Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ thực nghiệm của 1 tetrahydropalmatin

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


ĐINH ĐẠI ĐỘ

ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CẢI THIỆN
SA SÚT TRÍ NHỚ THỰC NGHIỆM
CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN



KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ





HÀ NỘI - 2015

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
*****************
ĐINH ĐẠI ĐỘ


ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CẢI THIỆN
SA SÚT TRÍ NHỚ THỰC NGHIỆM
CỦA l-TETRAHYDROPALMATIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ


Ngƣời hƣớng dẫn:


1. TS. Nguyễn Hoàng Anh
2. TS. Phạm Thị Nguyệt Hằng
Nơi thực hiện:


- Khoa Dược lý – Sinh hóa, Viện Dược liệu
- Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội


HÀ NỘI - 2015


LỜI CẢM ƠN

Bằng tất cả sự chân thành và lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới:
- TS. Nguyễn Hoàng Anh - Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia,
Giảng viên Bộ môn Dược lực, Trường Đại học Dược Hà Nội.
- TS. Phạm Thị Nguyệt Hằng - Trưởng khoa Dược lý - Sinh hóa, Viện
Dược liệu.
Là những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ em
trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong Bộ môn Dược lực, Trường
Đại học Dược Hà Nội, tập thể khoa Dược lý - Sinh hóa, Viện Dược liệu, đã nhiệt

tình giúp đỡ, chỉ bảo thêm cho em nhiều kiến thức quý báu, tạo điều kiện tốt nhất
cho em trong quá trình thực hiện đề tài. Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn tới ThS.
Nguyễn Thu Hằng và DS. Phạm Đức Vịnh, Giảng viên Bộ môn Dược lực, Trường
Đại học Dược Hà Nội đã có những góp ý quý báu và nhiệt tình giúp đỡ em hoàn
thành khóa luận tốt nghiệp.
Em xin được gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong Ban giám hiệu Nhà trường,
các phòng ban, các bộ môn của Trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình dạy dỗ,
giúp đỡ em trong quá trình học tập tại trường.
Em cũng xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia
đình, những người bạn đã luôn kịp thời động viên, ủng hộ em trong suốt quá trình
học tập tại trường cũng như trong thời gian thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Em xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, tháng 05 năm 2015
Sinh viên

Đinh Đại Độ



MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Đại cương về bệnh Alzheimer và chứng sa sút trí tuệ 3
1.1.1. Các khái niệm 3
1.1.2. Dịch tễ bệnh Alzheimer 4
1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh 5

1.1.3.1. Các kiểu gen gây ra cơ địa dễ bị bệnh Alzheimer 5
1.1.3.2. Các yếu tố biểu sinh (Epigenetic factors) 6
1.1.3.3. Các yếu tố tác động khác 6
1.1.4. Cơ chế bệnh sinh 7
1.2. Thuốc điều trị 7
1.2.1. Thuốc điều trị các tổn thương thuộc nhận thức 9
1.2.1.1. Thuốc ức chế enzym acetylcholinesterase 9
1.2.1.2. Thuốc ức chế receptor NMDA (N-methyl-D-aspartat): Memantin 11
1.2.1.3. Vitamin E, selegilin và các thuốc khác 11
1.2.2. Một số thuốc điều trị các triệu chứng không thuộc nhận thức 12
1.2.2.1. Thuốc chống trầm cảm 12
1.2.2.2. Thuốc an thần 13
1.2.2.3. Thuốc giải lo âu 13
1.2.2.4. Thuốc duy trì tâm trạng ổn định 14
1.2.3. Hướng điều trị trong tương lai 14
1.2.3.1. Ngăn cản hình thành amyloid bất thường 14
1.2.3.2. Phá hủy các mảng amyloid đã hình thành 14
1.2.3.3. Tạo tổ chức mới 14


1.3. Tác dụng dược lý của l-THP 15
1.3.1. Cấu trúc hóa học 15
1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu về tác dụng dược lý của l-THP. 15
1.3.2.1. Tác dụng ức chế thần kinh trung ương 15
1.3.2.2. Tác dụng giải lo âu 15
1.3.2.3. Tác dụng an thần 16
1.3.2.4. Ảnh hưởng trên hoạt động tự nhiên 16
1.3.2.5. Tác dụng ức chế enzym acetylcholinesterase in vitro và cải thiện sa
sút trí nhớ của l-tetrahydropalmatin 17
1.4. Ứng dụng l- tetrahydropalmatin trong điều trị 17

CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. Nguyên liệu 18
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 18
2.1.2. Hóa chất, thiết bị 18
2.1.2.1. Hóa chất 18
2.1.2.2. Dụng cụ và trang thiết bị 18
2.1.3. Động vật thí nghiệm 20
2.1.4. Chuẩn bị thuốc thử, hóa chất 20
2.2. Phương pháp nghiên cứu 20
2.2.1. Các thí nghiệm trong nghiên cứu và điều kiện nghiên cứu 20
2.2.2. Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ in vivo bằng
test mê lộ nước Morris 21
2.2.2.1. Phương pháp gây sa sút trí nhớ 21
2.2.2.2.Test mê lộ nước Morris 22
2.2.3. Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ bằng test nhận diện đồ vật 23
2.2.4. Đánh giá khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase ex vivo 25
2.2.5. Đánh giá khả năng ức chế enzym acetylcholinesterase in vitro 26
2.2.6. Liều lượng sử dụng trong nghiên cứu 27
2.3. Xử lý số liệu 27


CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28
3.1. Tác dụng cải thiện khả năng học tập và nghi nhớ in vivo bằng test mê lộ nước
Morris của l-tetrahydropalmatin. 28
3.1.1. Bài tập nhìn thấy bến đỗ 28
3.1.2. Bài tập không nhìn thấy bến đỗ 28
3.1.3. Bài tập không có bến đỗ 30
3.2. Tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ bằng test nhận diện đồ vật 31
3.3. Khả năng ức chế enzym acetylcholineserase ex vivo
của l-tetrahydropalmatin 33

3.4. Khả năng ức chế enzym acetylcholineserase in vitro
của l-tetrahydropalmatin 34
3.5. Bàn luận 36
3.5.1. Về áp dụng mô hình gây suy suy giảm trí nhớ bằng phương pháp
thắt 2 động mạch cảnh và rút máu đuôi chuột 38
3.5.2. Về việc lựa chọn mô hình test MWM và ORT 39
3.5.3. Về tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ của l-THP 40
3.5.4. Về khả năng ức chế AChE ex vivo và in vitro của l-THP 41
3.5.5. So sánh kết quả nghiên cứu về l-THP với các alcaloid
có cấu trúc tương tự 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO

% ức chế





DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ACCI
Acetylcholine iodid
ACh
Acetylcholin
AChE
Acetylcholinesterase
ApoE
Apolipoprotein
APP

Amyloid precursor protein (protein tiền chất amyloid)
Aβ
β amyloid
BuChE
Butyrylcholinerterase
DTNB
Acid 5,5'-dithiobis-(2-nitrobenzoic)
FDA
Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm và dược
phẩm Hoa Kỳ)
GABA
Gamma amino butyric acid
l-THP
l-tetrahydropalmatin
MAO-B
Monoamino oxidase B
MWM
Morris Water Maze (Mê lộ nước Morris)
NMDA
N-methyl-D-aspartat
NSAIDs
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (các thuốc chống viêm không
steroid)
ORT
Object Recognization Test (Thử nghiệm nhận diện đồ vật)
SSRI
Serotonin selective reuptake inhibitors (Ức chế tái thu hồi chọn lọc
serotonin)
WHO
World health organization (Tổ chức Y tế thế giới)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng
Tên bảng
Trang
2.1
Một số hóa chất sử dụng trong quá trình thực nghiệm
18
2.2
Phân lô nghiên cứu đánh giá khả năng học tập và ghi nhớ in vivo
22
3.1
Tác dụng ex vivo của l-THP và tacrin đối với hoạt độ enzym
AChE
33
3.2
Tác dụng ức chế in vitro enzym AChE của l-THP và tacrin
34
3.3
Giá trị IC
50
và các thông số khác của các mẫu nghiên cứu
35
3.4
Giá trị IC
50
của một số thuốc có cấu trúc tương tự l-THP
43

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình
Tên hình
Trang
1.1
Sơ đồ bệnh sinh của Alzheimer
8
2.1
Sơ đồ hệ thống mê lộ nước Morris
19
2.2
Dụng cụ của thí nghiệm nhận diện đồ vật
19
2.3
Sơ đồ thiết kế nghiên cứu
20
2.4
Sơ đồ phẫu thuật chuột trong thí nghiệm gây thiếu máu não cục bộ
tạm thời
21
2.5
Sơ đồ qui trình bài tập trên test mê lộ nước Morris
22
2.6
Sơ đồ thiết kế test nhận diện đồ vật
24

3.1
Thời gian tiềm tàng tìm thấy bến đỗ ở bài tập nhìn thấy bến đỗ
của các lô thí nghiệm
28
3.2
Sự thay đổi về thời gian tiềm tàng tìm thấy bến đỗ ở bài tập
không nhìn thấy bến đỗ của các lô thí nghiệm
29
3.3
Tỷ lệ % thời gian chuột ở cung phần tư đích trong bài tập không
có bến đỗ của các lô thí nghiệm
30
3.4
Thời gian khám phá vật thể của các lô thí nghiệm ở giai đoạn
mẫu
31
3.5
Tỷ lệ thời gian khám phá vật thể O3 của các lô thí nghiệm
ở giai đoạn kiểm tra
32
3.6
Tác dụng ức chế enzym AChE phụ thuộc vào nồng độ của l-
THP và chất đối chiếu tacrin
35
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sa sút trí tuệ nói chung và bệnh Alzheimer (Alzheimer’s Disease) nói riêng
hiện nay là mối quan tâm hàng đầu của các nhà lão khoa trên toàn thế giới cũng như
ở Việt Nam, trong bối cảnh tuổi thọ trung bình ngày càng cao, số người mắc bệnh

này ngày càng nhiều. Sa sút trí tuệ thật sự là một thảm họa đối với người cao tuổi,
gây sa sút trí nhớ và nhiều lĩnh vực nhận thức khác, kèm theo với những rối loạn về
hành vi, gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến khả năng hoạt động hàng ngày và chất
lượng sống của bệnh nhân [7], [13].
Hiện chưa có phương pháp nào thực sự có hiệu quả trong điều trị chứng sa
sút trí tuệ nói chung và bệnh Alzheimer nói riêng. Các phương pháp điều trị bằng
thuốc kết hợp với chăm sóc chỉ có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh, làm chậm sự
mất chức năng nhận thức, hành vi của bệnh nhân. Hơn nữa, các thuốc đang được sử
dụng để điều trị bệnh lý này hiện có khá nhiều tác dụng không mong muốn, giá
thành cao trở thành gánh nặng kinh tế cho bệnh nhân khi có nhu cầu điều trị lâu dài.
Các thuốc hóa dược mới đã và đang được nghiên cứu, tuy nhiên, với cơ chế bệnh
sinh phức tạp khiến việc nghiên cứu các phương pháp điều trị còn gặp nhiều khó
khăn. Do vậy, xu hướng nghiên cứu phát triển thuốc điều trị suy giảm nhận thức có
nguồn gốc từ dược liệu là một hướng có triển vọng, bổ sung cho các biện pháp hóa
dược hiện tại.
l-tetrahydropalmatin (l-THP) là 1 alcaloid được tìm thấy ở nhiều loài thực
vật khác nhau, chủ yếu thuộc chi Corydalis (Yan Hu Suo) [36] và chi Stephania
Lour. [23]. Theo Ngô Đại Quang (1999), tác dụng dược lý của l-THP được nghiên
cứu từ thời Pháp thuộc và đã được áp dụng điều trị từ năm 1944 cho các trường hợp
đau tim, mất ngủ, hen, đau bụng. Tác dụng dược lý nổi bật nhất của l-THP là tác
dụng an thần, gây ngủ nhưng có độc tính thấp, dung nạp tốt, mang lại giấc ngủ sinh
lý cho người bệnh [10]. Một số kết quả công bố gần đây cho thấy tác dụng ức chế
enzym acetylcholinesterase (AChE) in vitro của dịch chiết một số loài thuộc chi
Stephania Lour. [2], [5], [6], [8], [11], [12]. Hơn nữa, l-THP và một số alcaloid có
cấu trúc hóa học tương tự như palmatin, berberin, pseudoberberin có tác dụng ức
2

chế AChE in vitro cũng như có tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ và khả năng học tập
trên động vật thực nghiệm [11], [28], [33], [40], [43], [44], [54], mở ra triển vọng
bổ sung chỉ định mới trên lâm sàng của nhóm thuốc này. Cũng cần nhấn mạnh rằng

đây là nhóm thuốc mà nguồn dược liệu để chiết xuất rất sẵn có ở Việt Nam với giá
thành sản xuất tương đối rẻ. Để góp phần nghiên cứu tác dụng này của l-THP,
chúng tôi tiến hành đề thực hiện đề tài: “Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ
thực nghiệm của l- tetrahydropalmatin” với hai mục tiêu:
1. Đánh giá tác dụng cải thiện sa sút trí nhớ của l-THP trên mô hình động vật gây
suy giảm trí nhớ bằng thắt động mạch cảnh và rút máu đuôi chuột.
2. Đánh giá khả năng ức chế hoạt tính enzym AChE ex vivo và in vitro của l-THP.
3

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về bệnh Alzheimer và chứng sa sút trí tuệ
1.1.1. Các khái niệm
Theo WHO, sa sút trí tuệ là thuật ngữ tiếng Việt dịch từ “Dementia”. Từ
“Dementia” có nghĩa là “mất sự thông minh” (“out of sense”), nói chệch của từ
latinh: “de” = “no” (“không”), “mens” = “mind” (“trí tuệ”) [49].
Sa sút trí tuệ là một hội chứng lâm sàng, bao gồm một tập hợp các triệu
chứng và có thể được định nghĩa là:
“Một sự suy giảm toàn bộ về trí nhớ và trí tuệ mà không gây mất ý thức,
các triệu chứng đủ để gây trở ngại đến các hoạt động xã hội và/hoặc nghề nghiệp
của người bệnh” (ICD 10, 1992) [48].
Theo Tierney, Mcphee và Papadakis, chứng sa sút trí tuệ được định nghĩa là
một tình trạng giảm thiểu chức phận mắc phải tồn tại và tuần tiến, làm thương tổn
đến hai trong các lĩnh vực của hoạt động tinh thần sau đây: ngôn ngữ, trí nhớ, độ
nhạy cảm của thị giác, cảm xúc, nhân cách, nhận thức (tính toán, tư duy trừu tượng,
đánh giá…) [14].
Đầu thế kỷ XX (năm 1907), Alois Alzheimer, một nhà tâm thần kinh học
người Đức lần đầu tiên mô tả một hội chứng lâm sàng đặc trưng bởi sự suy giảm
của bộ nhớ và các chức năng nhận thức khác so với mức độ trước đây của bệnh
nhân. Sự mất trí nhớ mà ông mô tả được gọi là bệnh Alzheimer. Sau này chứng mất
trí là một thuật ngữ chung được sử dụng để đặc trưng cho sự suy giảm quá trình về

nhận thức (ngôn ngữ, trí nhớ, cảm xúc, nhân cách, nhận thức) dẫn đến suy giảm các
hoạt động nghề nghiệp, xã hội mà trước đó vẫn diễn ra bình thường [18], [29], [34].
Trong bệnh Alzheimer, giảm trí nhớ thường là triệu chứng đầu tiên được ghi
nhận. Có thể phát hiện giảm trí nhớ bằng các trắc nghiệm thần kinh tâm lý ngay cả
ở giai đoạn tiền lâm sàng. Giảm trí nhớ điển hình khi khởi phát bao gồm khó học
thông tin mới, nhưng thông tin cũ ít bị ảnh hưởng. Giảm trí nhớ trong bệnh
Alzheimer thường được mô tả là giảm trí nhớ gần. Trí nhớ gần bị suy giảm do
thông tin mới không được lưu trữ một cách đầy đủ để sau đó có thể nhớ lại. Hậu
4

quả là bệnh nhân khó nhớ các sự kiện mới xảy ra. Trí nhớ tường thuật (declarative
memory) - hệ thống trí nhớ định hướng thực tại cho phép lưu trữ và nhớ lại các
thông tin hoặc trải nghiệm đặc biệt - bị suy giảm nhiều nhất trong bệnh Alzheimer.
Trí nhớ thủ tục (procedural memory) - liên quan đến cách thực hiện một nhiệm vụ -
thường ít bị ảnh hưởng - làm cho bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer nhẹ có thể biểu
hiện gần như bình thường. Trí nhớ liên quan đến cảm xúc cũng ít bị ảnh hưởng. Với
nhiều người, sự giảm nhẹ khả năng học xảy ra trước khi có các biểu hiện rõ về trí
nhớ, nhưng do một môi trường quen thuộc, với các thói quen cũ và các kỹ năng xã
hội còn giữ lại, sự suy giảm này không được bộc lộ ra [13].
Suy giảm trí nhớ điển hình thay đổi theo thời gian. Ở giai đoạn nhẹ và trung
bình, khả năng nhớ lại các thông tin học được trước khi khởi phát suy giảm trí nhớ
thường ít bị thay đổi. Đánh giá chi tiết bệnh nhân cho thấy thường có suy giảm nhẹ
về trí nhớ, nhất là với ngày tháng và trình tự của sự kiện. Trong giai đoạn muộn,
bệnh nhân không thể nhớ được các thông tin mà trước đó họ rất nhớ [13].
1.1.2. Dịch tễ bệnh Alzheimer
Tỷ lệ mắc bệnh Alzheimer tăng dần theo tuổi. Ước tính bệnh Alzheimer
chiếm 60% trong các bệnh suy giảm trí nhớ. Trong nhóm tuổi 65 đến 70 tỷ lệ hiện
mắc chiếm 1- 4% và sau đó con số này tăng lên gấp đôi cho mỗi 5 năm. Phụ nữ
thường bị bệnh cao gấp hai lần so với nam giới, một phần do tuổi thọ cao hơn. Mặc
dù vậy, ở nam giới tỷ lệ mắc sa sút trí tuệ do nguyên nhân mạch máu lại cao hơn nữ.

Chủng tộc: các chủng tộc khác nhau có tỷ lệ mắc bệnh cũng khác nhau.
Người da trắng ít mắc bệnh hơn người Mỹ gốc Phi hoặc Tây Ban Nha. Người châu
Á cũng ít mắc bệnh hơn ở những nơi khác. Một số quan điểm còn cho rằng bệnh
chịu ảnh hưởng của yếu tố môi trường. Ví dụ: người Nhật sống ở Mỹ có tỷ lệ mắc
bệnh cao hơn những người Nhật sống tại Nhật.
Tăng huyết áp tâm thu và tăng cholesterol máu sẽ có nguy cơ cao bị
Alzheimer hơn những người bình thường.
Hội chứng Down: người bị chứng này sẽ bị Alzheimer khi sống đến 40 tuổi
và những bà mẹ sinh con bị Down sẽ có nguy cơ cao bị Alzheimer [18].
5

1.1.3. Nguyên nhân gây bệnh
Yếu tố di truyền, đến nay đã được xác nhận là một trong những nguyên nhân
gây bệnh Alzheimer. Yếu tố di truyền được thấy ở 5% các bệnh nhân Alzheimer và
là bệnh Alzheimer khởi phát sớm. Các biến đổi nhiễm sắc thể đã được di truyền
theo kiểu gen trội, tự thân. Tuy nhiên, trong gia đình người mang các biến dị nhiễm
sắc thể gây bệnh Alzheimer vẫn có sự khác nhau về tuổi khởi phát bệnh cũng như
biểu hiện các triệu chứng. Điều đó được giải thích là do tác động của môi trường
[18].
Các biến đổi ở nhiễm sắc thể 21: các biến đổi về gen của protein tiền chất
amyloid (amyloid precursor protein- APP) trên nhiễm sắc thể 21 đã được mô tả ở
các bệnh nhân Alzheimer khởi phát sớm có tính gia đình. Các biến đổi này xuất
hiện ở phần đầu và ở phần cuối của chuỗi peptid, tác động đến quá trình dị hóa APP
và làm tăng sản xuất ra các protein β amyloid (Aβ) đặc biệt là dạng có 42 acid amin
gây chết nơron.
Các biến đổi ở gen nằm ở vùng giữa nhánh dài của nhiễm sắc thể 14 (gen
kiểm soát tổng hợp presenilin 1) và biến đổi gen ở nhiễm sắc thể 1 (gen tổng hợp
presenilin 2) cũng dẫn đến hậu quả làm tăng sản xuất ra protein Aβ 42 acid amin
[18], [29].
1.1.3.1. Các kiểu gen gây ra cơ địa dễ bị bệnh Alzheimer

Hiện có 3 kiểu gen được mô tả là đã gây ra tính dễ bị bệnh Alzheimer. Đặc
biệt là gen Apolipoprotein (ApoE). Đây là gen kiểm soát việc tổng hợp 3 loại
protein ApoE2, ApoE3 và ApoE4. ApoE4 được xác định là có tác động làm tăng
lắng đọng protein Aβ, thay đổi sự kết tập các amyloid để tạo ra các mảng lão suy.
Gen ApoE mang allen ψ4 được thấy ở 50% bệnh nhân Alzheimer.
Gen tổng hợp protein receptor lipoprotein (LRP) được mã hóa di truyền bởi
các allen trên nhiễm sắc thể 12 và gen tổng hợp yếu tố kháng nguyên bạch cầu
người (the human leukocyte antigen - HLA) được mã hóa bởi các allen A2 trên
nhiễm sắc thể 6 đều được thấy là có liên quan đến việc làm tăng đáng kể số lượng
các mảng lão suy và sự khởi phát sớm bệnh Alzheimer. Những cá thể mang 1 trong
6

3 gen này có nguy cơ bị bệnh cao. Tuy nhiên, bệnh còn xuất hiện ở cả những người
không có yếu tố nguy cơ này [18].
1.1.3.2. Các yếu tố biểu sinh (Epigenetic factors)
- Tiền sử gia đình có người bị bệnh Alzheimer: Các thành viên trong gia đình
này có thể mang các biến đổi di truyền đã được xác định rõ (ở nhiễm sắc thể 21, 14,
1…) hoặc mang các kiểu gen làm tăng cơ địa dễ bị bệnh như ApoE4… Tần số xuất
hiện bệnh là 50% trong số các bệnh nhân Alzheimer - cao gấp 4 lần so với những
người không có tiền sử gia đình bị bệnh này.
- Tuổi là yếu tố nguy cơ rất lớn với bệnh Alzheimer. Ở người trên 60 tuổi, cả
tỷ lệ mắc chung và tỷ lệ mắc mới bệnh Alzheimer cứ sau 5 năm lại tăng lên gấp đôi:
ở nhóm tuổi 65- 69 số người bị bệnh là 2%; ở nhóm tuổi 80 - 85 số người bị bệnh là
30 - 40%.
- Giới: nhiều tác giả cho là phụ nữ thường sống lâu hơn nam giới, do vậy phụ
nữ có thể được thấy nhiều hơn trong quần thể các bệnh nhân Alzheimer.
- Tiền sử chấn thương sọ não: dường như có một sự tác động cộng lực của
các yếu tố chấn thương sọ não cũ, kiểu gen ApoE4 và sự tăng lắng đọng amyloid…
tạo ra một yếu tố làm tăng cường tính dễ bị Alzheimer.
- Các yếu tố như chu vi vòng đầu, kích thước của não, trí thông minh… cũng

được coi là liên quan đến khả năng chống đỡ với quá trình thoái hóa trong bệnh
Alzheimer [18] .
1.1.3.3. Các yếu tố tác động khác
- Yếu tố nhiễm độc nhôm: tình trạng nhiễm độc nhôm dường như có liên
quan đến sự tăng lắng đọng protein Aβ và số lượng các đám rối sợi thần kinh trong
não bệnh nhân Alzheimer.
- Yếu tố nhiễm trùng (virus chậm): giống như bệnh Creutzfeldt- Jakob (CJD)
- Các rối loạn chuyển hóa: phản ứng oxy hóa quá mức dẫn đến tăng các gốc
tự do. Các gốc tự do này cũng được cho là có liên quan đến sự kết hợp và tăng lắng
đọng protein Aβ gây chết tế bào thần kinh… cũng được giả định là có vai trò trong
cơ chế gây bệnh Alzheimer [18].
7

1.1.4. Cơ chế bệnh sinh
Cho đến nay người ta đã thừa nhận Alzheimer là một bệnh thoái hóa não do
nhiều nguyên nhân gây ra, không đồng nhất về mặt di truyền, phát sinh và tiến triển
theo những cơ chế không hoàn toàn giống nhau giữa các bệnh nhân. Tuy nhiên
người ta đã đưa ra một giả thuyết để liên kết vai trò của tất cả các thành tố cơ bản
trong bệnh nguyên (xem sơ đồ bệnh sinh của Alzheimer tại hình 1.1, trang 8).
Với giả thuyết này, amyloid đóng vai trò cốt lõi. Các yếu tố căn nguyên tuy
rất đa dạng xong đều có một tác động đồng quy vào quá trình chuyển hóa của APP
để tạo ra một sản phẩm là protein Aβ 42 acid amin. Sự lắng đọng, kết tập Aβ 42 sẽ
tạo ra các mảng lão suy, các đám rối sợi thần kinh… dẫn đến chết nơron, mất synap
và các phản ứng viêm tổ chức thần kinh.
Các tổn thương đặc hiệu này xảy ra ở các khu vực khác nhau ở não, đặc biệt
là vỏ não thùy trán, nền não trước và hồi hải mã thùy thái dương…Tổn thương các
vùng này sẽ dẫn đến sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh, đặc biệt là
acetylcholin (ACh) - chất được coi là có vai trò cơ bản trong rối loạn sinh hóa não,
gây suy giảm nhận thức và trí nhớ ở bệnh nhân Alzheimer. Sự suy giảm lượng ACh
này tương ứng với mức độ trầm trọng của sa sút trí tuệ trên lâm sàng. Các chất dẫn

truyền thần kinh khác cũng thấy có bị rối loạn trong não bệnh nhân Alzheimer (tuy
không đặc hiệu) như serotonin, GABA, somatostatin, noradrenalin [18]…
1.2. Thuốc điều trị
Hiện nay lý thuyết thiếu cholinergic có thể giải thích cho tổn thương trí nhớ
của bệnh Alzheimer nhưng không giải thích tất cả biểu hiện lâm sàng của bệnh này.
Các nghiên cứu về thần kinh trên bệnh nhân Alzheimer cho thấy có liên quan giữa
mức độ tổn thương nhận thức và sự giảm ACh, acetyltransferase (enzym tổng hợp
ACh). Vì vậy, thuốc điều trị Alzheimer gồm:
+ Nhóm điều trị các tổn thương nhận thức như nhóm ức chế AChE để tăng
cường ACh và các nhóm khác.
+ Nhóm chữa các triệu chứng không phụ thuộc nhận thức như trầm cảm, rối
loạn tâm thần, rối loạn hành vi [4]…
8


Hình 1.1. Sơ đồ bệnh sinh của Alzheimer [18]
- Di truyền (NST:
21, 14, 1)
- Gen gây cơ địa dễ
bị bệnh (ApoE4)
- Yếu tố biểu sinh:
+ Tuổi già
+ Chấn thương sọ não
+ Trí tuệ
+ Nhiễm độc (nhôm, gốc tự do…)
+ Nhiễm trùng (virus chậm)
APP
Đám rối sợi xoắn
kép - Tau
Aβ (Aβ42)

Sự kết tập Aβ
Chết nơron
Chết nơron
Các mảng lão
suy–viêm thần
kinh

Vỏ não
Nền não trước và
các hạt nhân ở
thân não
Thiếu hụt chất dẫn
truyền thần kinh
(ACh)
Hội chứng
mất trí
9

1.2.1. Thuốc điều trị các tổn thương thuộc nhận thức
1.2.1.1. Thuốc ức chế enzym acetylcholinesterase
Có 4 thuốc ức chế AChE được FDA phê duyệt sử dụng điều trị bệnh
Alzheimer bao gồm: tacrin, donepezil, rivastigmin, galantamin. Các thuốc này đều
có tác dụng theo cơ chế ức chế có hồi phục AChE, làm tăng hàm lượng ACh trong
não. Ngoài ra rivastigmin còn ức chế có hồi phục butyrylcholinesterase, galantamin
còn có tác dụng trong việc điều biến các thụ thể nicotinic. Các thuốc này được chỉ
định điều trị các triệu chứng của bệnh từ nhẹ đến nặng, giúp cải thiện một phần về
nhận thức và chức năng trong vòng 12- 24 tuần. Lợi ích điều trị thường kéo dài trên
1 năm trừ dopenezil có thể duy trì hiệu quả đến ít nhất 2 năm [4], [17], [18].
Có một số bằng chứng cho thấy các thuốc kháng AChE còn có lợi cho bệnh

nhân sa sút trí tuệ thuộc mạch, sa sút trí tuệ hỗn hợp, sa sút trí tuệ thể Lewy. Với
bệnh nhân sa sút trí tuệ nặng có thể ngừng thuốc kháng AChE nhưng có thể dùng lại
khi bệnh trở nặng do không có thuốc khác để điều trị [4].
 Tacrin:
Tacrin là thuốc đầu tiên thuộc nhóm ức chế enzym AChE được FDA phê
duyệt lưu hành và điều trị bệnh Alzheimer năm 1993 [18], [39]. Qua các nghiên cứu
mù kép, giả dược có đối chứng và trao đổi chéo với tacrin cho thấy việc dùng thuốc
này được những người chăm sóc bệnh nhân đánh giá có cải thiện chức năng rõ về
mặt nhận thức trong khoảng thời gian 2 năm. Tuy nhiên có một số bệnh nhân
(khoảng 10 - 20%) đáp ứng vừa phải với tacrin. Tacrin được chứng minh không có
lợi ích trong giai đoạn cuối của bệnh Alzheimer [18].
Tacrin có nhiều tác dụng không mong muốn bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu
chảy, đặc biệt là có độc tính trên gan (có tới 30% các trường hợp dùng tacrin được
xét nghiệm thấy chức năng gan bất thường như tăng transaminase). Mặt khác, nhiều
thuốc cùng nhóm ra đời có ít độc tính hơn nên tacrin không còn được sử dụng hoặc
được sử dụng như là lựa chọn thứ 2 trong điều trị bệnh Alzheimer [18], [39].
Liều dùng của tacrin: 80 – 160 mg/ngày [18].

10

 Donepezil:
Donepezil là chất ức chế AChE thứ 2 được FDA phê duyệt lưu hành và điều
trị bệnh Alzheimer năm 1996. Thuốc này là dẫn chất của piperidin tác động chuyên
biệt trên AChE (thần kinh trung ương) nhiều hơn butyrylcholinesterase (BuChE)
nên ít có độc tính ngoại biên hơn. Thêm vào đó, chế độ ngày dùng 1 lần đã giúp
donepezil trở thành thuốc được lựa chọn ưu tiên trong điều trị tổn thương nhận thức
của bệnh Alzheimer từ mức độ nhẹ đến trung bình. Các nghiên cứu pha III cho thấy
sử dụng donepezil trên 5 năm, nhận thức được cải thiện 6-9 tháng đầu sau đó giảm
từ từ [4], [18].
Liều dùng của donepezil: 5– 10 mg/ngày, uống 1 lần trước khi đi ngủ. Khi

điều trị nên bắt đầu với liều 5 mg/ngày, sau 4 - 6 tuần có thể tăng liều lên 10
mg/ngày nếu bệnh nhân không đáp ứng với liều thấp [18].
 Rivastigmin:
Rivastigmin là chất trung gian, tác dụng chậm ức chế có hồi phục
(pseudoirreversible) enzym cholinesterase, với đặc trưng liên quan đến AChE và
BuChE của não, làm giảm sự tiến triển của bệnh Alzheimer. Các tác dụng không
mong muốn của rivastigmin bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy và chán ăn. Ngoài ra
các các triệu chứng nhức đầu, chóng mặt cũng thường xuyên được báo cáo.
Liều dùng của rivastigmin: 2 lần mỗi ngày và tăng dần liều để giảm nguy cơ
gặp tác dụng không muốn. Bắt đầu với liều 1,5 mg/lần, 2 lần mỗi ngày sau đó tăng
lên 3 mg/ lần, 2 lần mỗi ngày; 4,5 mg/lần, 2 lần mỗi ngày; 6 mg/lần, 2 lần mỗi ngày,
tối thiểu giữa các lần tăng liều là 2 tuần [18].
 Galantamin:
Galantamin là một thuốc ức chế AChE và cạnh tranh với thụ thể nicotinic
làm tăng giải phóng ACh có tác dụng bảo vệ cơ thể chống lại Aβ gây độc thần kinh.
Nghiên cứu mù đôi có nhóm chứng cho thấy galantamin có hiệu quả trong điều trị
bệnh Alzheimer tương tự như các thuốc ức chế AChE khác.
Tác dụng không mong muốn của galantamin bao gồm ngất xỉu, chuột rút, rối
loạn giấc ngủ, thuốc này không có độc tính với gan [18].
11

Liều dùng của galantamin: thuốc được khuyên dùng 2 lần/ngày, bắt đầu dùng
thuốc hàng ngày với liều 4 mg/lần, 2 lần mỗi ngày, sau đó 8 mg/lần, 2 lần mỗi ngày,
tiếp theo là 12 mg/lần, 2 lần mỗi ngày. Tuy nhiên nên hạn chế tăng liều, bệnh nhân
có rối loạn chức năng gan hoặc thận nặng không nên dùng quá 16 mg/ngày [18].
1.2.1.2. Thuốc ức chế receptor NMDA (N-methyl-D-aspartat): Memantin
Glutamat là chất dẫn truyền thần kinh kích thích ở vỏ não và hồi hải mã, đảm
trách nhiều chức năng của não, nhưng khi lượng chất này tăng cao sẽ gây chết tế
bào. Memantin là chất đối kháng không cạnh tranh với glutamat tại receptor NMDA
(là receptor đảm trách sự học hỏi và trí nhớ) được dùng để điều trị bệnh Alzheimer

và các rối loạn do thoái hóa thần kinh khác.
Hai nghiên cứu lâm sàng lớn đã được tiến hành để đánh giá tác dụng của
memantin trên bệnh nhân Alzheimer từ trung bình đến nặng như sau: Ở liều 10
mg/ngày trong 12 tuần, memantin làm tăng khả năng thực hiện các công việc hàng
ngày như mặc quần áo, vệ sinh cá nhân, tham gia sinh hoạt nhóm… và làm giảm sự
chăm sóc so với nhóm chứng dùng placebo. Thử nghiệm trong 28 ngày với liều 20
mg/ngày làm cải thiện hoạt động hàng ngày và chức năng chung. Memantin được
FDA công nhận tháng 10/2003 để điều trị Alzheimer từ trung bình đến nặng [4],
[17].
1.2.1.3. Vitamin E, selegilin và các thuốc khác
 Selegilin và vitamin E:
Đã đã ghi nhận được có sự tăng nồng độ và hoạt tính enzym MAO-B ở bệnh
nhân Alzheimer. Đây là cơ sở để để nghiên cứu tác dụng điều trị bệnh Alzheimer
của chất ức chế MAO-B là selegilin. Kết quả từ một số nghiên cứu lâm sàng cho
thấy thuốc có khả năng cải thiện trí nhớ, sự tập trung, quan hệ xã hội và giảm lo âu,
trầm cảm, căng thẳng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác lại không ghi nhận được
hiệu quả. Một số nghiên cứu sử dụng selegilin và vitamin E (2000 UI/ngày) đơn độc
hay phối hợp, tuy nhiên hiệu quả làm chậm sự tiến triển Alzheimer của mỗi thuốc
tốt hơn là khi dùng phối hợp. Cần lưu ý, sử dụng vitamin E trên 400 UI/ngày trên
bệnh nhân tim mạch có thể làm tăng nguy cơ tử vong [4].
12

 Estrogen:
Nghiên cứu của The Women Health Initiative cho thấy phụ nữ dùng estrogen phối
hợp với progestin ít mắc sa sút trí tuệ hơn người không dùng thuốc với tỷ lệ mắc
bệnh giữa 2 nhóm là 2,05. Tuy nhiên, một nghiên cứu gần đây cho thấy không có
mối liên quan giữa bệnh Alzheimer và estrogen ở người không hút thuốc nhưng
nguy cơ có tăng ở người hút thuốc. Tóm lại, hiện chưa đủ bằng chứng để ủng hộ sử
dụng estrogen cho bệnh nhân Alzheimer. Dựa trên các dữ liệu điều trị thay thế
hormon để phòng ngừa tiên phát Alzheimer, điều trị thay thế hormon có thể gây hại

vì tăng nguy cơ mắc bệnh này [4].
 Chất Egb 761:
Được chiết xuất từ cây bạch quả (Ginko biloba) tỏ ra an toàn nhưng các bằng chứng
về hiệu quả điều trị bệnh chưa được thuyết phục. Thêm vào đó tác dụng không
mong muốn và độc tính lâu dài của thuốc hiện chưa rõ cũng như thành phần của
dược liệu còn chưa được chuẩn hóa [4].
1.2.2. Một số thuốc điều trị các triệu chứng không thuộc nhận thức
Đa số bệnh nhân Alzheimer còn có biểu hiện các triệu chứng không thuộc
nhận thức như trầm cảm, rối loạn hành vi, bỏ đi lang thang. Các biện pháp không
dùng thuốc được ưu tiên hơn để tránh các tác dụng không mong muốn do thuốc.
Tuy nhiên, khi sử dụng thuốc để điều trị các triệu chứng này cần phải theo dõi sát
bệnh nhân, hiệu quả điều trị của thuốc đối với bệnh nhân phải được chứng minh
bằng dữ liệu đầy đủ, đồng thời chú ý giảm liều định kỳ [4].
1.2.2.1. Thuốc chống trầm cảm
Thuốc chống rối loạn tâm thần có hiệu quả điều trị hạn chế và làm tăng nguy
cơ tử vong nên chỉ được sử dụng cho bệnh nhân có các triệu chứng nặng như tấn
công người khác, rất kích động và tăng phản xạ, ảo giác, ảo tưởng, đa nghi, thù
địch, không hợp tác. Thuốc an thần kinh sử dụng liều thấp cho bệnh nhân nặng đã
nêu trên bao gồm olanzapin và quetiapin, sau khi thông báo cho người chăm sóc
bệnh nhan về nguy cơ tăng tử vong và đột quỵ. Các số liệu sinh hóa thần kinh cho
thấy sự thiếu hụt serotonin ở bệnh nhân Alzheimer góp phần gây hành vi hung hăng
13

và tâm thần nên có thể sử dụng các thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc serotonin
(serotonin selective reuptake inhibitors, SSRI) để điều trị các triệu chứng trên. Các
nghiên cứu cho thấy SSRI dung nạp tốt nhưng hầu như không có hiệu quả nhiều
trên các triệu chứng tâm thần kinh ngoại trừ trầm cảm. Fluoxetin có thời gian bán
thải dài gây tương tác thuốc nhiều hơn các SSRI khác lại có tác dụng kháng
cholinergic mạnh nhất trong các SSRI nên có thể ảnh hưởng đến nhận thức. Tránh
dùng các thuốc chống trầm cảm 3 vòng do tác dụng không mong muốn và khả năng

tương tác thuốc [4], [18].
1.2.2.2. Thuốc an thần
Mất ngủ là một hiện tượng phổ biến của người cao tuổi và thường xuyên gặp
ở bệnh nhân Alzheimer. Rối loạn giấc ngủ được biểu hiện bằng việc thức giấc vào
ban đêm. Thuốc chống trầm cảm gây ngủ như trazodon hoặc nortriptylin được sử
dụng trước khi đi ngủ rất có hiệu quả, nên được sử dụng với liều thấp nhất, trong
thời gian ngắn nhất có thể. Các thuốc tương tự benzodiazepin có thời gian tác dụng
ngắn như zolpidem và temazepam cũng có thể có hiệu quả. Các dẫn chất
benzodiazepin có thời gian bán thải dài không được khuyến cáo sử dụng vì có xu
hướng gây tích lũy, gây an thần đồng thời tăng nguy cơ thất bại trong điều trị.
Diphenhydramin và các thuốc kháng histamin thế hệ 1 khác cũng được sử
dụng trong điều trị mất ngủ do có tác dụng an thần ở mức trung bình. Tuy nhiên, tác
dụng kháng cholinergic của các thuốc này có thể làm tăng lú lẫn và các triệu chứng
tâm thần, do vậy các thuốc này không được khuyến cáo lựa chọn trong điều trị bệnh
Alzheimer [18].
1.2.2.3. Thuốc giải lo âu
Lo lắng thường xuyên ảnh hưởng đến bệnh nhân mất trí nhớ. Người cao tuổi
biểu hiện sự lo lắng thông qua kích động, bồn chồn không yên và mất ngủ.
Buspiron có hiệu quả làm giảm lo âu và kích động ở bệnh nhân Alzheimer đồng
thời có ít tác dụng không mong muốn.
Việc sử dụng benzodiazepin để giải lo âu bị hạn chế do tác dụng không
mong muốn và khả năng làm trầm trọng thêm các triệu chứng của bệnh Alzheimer.
14

Benzodiazepin có thời gian bán thải ngắn có hiệu quả giải lo âu khi dùng liều thấp.
Do các thuốc tác dụng trên thần kinh trung ương nên có thể gây lú lẫn, buồn ngủ,
mất trí nhớ và làm sai lệch các triệu chứng của bệnh Alzheimer [18].
1.2.2.4. Thuốc duy trì tâm trạng ổn định
Carbamazepin, acid valproic, gabapentin cũng được đề nghị sử dụng để khắc
phục các triệu chứng tâm thần kinh cho người bệnh Alzheimer do tính chất ổn định

tính khí. Tuy nhiên chưa có đủ bằng chứng rõ ràng về lợi ích lâu dài của các thuốc
này [18].
1.2.3. Hướng điều trị trong tương lai
1.2.3.1. Ngăn cản hình thành amyloid bất thường
Hầu hết các đột biến gen gây bệnh Alzheimer đều tác động đến quá trình
sinh amyloid, các mảng lão hóa chứa các đoạn Aβ bất thường. Do đó hướng điều trị
bệnh Alzheimer trong tương lai bao gồm:
- Can thiệp vào các con đường enzym gây sản xuất các loại amyloid bất
thường (ức chế beta hoặc gamma secretase).
- Tăng cường hệ thống alpha secretase để sản xuất các loại amyloid bình thường.
- Ngăn chặn sự lắng đọng amyloid (NSAIDs có thể tác động qua khâu này).
- Thay đổi biểu hiện của các gen bất thường.
- Tác dụng tương tự glycosaminoglycans (AGA) làm ngăn cản sự hình thành
các đoạn amyloid không hòa tan [17].
1.2.3.2. Phá hủy các mảng amyloid đã hình thành
- Tiêm phòng vaccin: vaccin AN-1792 đã được thử nghiệm lâm sàng, là một
đoạn protein amyloid có thể sinh kháng thể gắn với các mảng và hoạt hóa quá trình
phá hủy tế bào thần kinh đệm (microglial). Thử nghiệm này hiện nay đã phải ngừng
do tỷ lệ biến chứng viêm màng não cao ở đối tượng người được tiêm vaccin.
- Thuốc ngăn cản các đoạn Aβ không tạo thành các sợi.
- Clioquiol ức chế ion kẽm và đồng không cho gắn vào Aβ, do đó giúp cho
việc hòa tan và ngăn cản việc hình thành mảng.
- Transthyretin ngăn cản các tác dụng gây độc tế bào [17].
1.2.3.3. Tạo tổ chức mới
- Sinh tế bào thần kinh (stem cell).
- Cấy ghép thần kinh [17].
15

1.3. Tác dụng dƣợc lý của l-tetrahydropalmatin
1.3.1. Cấu trúc hóa học

- Công thức phân tử: C
21
H
25
NO
4

- Tên khoa học: 5,8,13,13a-tetrahydro-2,3,9,10-tetramethoxy-6H-dibenzo[a,g]
quinolizin.
- Tên khác: rotundin, gindarin, caseanin, hyndarin [1].
1.3.2. Một số kết quả nghiên cứu về tác dụng dược lý của l- tetrahydropalmatin
1.3.2.1. Tác dụng ức chế thần kinh trung ương
Nguyễn Tiến Vững đã tiến hành thăm dò tác dụng của l-THP trên điện não
thỏ. Tất cả các thỏ được tiến hành đặt điện cực vào vùng cảm giác, vận động và thể
lưới thân não. Sau khi cho thỏ uống l-THP với liều 100mg/kg thể trọng trong 7
ngày, thành phần các sóng điện não trong vỏ não vùng cảm giác - vận động và
trong thể lưới thân vỏ não có những biến động rõ. Sự tăng thành phần sóng chậm
delta và giảm thành phần sóng nhanh beta chứng tỏ l-THP có tác dụng tăng cường
ức chế tế bào thần kinh ở vỏ bán cầu đại não và thể lưới thân não [19].
1.3.2.2. Tác dụng giải lo âu
Theo Lê Doãn Trí và cộng sự, l–THP khi sử dụng liều đơn và liều lặp lại 5
ngày tại các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 1 mg/kg sử dụng đường uống thể hiện tác
dụng giải lo âu trên mô hình chữ thập nâng cao tương tự chất đối chiếu diazepam 2
mg/kg. Tác dụng giải lo âu được xác định trên mô hình chữ T nâng cao là tác dụng
chống rối loạn hoảng sợ tương tự chất đối chiếu clomipramin 25 mg/kg khi sử dụng
liều lặp lại 21 ngày và tác dụng này không xuất hiện khi sử dụng liều đơn l-THP
[15], [16].
Tại các mức liều thể hiện tác dụng giải lo âu (0,1 mg/kg đến 1 mg/kg), l-THP
không làm ảnh hưởng tới khả năng hoạt động tự nhiên, khả năng khám phá của

16

chuột (mô hình môi trường mở) đồng thời không thể hiện tác dụng an thần (mô hình
tăng cường thời gian ngủ do thiopental). Tại các mức liều này, l-THP thể hiện tác
dụng chống trầm cảm (mô hình bơi cưỡng bức) tương tự chất đối chiếu
clomipramin liều 25 mg/kg [15], [16].
Theo kết quả nghiên cứu của Leung và cộng sự, ở liều thấp (0,5-10 mg/kg),
dl-THP có tác dụng giải lo âu rõ rệt. Tác dụng giải lo âu của dl-THP bị đối kháng
bởi flumazenil, một chất cạnh tranh vị trí gắn của benzodiazepin trên GABA
A

receptor, chứng tỏ cơ chế giải lo âu của dl-THP thông qua, ít nhất một phần, tương
tác với vị trí gắn của benzodiazepin trên receptor GABA
A
[31], [35]. Cũng trong
nghiên cứu về hỗn hợp racemic của THP, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: dl-
THP thể hiện tác dụng giải lo âu rõ rệt ở các mức liều 0,1 mg/kg đến 50 mg/kg tính
theo trọng lượng cơ thể chuột, trong khi đó l-THP ở các mức liều từ 0,1 mg/kg đến
2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu rõ rệt [51].
1.3.2.3. Tác dụng an thần
Trên mô hình tăng cường thời gian ngủ do thiopental, Phạm Duy Mai và
cộng sự đã cho thấy gindarin hydrochlorid (l-tetrahydropalmatin hydrochlorid) ở
mức liều 30 mg/kg thể trọng chuột kéo dài thời gian ngủ do thiopental lên 1,5 lần so
với lô chứng [9]. Cũng theo Nguyễn Tiến Vững, l-THP ở mức liều 40 mg/kg thể
trọng chuột làm tăng thời gian ngủ do thiopental lên 8 lần so với nhóm chứng [19].
Theo Phạm Văn Vượng và cộng sự, nghiên cứu tác dụng gây ngủ của siro laroxen
(rotundin sulfat) cho thấy ở mức liều 120 mg/kg thể trọng chuột có tác dụng gây
ngủ và kéo dài thời gian ngủ tương tự diazepam [20].
1.3.2.4. Ảnh hưởng trên hoạt động tự nhiên
Nghiên cứu của Kai Yue và cộng sự đã cho thấy l-THP ở mức liều 5 mg/kg

tính theo thể trọng chuột làm giảm rõ rệt khả năng hoạt động trên chuột cống, trong
khi các mức liều thấp hơn không cho thấy ảnh hưởng này [55]. Hong Xue và cộng
sự thông báo mức liều làm giảm hoạt động tự nhiên của dl-THP và l-THP tương
ứng là: từ 0,1 mg/kg đến 100 mg/kg và từ 5 mg/kg đến 40 mg/kg tính theo trọng
lượng cơ thể chuột [50], [55].