Khảo sát thực trạng hoạt động báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tại việt nam năm 2014

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI








NGUYỄN ĐOÀN THOAN
KHẢO SÁT THỰC TRẠNG HOẠT ĐỘNG
BÁO CÁO CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI
NGHIÊM TRỌNG ĐƯỢC GHI NHẬN
TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
THUỐC TẠI VIỆT NAM NĂM 2014
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC








HÀ NỘI – 2015

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN ĐOÀN THOAN
KHẢO SÁT THỰC TRẠNG HOẠT ĐỘNG
BÁO CÁO CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI
NGHIÊM TRỌNG ĐƯỢC GHI NHẬN
TRONG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG
THUỐC TẠI VIỆT NAM NĂM 2014
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC



Người hướng dẫn:
1. ThS. Nguyễn Phương Thúy
2. ThS. Võ Thị Nhị Hà
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn quản lý và kinh tế Dược
2. Cục Khoa học Công nghệ và đào
tạo – Bộ Y tế
3. Ban đánh giá các vấn đề đạo đức
trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế


HÀ NỘI – 2015

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới
ThS. Nguyễn Thị Phương Thúy – Bộ môn quản lý và kinh tế Dược, người Thầy đã
trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt quá
trình thực hiện đề tài này. Người không ngại khó khăn vất vả giúp tôi vượt qua những
ngày khó khăn nhất để tôi trưởng thành hơn.
Tôi xin bày tỏ lòng chân thành cảm ơn tới:
- Th.S Võ Thị Nhị Hà – Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế đã hướng
dẫn, chỉ ra những thiếu sót trong quá trình thực hiện nghiên cứu này.
- Th.S Nguyễn Vĩnh Nam và tập thể giảng viên, kỹ thuật viên Bộ môn quản lý và kinh
tế Dược, các thành viên Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
học – Bộ Y tế, Phòng quản lý thử nghiệm lâm sàng và sản phẩm – Bộ Y tế đã hết
lòng giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi được thực hiện đề tài.
- DS. Lương Anh Tùng, em Vũ Minh và em Trần Ngọc Anh đã cùng tôi tham gia
nghiên cứu và làm khóa luận tại bộ môn.
- Các bạn Nguyễn Thị Lương, Nguyễn Duy Thế, Nguyễn Tùng, Nguyễn Văn Tựa,
Nguyễn Thị Hương, Nguyễn Văn Hùng đã chia sẻ cùng tôi những lúc khó khăn.
Tôi xin dành lời cảm ơn sâu sắc nhất tới những người thân, anh chị, bạn bè thân
của tôi, những người vẫn luôn bên tôi, hỏi thăm quan quan tâm tôi.
Và tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Ban giám hiệu, các thầy
cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học
qua, cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên tôi.
Hà Nội, 14 tháng 5 năm 2015
Sinh viên
Nguyễn Đoàn Thoan



MỤC LỤC
Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc 3
1.1.1. Một số khái niệm 3
1.1.2. Các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng thuốc 4
1.1.3. Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) 5
1.2. Tình hình nghiên cứu TNLS 7
1.2.1. Tình hình nghiên cứu TNLS trên thế giới 7
1.2.2. Tình hình nghiên cứu TNLS tại Việt Nam 9
1.3. Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE) trong TNLS
thuốc 10
1.3.1. Khái niệm biến cố bất lợi (AE), biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) 10
1.3.2. Quy định về báo cáo SAE trong TNLS của một số nước trên thế giới 12
1.3.3. Quy định về báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam 13
1.3.4. Tình hình báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam 14
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.1. Đối tượng nghiên cứu 16
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 16
2.2.1. Thời gian nghiên cứu 16
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu 16
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 16
2.3.2. Cỡ mẫu 16
2.3.3. Phương pháp thu thập dữ liệu 16
2.3.4. Nội dung nghiên cứu 17
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22
3.1. Tình hình hoạt động báo cáo SAE trong các TNLS thuốc tại Việt Nam năm 2014 22
3.1.1. Thông tin chung về số lượng báo cáo SAE 22
3.1.2. Thông tin chung về tình hình báo cáo SAE 23
3.1.3. Thời gian báo cáo 24

3.1.4. Chất lượng báo cáo 26
3.2. Đặc điểm các SAE được ghi nhận trong nghiên cứu TNLS thuốc tại Việt Nam năm
2014 27
3.2.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu trong các báo cáo SAE 27
3.2.2. Đặc điểm về sản phẩm nghiên cứu có SAE 29
3.2.3. Mối liên quan giữa SAE và sản phẩm nghiên cứu 30
3.2.4. Mức độ nghiêm trọng 31
3.2.5. Hệ cơ quan bị ảnh hưởng bởi SAE 31
3.2.6. Tính chất SAE 33
BÀN LUẬN 34
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Tên tiếng Anh
Tên tiếng Việt
ADR
Adverse Drug Reaction
Phản ứng bất lợi của thuốc
AE
Adverse Event
Biến cố bất lợi
BĐGĐĐ

Ban đánh giá các vấn đề đạo đức
trong Nghiên cứu Y sinh học – Bộ Y
tế
CIOMS

The council for International
Organisation of Medicak Science
Hội đồng các tổ chức Quốc tế về
Khoa học Y học
CRO
Contract Research Orgnization
Tổ chức nghiên cứu hợp đồng
EMA
European Medicines Agency
Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu
FDA
U.S Food and Drug
Administration
Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm
Hoa Kỳ
GCP
Good Clinical Practise
Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng
ICH
International Conference on
Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use
Hội nghị Quốc tế về hòa hợp các yêu
cầu kỹ thuật trong đăng ký dược
phẩm sử dụng cho người
IEC
Independent Ethics Commitee
Ủy ban Đạo đức độc lập
IRB

Institutional Review Board
Hội đồng thẩm định/xét duyệt
NIH
National Institutes of Health
Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ
SAE
Serious Adverse Event
Biến cố bất lợi nghiêm trọng
SOC
System Organs Classification
Hệ thống phân loại cơ quan
TNLS

Thử nghiệm lâm sàng
WHO
World Health Organization
Tổ chức Y tế Thế giới



DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Đặc điểm của Phase nghiên cứu trong TNLS thuốc 5
Bảng 1.2. Trách nhiệm của một số thành phần tham gia TNLS theo GCP 6
Bảng 1.3. Một số bệnh được nghiên cứu rộng rãi tại một số nước 7
Bảng 1.4. Số lượng TNLS được tiến hành tại một số nước giai đoạn 2007 – 2011 8
Bảng 1.5. Phân biệt AE và ADR 11
Bảng 2.1. Chỉ số nghiên cứu mục tiêu 1 17
Bảng 2.2. Chỉ số nghiên cứu mục tiêu 2 19
Bảng 2.3. Thời gian báo cáo 20

Bảng 2.4. Thang điểm Vigigrade 21
Bảng 3.1. Thông tin chung về tình hình báo cáo SAE năm 2014 22
Bảng 3.2. Tỷ lệ các đơn vị báo cáo và mẫu báo cáo sử dụng 23
Bảng 3.3. Phân loại báo cáo theo loại báo cáo 24
Bảng 3.4. Thời gian báo cáo SAE 25
Bảng 3.5. Thời hạn báo cáo 26
Bảng 3.6. Một số mục thông tin thiếu nhiều nhất 26
Bảng 3.7. Chất lượng báo cáo SAE 27
Bảng 3.8. Phân loại ca SAE theo giới tính bệnh nhân xảy ra SAE 27
Bảng 3.9. Cách xử trí với bệnh nhân khi xảy ra SAE 28
Bảng 3.10. Tình trạng bệnh nhân hiện tại 28
Bảng 3.11. Tính chất của SAE 33





DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 1.1. Các tổ chức, cá nhân liên quan trong một TNLS 3
Hình 1.2. Mục đích của GCP 6
Hình 1.3. Số nghiên cứu TNLS trên toàn thế giới đã được đăng ký trên Clinicaltrials.gov theo
thời gian (tính đến 15/4/2015) 8
Hình 1.4. Phân bố các TNLS trên thế giới tính đến tháng 4/2015 9
Hình 1.5. Số lượng TNLS diễn ra tại Việt Nam giai đoạn 2006 – 2013 10
Hình 1.6. Mối quan hệ giữa AE và ADR 11
Hình 1.7. Quy trình chung khi báo cáo SAE trong TNLS của một số nước trên thế giới 12
Hình 1.8. Quy trình báo cáo tính SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam 13
Hình 1.9. Quy trình xét duyệt báo cáo AE/SAE 14
Hình 1.10. Số lượng báo cáo SAE trong giai đoạn 2006 – 2012 15

Hình 3.1. Phân loại theo vị trí đơn vị gửi báo cáo SAE 24
Hình 3.2. Phân loại tác dụng điều trị chính của thuốc trong nghiên cứu có báo cáo SAE 29
Hình 3.3. Đường dùng của thuốc nghiên cứu 30
Hình 3.4. Mối quan hệ giữa thuốc nghiên cứu và SAE 31
Hình 3.5. Mức độ nghiêm trọng của SAE 31
Hình 3.6. Hệ cơ quan bị ảnh hưởng trong các ca SAE 32

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, cùng với sự phát triển như vũ bão của khoa học công nghệ nói chung
và của ngành y – dược nói riêng, Việt Nam đang ngày càng tham gia nhiều hơn vào các
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng (TNLS) các sản phẩm thuốc mới bao gồm: thuốc tân
dược, vắc-xin, thuốc y học cổ truyền, chế phẩm sinh học Việc nghiên cứu TNLS được
yêu cầu tuân thủ các nguyên tắc hàng đầu của Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc trên
lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP).
Với mục tiêu tạo hành lang pháp lý, ban hành các tiêu chuẩn kỹ thuật cho việc
nghiên cứu, phát triển, ứng dụng những sản phẩm mới; bảo đảm an toàn, hiệu quả; bảo
vệ quyền lợi và sức khỏe cho người tham gia vào nghiên cứu, Bộ y tế đã xây dựng các
văn bản pháp luật, hướng dẫn có liên quan đến TNLS. Nhằm chuẩn hóa quy trình triển
khai nghiên cứu TNLS thuốc tại Việt Nam, Bộ Y tế đã ban hành quyết định số 799/QĐ-
BYT ngày 7 tháng 3 năm 2008 về “Hướng dẫn thực hành tốt thử nghiệm thuốc trên lâm
sàng” [6].
Trong thực hành tốt thử nghiệm thuốc trên lâm sàng, đảm bảo an toàn cho người
bệnh thông qua phát hiện, báo cáo sớm các biến cố bất lợi và biến cố bất lợi nghiêm
trọng là một nguyên tắc quan trọng. Chính vì vậy, ngày 2/10/2012, Bộ y tế đã ban hành
công văn số 6586/BYT-K2ĐT về việc báo cáo, ghi nhận SAE trong thử nghiệm lâm
sàng. Theo đó, việc ghi nhận, đánh giá, theo dõi, xử lý, báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm
trọng (Serious Adverse Event – SAE) trong TNLS là một yêu cầu bắt buộc được ghi
trong bất kỳ đề cương nghiên cứu nào [8].

Mặc dù cơ sở pháp lý đã bước đầu được xây dựng, việc triển khai các quy định
này trong thực tế vẫn chưa được đánh giá thường quy. Theo kết quả tổng quan tài liệu
cho thấy, hiện nay, tại Việt Nam mới chỉ có 1 nghiên cứu của Thạc sỹ Lê Anh Tuấn
(2014) và 1 bài báo trên tạp chí Y học Thực hành 943 – Số 12/2014 khảo sát về hoạt
động báo cáo SAE trong các TNLS thuốc đang được triển khai tại Việt Nam [10], [12].
2

Nhằm tìm hiểu về hoạt động báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng trong các thử
nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam, chúng tôi đã tiến hành đề tài nghiên cứu: ‘Mô tả
thực trạng hoạt động báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trong
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam năm 2014’ với 2 mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trong
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam năm 2014.
2. Khảo sát đặc điểm các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi nhận trong nghiên cứu
thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam năm 2014.










3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc
1.1.1. Một số khái niệm

Thử nghiệm lâm sàng (TNLS) là hoạt động khoa học nghiên cứu một cách có hệ
thống trên người (bao gồm cả bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh) [6], [14],
[28].
Mục đích: xác minh hiệu quả lâm sàng, dược lý hoặc tác dụng dược lực học, phát
hiện phản ứng bất lợi do tác động của sản phẩm nghiên cứu; sự hấp thu, phân bố, chuyển
hóa và thải trừ của sản phẩm đó với mục tiêu xác định sự an toàn và hiệu quả của thuốc
[1], [6], [14].
Tại Việt Nam, theo quy định các tổ chức, cá nhân liên quan trong TNLS bao gồm
[7]:

Hình 1.1. Các tổ chức, cá nhân liên quan trong một TNLS [7]
Nghiên cứu viên chính/Chủ nhiệm đề tài là người chịu trách nhiệm tiến hành
nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng tại nơi thử nghiệm. Nếu nghiên cứu thử thuốc trên
lâm sàng được tiến hành bởi nhiều người thì người đứng đầu chịu trách nhiệm chính
trong nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng được gọi là chủ nhiệm đề tài .
Cơ quan chủ trì đề tài (Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng) là các cơ sở y tế
có chức năng nghiên cứu khoa học, đủ điều kiện về nhân lực, cơ sở vật chất cho việc thử
Chủ nhiệm đề tài
Cơ quan chủ trì đề tài (Tổ chức nhận thử thuốc trên lâm sàng)
Tổ chức, cá nhân có thuốc thử trên lâm sàng
Nhà tài trợ
Tổ chức nghiên cứu lâm sàng (CRO)
Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học
4

thuốc trên lâm sàng, được Bộ Y Tế thẩm định và cho phép. Là cơ quan chịu trách nhiệm
chính về pháp lý liên quan đến toàn bộ quá trình thử thuốc trên lâm sàng.
Nhà tài trợ là một cá nhân, công ty, cơ quan, tổ chức chịu trách nhiệm hỗ trợ tài
chính cho nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng.
Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học (còn được gọi là Hội đồng đạo đức

độc lập – Independent Ethics Committee – IEC sau đây gọi là Hội đồng đạo đức trong
nghiên cứu) là một hội đồng được thành lập ở cấp địa phương hoặc cấp quốc gia. Thành
phần hội đồng gồm các nhà khoa học, chuyên gia về y tế và các thành viên khác. Hội
đồng có nhiệm vụ đánh giá, thẩm định về khía cạnh khoa học chuyên ngành của các đề
cương nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng, xem xét những vấn đề liên quan đến sự tham
gia tự nguyện của đối tượng nghiên cứu nhằm bảo đảm sự an toàn, quyền lợi và sức khoẻ
của đối tượng tham gia thử thuốc trên lâm sàng, đưa ra các ý kiến chấp thuận hoặc không
chấp thuận đối với các nghiên cứu thử thuốc trên lâm sàng. Hội đồng đạo đức cấp Bộ ở
Việt Nam được gọi là Ban đánh giá vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học.
Tổ chức nghiên cứu lâm sàng (Contract Research Orgnization: CRO) là tổ chức
có tư cách pháp nhân, có năng lực chuyên môn phù hợp theo quy định của Bộ Y tế, độc
lập với cơ quan, tổ chức, cá nhân có thuốc thử trên lâm sàng, được tổ chức, cá nhân có
thuốc thử trên lâm sàng ký hợp đồng để thực hiện các công việc hỗ trợ cho nghiên cứu
như viết đề cương nghiên cứu, giám sát nghiên cứu, phân tích dữ liệu.
1.1.2. Các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng thuốc
Thử nghiệm lâm sàng thuốc thường được chia thành các giai đoạn từ I đến IV
(hay phase I đến IV), được tiến hành thử nghiệm trên cơ thể người.

5

Bảng 1.1. Đặc điểm của Phase nghiên cứu trong TNLS thuốc [2], [11], [18]

Đối tượng
Số lượng
Mục đích
Phase I
Người tình nguyện khỏe mạnh
hoặc trên người bệnh có bệnh
thuộc phạm vi điều trị của
thuốc nghiên cứu.

10 – 30.
Xem xét sự dung nạp thuốc ở đối
tượng nghiên cứu và bước đầu xác
định liều dùng thích hợp đảm bảo sự
an toàn và có hiệu lực trên người.
Phase
II
Người bệnh lần đầu dùng thuốc
và sự chấp nhận mạo hiểm với
thuốc. Phase II được tiến hành
ít nhất trên 2 nhóm đối tượng
nghiên cứu. Một nhóm dùng
thuốc thử, một nhóm đối
chứng.
100 –
300 (tối
thiểu
50).
Thu thập thông tin về dược động học
của thuốc, và bất kỳ sự liên quan nào
của thuốc tới các phản ứng bất lợi.
Thông tin khởi đầu về hiệu quả có thể
có được của thuốc. Xác định liều
dùng hàng ngày và các chú ý đặc biệt
để thử nghiệm giai đoạn III chặt chẽ
hơn.
Phase
III
Người bệnh đồng ý tham gia
thử nghiệm lâm sàng. Các tiêu

chuẩn để lựa chọn được đề ra rõ
ràng và tuân thủ chặt chẽ.
500 đến
3.000
(tối thiểu
là 200).
Đánh giá một cách chặt chẽ hiệu quả
của thuốc và cung cấp thêm thông tin
về độc tính.
Phase
IV
Người bệnh khi thuốc được
phép lưu hành trên thị trường,
sau khi nghiên cứu phase III
thành công.
Tối thiểu
1.000.
Đánh giá lại tính hiệu quả, độ an
toàn, khả năng chấp nhận và sử dụng
tiếp tục của thuốc trong điều kiện
thực tế, tạo thêm bằng chứng về độ
an toàn.
1.1.3. Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP)
Các hướng dẫn quốc gia về TNLS có giá trị áp dụng tại nước sở tại, và chỉ được
quốc tế công nhận các kết quả TNLS khi các hướng dẫn TNLS tại nước đó tuân thủ theo
chuẩn mực của GCP quốc tế ban hành như GCP của ICH (International conference on
Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for
Human use – Hội nghị quốc tế về hòa hợp các yêu cầu kỹ thuật trong đăng ký dược phẩm
sử dụng trên người) hoặc GCP của WHO (World Health Organization – Tổ chức Y tế
Thế giới).

Thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng (Good Clinical Practice – GCP) là một tài
liệu hướng dẫn mang tính chuẩn mực quốc tế nhằm hướng dẫn cho nhà nghiên cứu, nhà
6

tài trợ, các cơ quan quản lý, các hội đồng xét duyệt về đạo đức và khoa học trong thiết
kế, tiến hành, thực hiện, theo dõi, giám sát, kiểm định, ghi chép, phân tích và báo cáo
đối với các TNLS [20].

Hình 1.2. Mục đích của GCP [6], [24]
Các nguyên tắc đạo đức cơ bản của nghiên cứu y sinh học được phản ánh trong
tất cả các nguyên tắc và quy trình GCP, ảnh hưởng đến vai trò và trách nhiệm của các
thành phần tham gia TNLS [24].
Bảng 1.2. Trách nhiệm của một số thành phần tham gia TNLS theo GCP [20], [23]

Trách nhiệm
Cơ quan quản
lý/ Hội đồng
Đạo đức
(IRB/IEC)

- Bảo vệ quyền, sự an toàn và phúc lợi của đối tượng tham gia TNLS.
- Xem xét, phê duyệt/cung cấp ý kiến về đề cương thử nghiệm, sự phù
hợp của các nghiên cứu viên, trang thiết bị và các phương pháp, vật liệu
được sử dụng trong thu thập, ghi chép sự đồng ý của các đối tượng tham
gia TNLS.
Nghiên cứu viên
- Tiến hành các TNLS tại một điểm thử nghiệm.
Nhà tài trợ

- Thực hiện và duy trì chất lượng, đảm bảo và kiểm soát chất lượng các

hệ thống của TNLS.
- Đảm bảo dữ liệu được tạo ra, tài liệu, và báo cáo phù hợp GCP và các
yêu cầu được quy định.
Tổ chức nghiên
cứu lâm sàng
(CRO)
- Đảm bảo và kiểm soát chất lượng nghiên cứu.
Đảm bảo độ tin cậy, tính chính xác của dữ liệu
Chấp nhận quốc tế với kết quả TNLS
Sự an toàn, quyền của đối tượng tham gia TNLS
7

1.2. Tình hình nghiên cứu TNLS
1.2.1. Tình hình nghiên cứu TNLS trên thế giới
Hiện nay, các thử nghiệm lâm sàng thuốc có xu hướng toàn cầu hóa và thường
được tiến hành tại nhiều quốc gia trên thế giới. Các nghiên cứu thường là nghiên cứu đa
trung tâm, nhằm bảo đảm tính phổ quát về số lượng người tham gia thử thuốc trên lâm
sàng, các yếu tố nhân khẩu học hoặc nhân chủng học đa dạng hơn [21].
Số lượng TNLS có xu hướng ngày càng tăng. Năm 2011, George M. và cộng sự
đã tiến hành nghiên cứu về tình hình triển khai nghiên cứu TNLS tại 25 quốc gia trên thế
giới (từ 1/2007 đến 12/2011). Kết quả nghiên cứu cho thấy, Hoa Kỳ, Nhật Bản và Đức
là những quốc gia có số lượng TNLS được triển khai nhiều nhất trong số 25 nước đã
khảo sát. Trong số các quốc gia mới nổi, Trung Quốc, Ấn Độ và Hàn Quốc là những khu
vực năng động nhất tham gia vào TNLS liên quan đến một số loại bệnh như: ung thư,
tiểu đường và các bệnh về đường hô hấp (Bảng 1.3) [17].
Bảng 1.3. Một số bệnh được nghiên cứu rộng rãi tại một số nước [17]
Đơn vị: Số lượng TNLS
Nước
Ung thư
Đái tháo

đường
Bệnh đường
hô hấp
HIV
Tăng
huyết áp
Mỹ
6889
1541
9118
731
472
Nhật Bản
2558
494
275
26
302
Đức
908
395
304
110
99
Anh
950
334
301
118
40

Trung Quốc
1176
326
157
56
102
Ấn Độ
331
292
140
55
86
Hàn Quốc
614
182
68
11
71
Trong giai đoạn 2007 – 2011, trong số 140 quốc gia có TNLS trên thế giới, tổng
số TNLS tại Mỹ, Nhật Bản, Đức, Anh, Trung Quốc, Ấn Độ và Hàn Quốc đã chiếm đến
hơn 60% số TNLS đã được đăng ký (Bảng 1.4) [17].
8

Bảng 1.4. Số lượng TNLS được tiến hành tại một số nước giai đoạn 2007 – 2011 [17]
Nước
Số lượng (2007 – 2011)
Tỷ lệ (%)
Mỹ
37.521
31%

Nhật Bản
8.462
7%
Đức
7.408
6%
Anh
6.465
5%
Trung Quốc
5.963
5%
Ấn Độ
3.106
3%
Hàn Quốc
2.888
2%
Tổng cộng
71.813
61%
Theo cơ sở dữ liệu từ clinicaltrials.gov tính đến 15/4/2015, có tổng số 188.494
TNLS đã và đang được triển khai tại 190 quốc gia [27].

Hình 1.3. Số nghiên cứu TNLS trên toàn thế giới đã được đăng ký trên
Clinicaltrials.gov theo thời gian (tính đến 15/4/2015) [27]
5635
6984
8573
10238

12025
24935
35867
49266
66289
83449
101184
119409
139042
159452
182522
188372
0
20000
40000
60000
80000
100000
120000
140000
160000
180000
200000
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
9


Hình 1.4. Phân bố các TNLS trên thế giới tính đến tháng 4/2015 [27]
1.2.2. Tình hình nghiên cứu TNLS tại Việt Nam
Tại Việt Nam, ngày 11/01/2007, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định số 01/2007/QĐ-

BYT về việc “Quy định thử thuốc trên lâm sàng” [5].
Quyết định này đã được thay thế bằng Thông tư 03/2012/TT-BYT ngày
02/02/2012 “Hướng dẫn về thử thuốc trên lâm sàng” [9].
Mặt khác, nhằm quản lý các TNLS đang được tiến hành, trên cơ sở phù hợp với
Hướng dẫn thực hành tốt thử nghiệm lâm sàng của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO – World
Health Organization) và Hội nghị Quốc tế về hài hòa các yêu cầu kỹ thuật đối với đăng
ký dược phẩm sử dụng cho người (ICH – International Conference on Hamonization of
Technical Requiments for Registration of Pharmaceuticals for Human use), phù hợp với
tuyên ngôn Hensinki và các quy định pháp luật hiện hành, đảm bảo chất lượng của các
nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, Bộ Y tế đã ban hành “Hướng dẫn thực hành lâm sàng
tốt” tại Quyết định số 799/QĐ-BYT ngày 07/03/2008. Văn bản này hướng dẫn về việc
chuẩn bị hồ sơ, đề cương nghiên cứu, thẩm định, phê duyệt, tổ chức triển khai, theo dõi,
giám sát và kiểm tra các nghiên cứu TNLS tại Việt Nam [6].
10

Về số lượng TNLS tại Việt Nam: theo số liệu từ năm 2006 đến năm 2013, số
lượng TNLS tại Việt Nam có xu hướng ngày càng tăng (từ 8 TNLS năm 2006 – 98 TNLS
năm 2013 [12]).

Hình 1.5. Số lượng TNLS diễn ra tại Việt Nam giai đoạn 2006 – 2013 [12]
1.3. Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (Serious Adverse Event – SAE) trong
TNLS thuốc
Trong các TNLS, theo dõi tính an toàn đóng vai trò quan trọng. Việc báo cáo tính
an toàn của thuốc trên đối tượng thử nghiệm cần được thực hiện đột xuất (trên các trường
hợp đơn lẻ) và thường quy (trên báo cáo cập nhật định kỳ về tính an toàn). Tất cả các
biến cố bất lợi (Adverse event – AE) dù nghiêm trọng (SAE) hoặc không nghiêm trọng;
định trước (expected) hoặc không định trước (unexpected) đều cần phải báo cáo. Trong
khuôn khổ đề tài này, chúng tôi chỉ đi sâu vào các báo cáo SAE trong TNLS thuốc tân
dược được ghi nhận và gửi về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
học – Bộ y tế.

1.3.1. Khái niệm biến cố bất lợi (AE), biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE)
Trong TNLS, việc theo dõi, ghi nhận, xử trí và báo cáo các biến cố bất lợi, đặc
biệt là biến cố bất lợi nghiêm trọng, xảy ra trong quá trình nghiên cứu là cần thiết và có
ý nghĩa quan trọng.
1.3.1.1. Khái niệm biến cố bất lợi (AE)
8
18
39
42
48
50
65
98
0
20
40
60
80
100
120
2006 2007 2008 2009 2010 20 11 2012 2013
11

AE là biến cố hay tình trạng y khoa không thuận lợi xảy ra trên đối tượng tham
gia thử nghiệm lâm sàng, bất kể có hay không có liên quan đến sản phẩm thử nghiệm.
AE có thể là bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc giá trị xét nghiệm theo
chiều hướng xấu nào xuất hiện trong thời gian đối tượng tham gia TNLS, có thể có hoặc
không có liên quan đến sản phẩm nghiên cứu [8].
1.3.1.2. Phân biệt biến cố bất lợi (AE) và phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug
Reaction – ADR)

Bảng 1.5. Phân biệt AE và ADR [3], [8]






Hình 1.6. Mối quan hệ giữa AE và ADR
1.3.1.3. Định nghĩa biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong TNLS
Là biến cố bất lợi ở bất kỳ liều nào dẫn đến một trong các tình huống sau:
 Tử vong hoặc đe dọa đến tính mạng;
 Đối tượng tham gia nghiên cứu phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện;

AE
ADR
Định
nghĩa
Biến cố hay tình trạng y khoa không
thuận lợi xảy ra trên bệnh nhân.
Đáp ứng gây hại ngoài ý muốn theo chiều
hướng xấu xảy ra trên đối tượng tham gia
TNLS, xuất hiện ở liều thường dùng để
phòng bệnh, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh.
Nguyên
nhân
Nguyên nhân chưa xác định. Có thể
do thuốc hoặc tiến triển nặng thêm
của bệnh hoặc bệnh khác phát sinh.
Có liên quan nhân quả với thuốc.

AE





SAE

ADR

12

 Gây tàn tật hoặc mất khả năng vĩnh viễn;
 Gây dị tật bẩm sinh, dị dạng thai nhi [8].
1.3.2. Quy định về báo cáo SAE trong TNLS của một số nước trên thế giới

Hình 1.7. Quy trình chung khi báo cáo SAE trong TNLS của một số nước trên thế
giới [15], [16]
Theo ICH, tất cả các biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) phải được báo cáo ngay
cho nhà tài trợ ngoại trừ những SAE trong các đề cương hoặc thông tin cho người nghiên
cứu xếp vào loại không cần báo cáo khẩn cấp. Các biến cố bất lợi, xét nghiệm bất thường
quan trọng để đánh giá độ an toàn nên được báo cáo cho các nhà tài trợ theo yêu cầu báo
cáo và trong thời gian theo quy định. Đối với trường hợp tử vong, nghiên cứu viên báo
cáo, cung cấp cho nhà tài trợ và các IRB/IEC với bất kỳ thông tin bổ sung theo yêu cầu

[20].
1.3.2.1. Tại Mỹ
- Báo cáo ban đầu: nhà tài trợ phải báo cáo bất kỳ biến cố bất lợi nghi ngờ hoặc
biến cố bất lợi nghiêm trọng và không định trước.
+Các biến cố bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ không định trước: báo cáo cho FDA
báo cáo sớm nhất có thể nhưng không được muộn hơn 15 ngày sau khi nhà tài trợ nhận
thông tin ban đầu.
+ Biến cố bất lợi nghi ngờ gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: báo cáo cho FDA
báo cáo sớm nhất có thể nhưng không được muộn hơn 7 ngày sau khi nhà tài trợ nhận
thông tin ban đầu.
- Báo cáo theo dõi (báo cáo cập nhật): Bất kỳ thông tin bổ sung có liên quan gắn
liền với một báo cáo an toàn đã gửi được nộp sớm nhất có thể, không muộn hơn 15 ngày
sau khi nhà tài trợ nhận thông tin [16].
1.3.2.2. Tại Châu Âu
Nghiên cứu viên
Nhà tài trợ
Cơ quan chức năng
(FDA, EMA, )
13

Các nghiên cứu viên chính cần báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng ngay lập
tức và cần báo cáo trong vòng 24h kể từ lúc phát hiện.
Đối với các biến cố bất lợi nghiêm trọng nghi ngờ ngoài dự kiến gây tử vong hoặc
đe dọa tính mạng, nhà tài trợ cần báo cáo cho cơ quan chức năng và Ủy ban Đạo đức
trong các nước thành viên có liên quan:
+ Báo cáo ban đầu: báo cáo sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày kể
từ ngày nhận thông tin và có kiến thức tối thiểu về các tiêu chuẩn cho việc báo cáo nhanh.
+ Báo cáo theo dõi: báo cáo sớm nhất có thể trong vòng 8 ngày tiếp theo.
Đối với các biến cố bất lợi nghiêm trọng ngoài dự kiến không gây tử vong hoặc
đe dọa tính mạng, nhà tài trợ cần báo cáo cho cơ quan chức năng và Ủy ban Đạo đức ở

các nước liên quan sớm nhất có thể không muộn hơn 15 ngày kể từ ngày nhận thông tin
[15].
1.3.2.3. Tại Ấn Độ
Theo Hội đồng nghiên cứu y học Ấn Độ, nghiên cứu viên phải báo cáo tất cả SAE
không mong muốn cho các nhà tài trợ trong vòng 24 giờ và các Ủy ban đạo đức trong
vòng 7 ngày.
Trong các trường hợp tử vong, Ủy ban đạo đức cũng cần được thông báo trong
vòng 24 giờ. Bất kỳ SAE không mong muốn, nhà tài trợ nên báo cáo kịp thời trong vòng
14 ngày cho Cơ quan cấp phép và cho điều tra viên của các địa điểm thử nghiệm khác
tham gia nghiên cứu.
Tất cả các phản ứng không mong muốn nghiêm trọng khác, không gây chết người
hoặc đe dọa tính mạng phải được nộp trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn
hơn 14 ngày [19].
1.3.3. Quy định về báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam
Hình 1.8. Quy trình báo cáo tính SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam [8]
Nghiên cứu viên tại tổ
chức nhận thử thuốc
Nhà tài trợ/ Hội
đồng đạo đức cấp
cơ sở
Ban đanh giá các vấn đề đạo
đức trong nghiên cứu y sinh
học - Bộ Y tế
14

Đối với tất cả các SAE: nghiên cứu viên có trách nhiệm báo cáo cho nhà tài trợ
và Hội đồng đạo đức cấp cơ sở trong thời gian 24h kể từ khi phát hiện.
Đối với các SAE gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: Nghiên cứu viên phối hợp
với nhà tài trợ hoàn thiện báo cáo và gửi về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong
nghiên cứu y sinh học (Bộ Y tế) sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày kể từ

khi phát hiện. Báo cáo theo dõi tiếp theo được gửi trong vòng 15 ngày kể từ khi phát
hiện.
Đối với các SAE không gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng: Nghiên cứu viên phối
hợp với nhà tài trợ hoàn thiện báo cáo và gửi về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong
nghiên cứu y sinh học (Bộ Y tế) sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 15 ngày kể từ
khi phát hiện [8].
Quy trình xét duyệt báo cáo SAE/ AE có thể tóm tắt theo sơ đồ hình 3.4

Hình 1.9. Quy trình xét duyệt báo cáo AE/SAE [26]
1.3.4. Tình hình báo cáo SAE trong TNLS tại Việt Nam
Tại Việt Nam, ngày 19/12/2002, Bộ Y tế ban hành quyết định số 5129/2002/QĐ-
BYT về “Tổ chức và hoạt động của Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học”.
Đơn vị gửi báo cáo
Cục Khoa học Công nghệ
và Đào tạo – Bộ Y tế
BĐGĐĐ – Bộ Y tế
Chuyên gia thẩm định
Thư điện
tử & mẫu
đánh giá
Trả lời
đánh giá
Phản hồi mặt
chuyên môn
Phản hồi mặt hành
chính & pháp lý
Biên bản
đánh giá
Gửi báo cáo
15

Năm 2003, Bộ trưởng Bộ Y tế ban hành quyết định số 2488/2003/QĐ-BYT về việc thành
lập Hội đồng Đạo đức trong nghiên cứu y sinh học. Nhiệm kỳ 2012 – 2017, Hội đồng
đổi tên thành Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế
(BĐGĐĐ – Bộ Y tế).
BĐGĐĐ – Bộ Y tế hoạt động nhiệm kỳ 5 năm với cơ cấu gồm Văn phòng thường
trực, tiểu ban thường trực, 3 tiểu ban chuyên môn (tân dược, y dược cổ truyền, vắc xin),
mỗi tiểu ban chuyên môn có 07 – 09 thành viên, và nhóm thư ký có 07 – 09 thành viên.
Trách nhiệm của ban là bảo vệ sự an toàn cho đối tượng tham gia nghiên cứu và
cộng đồng, bảo vệ quyền của đối tượng tham gia nghiên cứu và các nghiên cứu viên,
đảm bảo sự công bằng đối với tất cả các bên tham gia nghiên cứu, đảm bảo tính khoa
học, tính khả thi của nghiên cứu [4].
Ngày 2/10/2012, Bộ Y tế ban hành công văn số 6586/BYT-K2DT “Hướng dẫn
báo cáo, ghi nhận SAE trong thử nghiệm lâm sàng”.
Theo kết quả nghiên cứu của Lê Anh Tuấn (2013 [12]), trong giai đoạn 2011 –
2013, BĐGĐĐ – BYT đã ghi nhận 168 báo cáo SAE từ 22/132 TNLS được tiến hành;
42,3% (71/168) báo cáo được gửi đúng thời gian quy định; 83,3% (140/168) báo cáo có
chất lượng tốt. Sau khi ban hành công văn số 6586/BYT-K2ĐT, công tác báo cáo SAE
trong các TNLS đã được cải thiện rõ ở nhiều mặt: tăng số lượng, chất lượng báo cáo;
giảm thời gian gửi báo cáo trung bình.

Hình 1.10. Số lượng báo cáo SAE trong giai đoạn 2006 – 2012 [12]
0 0
9
3
9
3
32
133
0

20
40
60
80
100
120
140
2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
16

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Báo cáo biến cố bất lợi nghiêm trọng (SAE) trong thử nghiệm lâm sàng thuốc tân
dược tại Việt Nam được gửi về Ban đánh giá các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh
học – Bộ Y tế.
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
2.2.1. Thời gian nghiên cứu
Từ 3/12/2014 đến 10/5/2015.
2.2.2. Địa điểm nghiên cứu
 Ban đánh giá những vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế.
 Cục Khoa học Công nghệ và đào tạo – Bộ Y tế.
 Bộ môn quản lý và kinh tế dược – Đại học Dược Hà Nội.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Sử dụng thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang thông qua hồi cứu các báo cáo SAE
trong TNLS thuốc tại Việt Nam được gửi đến BĐGĐĐ – Bộ y tế.
2.3.2. Cỡ mẫu
Toàn bộ báo cáo SAE trong TNLS thuốc tại Việt Nam đã được gửi đến BĐGĐĐ
– Bộ y tế trong năm 2014 (từ 1/1/2014 đến 31/12/2014).
+ Tiêu chuẩn lựa chọn: báo cáo SAE trong TNLS thuốc tân dược tại Việt Nam

đã được gửi đến BĐGĐĐ – Bộ y tế trong năm 2014.
+ Tiêu chuẩn loại trừ: Các báo cáo SAE trong các TNLS thuốc y học cổ truyền,
vac – xin, vật tư trang thiết bị tại Việt Nam được gửi đến BĐGĐĐ – Bộ Y tế.
2.3.3. Phương pháp thu thập dữ liệu
Hồi cứu dữ liệu từ báo cáo SAE trong TNLS thuốc tân dược tại Việt Nam được gửi
về BĐGĐĐ – Bộ Y tế năm 2014 theo mẫu (Mẫu số 01 – Phụ lục 1).
Dữ liệu liên quan đến nghiên cứu TNLS thuốc tân dược đang được triển khai tại
17

Việt Nam được hồi cứu tại Cục Khoa học Công nghệ và Đào tạo – Bộ y tế.
2.3.4. Nội dung nghiên cứu
2.3.4.1. Phương pháp phân tích
a. Chỉ số nghiên cứu
Mục tiêu 1: Khảo sát tình hình báo cáo các biến cố bất lợi nghiêm trọng được ghi
nhận trong nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng thuốc tại Việt Nam năm 2014
Bảng 2.1. Chỉ số nghiên cứu mục tiêu 1
Nội dung
Chỉ số nghiên cứu
Phương pháp
thu thập
Số lượng
 Tổng số TNLS thuốc được tiến hành tại Việt Nam năm 2014.
 Tổng số tổ chức nhận thử thuốc tại Việt Nam năm 2014.
 Tổng số nhà tài trợ TNLS thuốc năm 2014.
 Tổng số TNLS thuốc có báo cáo SAE năm 2014.
 Tổng số TNLS thuốc tại Việt Nam năm 2014.
 Tổng số tổ chức nhận thử thuốc có báo cáo SAE.
 Tổng số nhà tài trợ TNLS thuốc có báo cáo SAE.
 Tổng số nhà tài trợ TNLS thuốc năm 2014.
 Tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu xảy ra SAE trong

TNLS thuốc đã được báo cáo.
 Tổng số báo cáo SAE năm 2014.
 Tổng số báo cáo trùng lặp.
 Tổng số ca SAE.
 Tính tỷ lệ số TNLS thuốc có báo cáo SAE/số TNLS thuốc
tiến hành tại Việt Nam năm 2014.
 Tính tỷ lệ tổ chức nhận thử thuốc có báo cáo SAE/tổ chức
nhận thử thuốc tại Việt Nam năm 2014.
 Tính tỷ lệ nhà tài trợ TNLS thuốc có báo cáo SAE/số nhà tài
trợ TNLS thuốc tại Việt Nam năm 2014.
Form nhập số
liệu – Phụ lục
1.
18

Thông tin
chung về
tình hình
báo cáo
SAE
Đơn vị báo cáo (nhà tài trợ, tổ chức nhận thử hay tổ chức nghiên
cứu lâm sàng); mẫu báo cáo SAE (mẫu bộ Y tế, mẫu CIOMS
hay mẫu khác); vị trí địa lý của đơn vị báo cáo (Bắc, Trung,
Nam); loại báo cáo (báo cáo ban đầu, báo cáo cập nhật, báo cáo
cuối cùng).
 Tính tỷ lệ báo cáo SAE theo đơn vị báo cáo.
 Tính tỷ lệ mẫu báo cáo SAE.
 Tỷ lệ báo cáo SAE theo vị trí địa lý của đơn vị đã gửi báo
cáo.
 Tỷ lệ báo cáo SAE theo loại báo cáo.

Form nhập số
liệu – Phụ lục
1.
Thời gian
báo cáo
- Được tính dựa trên dựa ngày xuất hiện SAE, ngày hoàn thành
báo cáo ban đầu, ngày văn phòng Cục Khoa học Công nghệ
và Đào tạo nhận được báo cáo, ngày văn phòng Ban đánh giá
các vấn đề đạo đức trong nghiên cứu y sinh học – Bộ Y tế
nhận được báo cáo.
- Số lượng báo cáo SAE có thông tin, thời gian trung bình,
trung vị, thời gian ngắn nhất, thời gian dài nhất và tứ phân vị
thứ nhất (25
th
) và tứ phân vị thứ ba (75
th
):
 Tính thời gian từ ngày phát hiện SAE đến ngày hoàn thành
báo cáo ban đầu.
 Tính thời gian từ ngày hoàn thành báo cáo đến ngày Cục
Khoa học Công nghệ và Đào tạo – Bộ Y tế nhận báo cáo.
 Tính thời gian từ ngày Cục khoa học công nghệ và đào tạo –
Bộ Y tế nhận đến ngày BĐGĐĐ nhận báo cáo.
Chất
lượng báo
cáo
- Mức độ hoàn thiện của các báo cáo SAE theo mẫu báo cáo
của Bộ Y tế, liệt kê một số mục thông tin thiếu nhiều nhất.
- Chất lượng báo cáo được đánh giá dựa trên thang điểm
Vigigrade.

- Form thu
thập số liệu –
Phụ lục 1.
- Đánh giá