenin và dẫn chất là nhóm chất có tác dụng sinh học
mạnh với nhiều tác dụng quan trọng như tác dụng chống viêm, chống kết tập tiểu
cầu, chống ung thư [50].
1.2.4.2. Tinh dầu
Trong hạt cần tây có chứa tinh dầu. Kết quả định lượng tinh dầu hạt cần tây ở
một số địa phương cho thấy hạt cần tây ở Hà Nội chứa 0,08% tinh dầu, hạt cần tây
ở Nam Định chứa 0,88% (khối lượng/thể tích) tinh dầu [10].
Cho đến nay đã phát hiện 19 chất có trong thành phần tinh dầu hạt cần tây,
bao gồm các hợp chất phthalid, các hợp chất monoterpenoid và các hợp chất khác
[58], [72].
‒ Các hợp chất phthalid: chiếm khoảng 37,4 - 42,3%, gồm 6 chất: 3-butyl phthalid
(3nB), sedanolid, sedanenolid, ligustilid, senkiunolide-N, senkiunolide-J.
‒ Các hợp chất monoterpenoid gồm 7 chất: linalol, limonen, β-myrcen, γ-terpinen,
α- pinen, β-pinen, p-mentha-2,8-dien-1-ol.
‒ Các hợp chất khác gồm 6 chất: β-selinen, D-carvon, L-carvon, nerolidol,
trans-cariophilen, n-amylbenzen.