Tổng hợp và thử tác dụng sinh học của n hydroxy 4 (3 methoxyimino 2 oxo 1 indolinyl) methylcinnamamid và một số dẫn chất

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



HÀ QUANG VĂN

TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC
CỦA N-HYDROXY-4-(3-METHOXYIMINO-2-
OXO-1-INDOLINYL)METHYLCINNAMAMID
VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ



HÀ NỘI - 2015









BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




HÀ QUANG VĂN

TỔNG HỢP VÀ THỬ TÁC DỤNG SINH HỌC
CỦA N-HYDROXY-4-(3-METHOXYIMINO-2-
OXO-1-INDOLINYL)METHYLCINNAMAMID
VÀ MỘT SỐ DẪN CHẤT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
TS. Phan Thị Phương Dung
Nơi thực hiện:
Bộ môn Hóa Dược


HÀ NỘI - 2015








LỜI CẢM ƠN
Sau một thời gian thực hiện đề tài với nhiều nỗ lực và cố gắng, thời điểm hoàn
thành khóa luận là lúc tôi xin phép được bày tỏ lòng biết ơn chân thành với những

người đã dạy dỗ, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian qua.
Trước hết với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tôi xin bày tỏ lời cám ơn
chân thành đến GS.TS. Nguyễn Hải Nam và TS. Phan Thị Phương Dung - Bộ môn
Hóa Dược - trường Đại học Dược Hà Nội, những người thầy đã trực tiếp hướng dẫn
và tận tình chỉ bảo tôi trong thời gian thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến DS. Đỗ Thị Mai Dung và các anh chị kỹ
thuật viên của Bộ môn Hóa Dược - trường Đại học Dược Hà Nội, Khoa Hóa - Đại
học Khoa học tự nhiên Hà Nội, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Khoa Dược
- Đại học Quốc gia Chungbuk - Hàn Quốc đã luôn giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Cuối cùng tôi xin được gửi lời cám ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình và bạn bè
đã luôn động viên khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày tháng năm 2015
Sinh viên

Hà Quang Văn



MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2
1.1. HISTON DEACETYLASE (HDAC) 2
1.1.1. Khái niệm về histon deacetylase 2

1.1.2. Phân loại các HDAC 3
1.1.3. Cấu trúc của HDAC 4
1.1.4. Mối liên quan giữa ung thư và hoạt động bất thường của HDAC 5
1.2. CÁC CHẤT ỨC CHẾ HDAC 6
1.2.1. Cơ chế tác dụng của các chất ức chế HDAC 6
1.2.2. Cấu trúc của các chất ức chế HDAC 7
1.2.3. Phân loại 8
1.2.3.1. Dẫn chất benzamid 9
1.2.3.2. Các peptid vòng 9
1.2.3.3. Các acid béo mạch ngắn 10
1.2.3.4. Các dẫn chất ceton 10
1.2.3.5. Các hydroxamat và dẫn chất 11
CHƯƠNG 2. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG
PHÁP NGHIÊN CỨU 15



2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ 15
2.1.1. Hóa chất 15
2.1.2. Thiết bị, dụng cụ 15
2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 16
2.2.1. Tổng hợp hóa học 16
2.2.2. Thử tác dụng sinh học của các chất tổng hợp được 16
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16
2.3.1. Tổng hợp hóa học 16
2.3.2. Thử tác dụng sinh học 17
2.3.3. Đánh giá mức độ giống thuốc cuả chất tổng hợp được 19
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20
3.1. HÓA HỌC 20
3.1.1. Tổng hợp hóa học 20

3.1.2. Kiểm tra độ tinh khiết. 30
3.1.3. Xác định cấu trúc 30
3.2. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC 35
3.2.1. Thử hoạt tính sinh học 35
3.2.2. Đánh giá mức độ giống thuốc 35
3.3. BÀN LUẬN 36
3.3.1. Tổng hợp hóa học 36
3.3.2. Tác dụng sinh học 37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC



DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AcOH
ALL
:
:
Acid acetic
Bệnh ung thư nguyên bào lympho cấp tính
AML
:
Bệnh ung thư bạch cầu dạng tủy cấp tính
APL
CLL
CTCL
:
:
:

Bệnh ung thư bạch cầu tủy bào cấp tính
Bệnh lympho mãn tính (Chronic lymphocytic leukemia)
Tế bào lymphoT dưới da (Cutaneous T cell lymphoma)
13
C-NMR
:
Cộng hưởng từ hạt nhân
13
C
DCM
:
Dicloromethan
DMF
:
Dimethyl formamid
EtOH
:
Ethanol
HAT
:
Histon acetyltranferase
HDAC
HDIs
:
:
Histon deacetylase
Các chất ức chế HDAC
1
H-NMR
:

Cộng hưởng từ hạt nhân
1
H
IC
50
:
Nồng độ ức chế hoạt độ tế bào xuống một nửa
IR
:
Phương pháp phổ tử ngoại
MeOH
:
Methanol
MS
NSCLC
:
:
Phổ khối lượng
Ung thư phổi tế bào không nhỏ (Non-smali lung cell)
NST
:
Nhiễm sắc thể
SAHA
:
Acid suberoylanilid hydroxamic
T
0
nc
:
Nhiệt độ nóng chảy

TLC
:
Phương pháp sắc ký lớp mỏng
TSA
:
Trichostatin A