Khảo sát tình hình sử dụng ciprofloxacin tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

B ộ YTÉ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
• • • •
ĐOÀN LỆ THÚY
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH
SỬ DỤNG CIPROFLOXACIN
TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH cực
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
• • •
KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP Dược sĩ
• • •
DƯỢCHĨNỌỈ
t h ư ì
/
iệỉ
^
é.,năm 2 íu ỵ
S Ố ^ B :



HÀ NÔI - 2011^ —
LỜI C AM ƠN
Với lòng kính trọng và biết om sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn :
PG S-TS Nguyễn Gia Bình, Khoa Hiều Sức Tích Cực-bệnh viện
Bạch Mai.
DS. Nguyễn T ứ Sơn, giảng viên bộ môn Dược Lâm Sàng Trường
Đại Học Dược Hà Nội.
Những người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn em trong quá trình
học tập, nghiên cứu để hoàn thành khóa luận này.
Em cũng gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới:

- Ban giảm hiệu, phòng đào tạo trưÒTig Đại Học Dược Hà Nội
- Các thầy cô trong bộ môn Dược lâm sàng
- Các bác sĩ và cán bộ khoa Điều Trị Tích Cực cùng các cán bộ
Phòng Lưu Trữ Bệnh Án bệnh viện Bạch Mai
Đã tận tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện cho em hoàn thành khóa
luận.
Nhân dịp này em cũng xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới những người
thân trong gia đình, các thầy cô giáo và các bạn sinh viên trường Đại học
Dược Hà Nội đã giúp đỡ động viên, cổ vũ em trong suốt quá trình học tập
và hoàn thành khóa luận .
Hà Nội, ngày 12 thảng 5 năm 2011
Sinh viên
Đoàn Lệ Thúy
Trang
ĐẶT VẤN ĐÈ 1
CHƯƠNG 1: TỎNG QUAN 2
1.1. Đại cương về ciprofloxacin 2
1.1.1. Nguồn góc, lịch sử ra đời 2
1.1.2. Công thức hóa học 2
1.1.3. Dược động học 2
1.1.4. Cơ chế tác dụng 4
1.1.5. Phổ tác dụng 4
1.1.6. Chỉ định 4
1.1.7. Chống chỉ định 5
1.1.8. Tác dụng không mong m uốn 5
1.1.9. Cách dùng, liều dùng 6
1.1.10. Vấn đề phối hợp kháng sinh 10
1.1.11. Tương tác thuốc 10
1.1.12. Tình hình kháng thuốc 11
1.2. Mối liên quan giữa các thông số PK và PD của ciprofloxacin

13
CHƯOỈNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯOnVG PHÁP NGHIÊN c ứ u

15
2.1. Đối tượng nghiên cứu 15
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 15
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 15
2.2. Phương pháp nghiên cứu 15
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 15
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu 16
2.2.3. Phương pháp xử lý số liệu 16
CHƯƠNG 3: KÉT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN
18
3.1. KÉT QUẢ NGHIÊN cứ u 18
3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân 18
MỤC LỤC
3.1.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân 18
3.1.1.2. Đặc điểm chức năng thận 19
3.1.1.3. Đặc điểm bệnh mắc kèm 20
3.1.2. Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn 21
3.1.2.1. Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn 21
3.1.2.2. Bệnh nhiễm khuẩn 21
3.1.2.3. Kết quả xét nghiệm vi khuẩn 22
3.1.2.4. Các vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu 23
3.1.2.5. Số vi khuẩn phân lập trên một bệnh nhân 25
3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc 25
3.1.3.1. Chỉ định điều t r ị 25
3.1.3.2. Phối hợp kháng sinh 26
3.1.3.3. Thay đổi phác đồ theo kháng sinh đồ 28

3.1.3.4. Đưcmg dùng 29
3.1.3.5. Liều dùng - chế độ liều 30
3.1.4. Hiệu quả điều trị tổng th ể
33
3.1.5. Thuốc dùng cùng 34
3.1.6. ADE ghi nhận trong bệnh án 35
3.2. BÀN LUẬN 35
3.2.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

35
3.2.2. Chỉ định điều trị 37
3.2.2.1 Chỉ định điều trị trong chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn 37
3.2.2.2. Chỉ định ciprofloxacin trong trường hợp xét nghiệm vi khuẩn dương
tính 39
3.2.2.3. Chỉ định trong trường hợp có dấu hiệu nhiễm khuẩn

39
3.2.2.4. Chỉ định trong trường hợp không có dấu hiệu nhiễm khuẩn

40
3.2.3. Liều dùng và chế độ liều 40
KÉT LUÂN VÀ ĐÈ XUÁT 43
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
BN : Bệnh Nhân
TB : Trung bình
R (Resistance) : Kháng
I (Intermediate): Trung gian
s (Sentisive) : Nhạy

HSTC ; Hồi sức tích cực
NK : Nhiễm khuẩn
G r(-): Gram (-)
Gr(+): Gram (+)
IV(intravenous): Đưòng tĩnh mạch
E. coli: Escherichia coli
p. aeruginỉsa: Pseudomanas aeruginosa
K. pneumoniae : Klebsiela pneumoniae
A. baumannii: Acinetobacter baumannỉỉ
s. aureus: Staphylococcus aureus
Clcr ( Clearance- creatinin): Độ thanh thải creatinin
A ưc :(Area Under the concentration -time Curve): Diện tích dưới đường cong
MIC ( Minimum Inhibitory Concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu
Tl/2 ( Half life): Thời gian bán thải
MDMR ( Modification of Diet in Rani Disease ): Thay đổi chế độ ăn ở bệnh thận
CG III: Cephalosporin thế hệ III
Cpeak: Nồng độ đỉnh
GFR ( Glomerular filtration rate): Tốc độ lọc cầu thận
PK: Pharmacokinetic: Dược động học
PD : Pharmacodynamic : Dược lực học
KSĐ : Kháng sinh đồ
DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
Tên Bảng
Trang
1
Bảng 1.1: Hướng đân sử dụng vê liêu dùng ciprofloxacin
8
2
Bảng 1.2: Hướng dãn hiệu chỉnh liêu theo thư quôc gia Việt Nam

9
3
Bảng 3.1: Sự phân bô bệnh nhân theo nhóm tuôỉ, giới và thời
gian điều trị
18
4
Bảng 3.2. Phân bô bệnh nhân theo chức năng thận.
19
5
Bảng 3.3. Phân bô bệnh nhân theo sô bệnh măc kèm
20
6
Bảng 3.4 Một sô yêu tô nguy cơ gây nhiêm khuân
21
7
Bảng J.J Bệnh nhiễm khuẩn của bệnh nhãn được ghi trong bệnh
án
22
8
Bảng 3.6: Kêt quả xét nghiệm vi khuân
23
9
Bảng 3.7 Các vi khuân phân lập được
24
10
Bảng 3.8 Sô vi khuân trên một bệnh nhân
25
11
Bảng 3.9 Vị trí ciprofloxacin trong phổi hợp
25

12
Bảng 3.10:Phác đô phôi hợp ban đâu
26
13
Bảng 3.1 l:Phảc đô thay thê lân 1
27
14
Bảng 3.12. Thay đôi thuôc theo KSĐ
29
15
Bảng 3.13.: Đường dùng và cách thay đôi đường dùng của
ciprofloxacin
29
16
Bảng 3.14: Liêu dùng và chê độ ỉiêu
30
17
Bảng 3.15: Phù hợp về liều dùng ở những bệnh nhân không cần
hiệu chỉnh liều
32
18
Bảng 3.16: Phù hợp vê liêu dùng ở những bệnh nhân cân hiệu
chỉnh liều
32
19
Bảng 3.17:: Hiệu quả điểu trị tống thế
33
20
Bảng 3.18: Các thuôc dùng cùng
34

21
Bảng 3.19: ADE ghi nhận trong bệnh án
35
ĐẶT VẤN ĐỀ
•
Tình hình vi khuẩn kháng kháng sinh nói chung và nhóm Fluoroquinolon nói
riêng đang ngày càng gia tăng dẫn đến yêu cầu phải sử dụng nhóm thuốc này hợp lý
theo các nguyên tắc sử dụng kháng sinh.
Ciprofloxacin là một kháng sinh thế hệ hai trong nhóm fluoroquinolon được sử
dụng từ năm 1981 tới nay. Với hoạt tính mạnh, phổ tác dụng rộng, tương đối ít tác
dụng không mong muốn, ciprofloxacin được chỉ định rộng rãi trong điều trị nhiều loại
nhiễm khuẩn đặc biệt là nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm gây ra [1]. Tuy nhiên
hiện nay với việc sử dụng phổ biến cùng với mức liều thấp đã hạn chế rất nhiều hiệu
quả của kháng sinh này trên lâm sàng [47], [51]. Mức liều thấp hơn liều khuyến cáo là
nguyên nhân lớn dẫn tới thất bại trong điều trị và làm gia tằng khả năng kháng thuốc
của các vi khuẩn [26].
Ciprofloxacin đang được sử dụng trong những chỉ định nào?, mức liều bao
nhiêu ? trong điều trị cho các bệnh nhân nặng tại một bệnh viện đầu nghành đang là
câu hỏi được quan tâm.
Xuất phát từ thực tế đó chúng tôi thực hiện đề tài: “ Khảo sát tĩnh hĩnh sử dụng
ciprofloxacin tại khoa Hồi Sức Tích Cực- Bệnh Viên Bạch Mai” Với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu cùng đặc điểm bệnh nhiễm
khuẩn.
2. Khảo sát đặc điểm sử dụng ciprofloxacin trên những bệnh nhân này.
CHƯƠNG 1 : TỒNG QUAN
1. ĐẠI CƯƠNG VÈ CIPROFLOXACIN
1.1.1. NGUỒN GỐC, LỊCH s ử RA ĐỜI
Ciprofloxacin là kháng sinh có nguồn gốc tổng hợp, thuộc nhóm Quinolon thế
hệ II [3]. Acid Nalidixic là quinolone đầu tiên được phát hiện vào năm 1960, được
phân lập như một tạp chất trong sản xuất quinine và chủ yếu được dùng điều trị nhiễm

khuẩn tiết niệu. Sau đó vào những năm 1980 Ciprofloxacin cùng với Ofloxacin đã xuất
hiện trên thị trường, thuốc có tác dụng diệt khuẩn toàn thân với tác dụng nhanh và
mạnh hơn do khả năng xâm nhập vào tế bào vi khuẩn cao hoTi. Gần đây những
quinolon mới được phát triến như levoíloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin [18].
1.1.2. CÔNG THỨC HÓA HỌC
Ciprofloxacin cũng như các quinolone khác được bắt nguồn từ quinine, được
gắn với F ở vị trí 6, và gốc piperazinyl-1 ở vị trí thứ 7. Dạng dùng là muối hydroclorid
khan hay gậm nước hoặc muối lactat dễ tan hơn, thường dùng pha tiêm.
OH
L
[3], [49]
1.1.3. DƯỢC ĐỘNG HỌC
Ciprofloxacin hấp thu nhanh và dễ dàng qua đường tiêu hóa. Khi có thức ăn hấp
thu thuốc bị chậm lại nhưng không bị ảnh hưởng một cách đáng kể [3], [6], [49].
Thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm hay caxi sẽ làm giảm hấp thu của thuốc, làm
giảm nồng độ trong huyết thanh và nước tiểu. Sau khi uống, nồng độ tối đa của
ciprofloxacin trong máu xuất hiện sau 1-2 giờ với sinh khả dụng tuyêt đối là 70-80%
[17], [49], [53].
Ciprofloxacin liên kết với protein huyết tương 20-40%. Thể tích phân bố của
ciprofloxacin rất lớn (2-3 lít/kg thể trọng) do đó lọc máu hay thẩm tách màng bụng
chỉ rút đi được một lượng nhỏ thuốc [6]. Thuốc được phân bố rộng khắp và có nồng độ
cao ở những nơi bị nhiễm khuẩn (các dịch cơ thể, các mô). Nồng độ trong mô thường
cao hon nồng độ trong huyết thanh, đặc biệt là ở các nhu mô, cơ, mật và tuyến tiền liệt
[35] ,[49], [53], [49], thử nghiệm lâm sàng cũng chứng tỏ thuốc cũng là một lựa chọn
rất hữu ích cho những trường hợp nhiễm trùng đường mật [50]. Nồng độ trong dịch
bạch huyết và dịch ngoại bào cũng gần bằng nồng độ trong huyết thanh. Nồng độ thuốc
trong nước bọt, nước mũi, đờm, dịch 0 bụng, da, sụn và xương tuy có thấp hon, nhưng
vẫn ở mức độ thích hợp. Nếu màng não bình thường, thì nồng độ thuốc trong dịch não
tủy chỉ bằng 10% nồng độ trong huyết tương, nhưng khi màng não bị viêm, thì thuốc
thấm qua nhiều hơn. Thuốc đi qua nhau thai và bài tiết qua sữa mẹ.

Thời gian bán thải của thuốc khoảng 3 đến 5 giờ ở người bệnh có chức năng thận
bình thường, thuốc ít có dấu hiệu tích lũy [35], [49]. Thời gian này kéo dài hơn ở người
bệnh bị suy thận và ở người cao tuổi [6], [49]. Tuy nhiên không cần hiệu chỉnh liều ở
bệnh nhân suy thận trừ suy thận nặng. Có ít thông tin về ảnh hưởng của suy gan. Thời
gian bán thải của ciprofloxacin đã được báo cáo là kéo dài hoTi ở bênh nhân xơ gan
nặng. Trừ một số trường hợp ngoại lệ, hầu hết các nghiên cứu đã chỉ ra rằng dược động
học của ciprofloxacin không bị ảnh hưởng bởi chứng xơ nang [
6], [49].
Ciprofloxacin thải trừ chủ yểu qua nước tiểu. Các đường đào thải khác là chuyển
hóa qua gan, bài xuất qua mật, và thải qua niêm mạc vào trong lòng ruột (đây là cơ chế
đào thải bù trừ ở người bệnh bị suy thận nặng) có thể chiếm tới một phần ba lượng thải
trừ[49]. Khoảng 40 - 50% liều uống đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu nhờ
iọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận [6], [49]. 15% dưới dạng chất chuyển hóa [49].
Khoảng 75% liều tiêm tĩnh mạch đào thải dưới dạng không đổi qua nước tiểu và 15%
theo phân [6]. Có ít nhất 4 chất chuyển hóa có hóa tính: desethyleneciprofloxacin,
sulfociprofloxacin, oxociprofloxacin và N-formylciprofloxacin [40], Trong đó
Oxociprofloxacin thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu và sulfociprofloxacin thải trừ
chủ yếu qua phân. Chỉ một lượng nhỏ thuốc được loại bỏ khi lọc máu hoặc lọc phúc
mạc [49].
1.1.4. C ơ CHÉ TÁC DỤNG
Ciprofloxacin gắn với AND-gyrase và Topoisomerase IV của vi khuẩn làm mất
hoạt tính enzyme. Do không có khả năng mở vòng xoắn để thực hiện việc sao chép mã
di truyền nên vi khuẩn bị tiêu diệt [3], [17], [49],
1.1.5. PHỔ TÁC DỤNG
Ciprofloxacin có hoạt phổ trung bình của quinilone thể hệ II. So với các
flouroquinolon khác ciprofloxacin còn nhạy cảm trên nhiều loại vi khuẩn [53]. Thuốc
có tác dụng đối với hầu hết các vi khuẩn gram âm hiếu khí, bao gồm cả
Enterobacterỉaceae và Peudomonas aeruginosa. Ciprofloxacin cũng có tác dụng chống
lại nhiều vi khuẩn Gram (+) hiếu khí, kể cả vi khuẩn sinh penicillinase, tụ cầu kháng
methicillin, mặc dù đã có nhiều chủng Streptococcus kháng thuốc [17], [49],

Ciprofloxacin có ít tác dụng trên liên cầu {Streptococci) tương tự ofloxacin và
levoíloxacin. Thuốc có tác dụng tốt trên các chủng Gram (-) tốt hơn trên các chủng
Gram (+) [17], [49]. Hầu hết các vi khuẩn kỵ khí, bao gồm cả Bacteroides fragilis và
Clostridium difficile đã kháng với ciprofloxacin, mặc dù một số chủng Clostridium
khác có thể nhạy cảm [49]. Thuốc cũng có tác dụng in vitro đối với Chlamydia,
Mycoplasma, Rickettsia, Plasmodium, Mycobacterium [49]. Ciprofloxacin đã từng
được sử dụng để điều trị Mycobacterium tuberculosis nhưng thuốc đã được thay thế
bởi các fluoroquinolon khác có hiệu quả hơn [49]. Ciprofloxacin không có tác dụng
chống nấm [17].
1.1.6. CHỈ ĐỊNH
Ciprofloxacin được chỉ định trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy
cảm, bao gồm: viêm đường tiết niệu trên và dưới, viêm tuyến tiền liệt, viêm xương tủy,
viêm ruột vi khuẩn nặng, nhiễm khuẩn nặng mắc trong bệnh viện [5], [6], [17], [26],
[49]. Bệnh than, viêm dạ dày ruột, bệnh lậu, viêm vùng chậu, nhiễm trùng hô hấp đưới,
sốt thương hàn và phó thương hàn, nhiễm trùng da và cấu trúc da, nhiễm trùng ở bệnh
nhân suy giảm miễn dịch [17], [49]. Đợt cấp của sơ nang, nhiễm trùng tai mũi họng,
nhiễm trùng do chấy rận. Thuốc cũng dùng để dự phòng não mô cầu và nhiễm trùng
phẫu thuật [49].
1.1.7. CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Ciprofloxacin chóng chỉ định với người có tiền sử quá mẫn với ciprofloxacin và
các thuốc có liên quan như acid nalidixic và các quinolon khác.
Ciprofloxacin không chống chỉ định tuyệt đối trên các đối tượng sau: Phụ nữ có
thai, phụ nữ cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi. Các đối tượng trên có thể sử dụng
ciprofloxacin trong trưÒTig hợp lợi ích vượt trội so với nguy cơ [6], [17], [49].
1.1.8. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Nói chung, ciprofloxacin dung nạp tốt. Tác dụng không mong muốn của thuốc
chủ yếu là lên dạ dày-ruột, thần kinh trung ưofng và da [6], [49].
Rối loạn tiêu hóa thường gắp nhất bao gồm buồn nôn, nôn, tiêu chảy, đau bụng
và khó tiêu. Viêm đại tràng màng giả, viêm tụy, và chứng khó nuốt là các tác dụng
hiếm gặp [6], [49], [53],

Nhức đầu, chóng mặt, lú lẫn, mất ngủ và bất an là tác dụng phổ biển nhất trên
thần kinh trung ương. Những tác dụng khác bao gồm run, buồn ngủ, ác mộng, rối loạn
thị giác và cảm giác khác, ảo giác, phản ứng tâm thần, trầm cảm, co giật, và tăng áp lực
nội sọ [49], [53].
Ngoài việc phát ban và ngứa, các phản ứng quá mẫn khác ảnh hưởng đến da bao
gồm, sốc phản vệ, viêm mạch, ban đỏ đa hình, hội chứng Stevens-Johnson, và hoại tử
biểu bì gây độc [6], [49]. Ciprofloxacin làm tăng tính nhạy cảm với ánh sáng hơn với
một số fluoroquinolon khác như lomefloxacin và Sparfloxacin [49],
Tác dụng không mong muốn trên thận bao gồm tăng tạm thời creatinine huyết
thanh hoặc ure máu, suy thận cấp thứ phát và viêm thận kẽ hiếm khi xảy ra [49], Tác
dụng trên gan bao gồm tăng men gan, vàng da và viêm gan. Tăng bạch cầu ưa eosin,
giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu đa nhân, thiếu máu, giảm tiểu cầu là các tác
dụng không mong muốn trên máu. Trên tim mạch tác dụng không mong muốn bao
gồm nhịp tim nhanh, hạ huyết áp, phù nề, ngất, bốc hoả và vã mồ hôi [6], [49].
1.1.9. CÁCH DÙNG VÀ LIỀU DÙNG
1.1.9.1. Cách dùng và các dạng bào chế
Ciprofloxacin được sử dụng đường uống ở dạng hydroclorid hoặc dạng base, sử
dụng đường truyền tĩnh mạch ở dạng lactat và trong các chế phẩm thuốc nhỏ mắt, mũi,
tai ở dạng hydroclorid [49].
Trong giới hạn khóa luận này chỉ trình bày về dạng sử dụng ciprofloxacin
đường uống và truyền tĩnh mạch.
Ciprofloxacin đường uống có hai dạng là viên thường và viên tác dụng kéo dài
Viên tác dụng kéo dài chỉ được sử dụng để điều trị nhiễm trùng đưòfng tiết niệu
nhất định. Các chế phẩm tác dụng kéo dài không sử dụng thay thế cho nhau và cũng
không được sử dụng thay thế cho các dạng ciprofloxacin uống khác (viên nén thông
thường, hỗn dịch uống) [17], [49].
Ciprofloxacin truyền IV thường dùng cho bệnh nhân không dung nạp, không
dùng được đường uống và cho các bệnh nhân khi đường tĩnh mạch có ưu thế hơn về
mặt lâm sàng. Bệnh nhân điều trị ban đầu với ciprofloxacin có thể được chuyển sang
ciprofloxacin uống (viên nén thông thưòfng, hỗn dịch uống) khi triệu chứng lâm sàng

thích hợp [17].
Trước khi truyền IV, chế phẩm ciprofloxacin lactat chứa 10 mg/ml phải được
pha loãng với một dung dịch pha tiêm thích hợp để tạo thành dung dịch có nồng độ 1-2
mg/ml. Ngoài ra ciprofloxacin lactate có thể được pha sẵn thành dung dịch 2mg/ml
trong dung dịch dextrose 5 %. Thời gian truyền IV của ciprofloxacin có thể là 30 phút
hoặc 60 phút [49], Tuy nhiên thời gian truyền 60 phút được khuyến cáo rộng rãi hon
[6], [17], [49].
1.1.9.2. Liều dùng
Dựa trên các thông số dược động học của viên thuốc ciprofloxacin thông
thường, các phác đồ sau đây được coi là tưong đương:
Ciprofloxacin viên thông thường 250 mg mỗi 12 giờ - ciprofloxacin IV 200 mg
mỗi 12 giờ.
Ciprofloxacin viên thông thường 500 mg mỗi 12 giờ - ciprofloxacin IV 400 mg
mỗi 12 giờ.
Ciprofloxacin viên thông thường 750 mg mỗi 12 giờ - ciprofloxacin IV 400 mg
mỗi 8 giờ [17].
Liều thông thường ciprofloxacin uống khoảng 250-750 mg hai lần mỗi ngày,
liều tiêm là 200 mg hai lần mỗi ngày đến 400 mg 3 lần mỗi ngày tùy theo mức độ và
tính chất của nhiễm khuẩn [49], [53].
Mức liều truyền tĩnh mạch 400 mg X 3 lần/ ngày được xem là mức liều cao và
khuyến cáo trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng bao gồm nhiễm khuẩn xương
khófp, viêm màng não và nhiễm khuẩn thần kinh trung ưong [17], nhiễm khuẩn hô hấp
dưới, nhiễm khuẩn da, viêm phổi bệnh viện và phối hợp với piperacillin trong điều trị
nhiễm theo kinh nghiệm ở bệnh nhân sốt giảm bạch cầu trung tính [17], [49].
Thời gian điều trị ciprofloxacin tùy thuộc vào loại nhiễm khuẩn và mức độ nặng
nhẹ của bệnh và cần được xác định tùy theo đáp ứng lâm sàng và vi sinh vật của người
bệnh. Với đa số nhiễm khuẩn, việc điều trị cần tiếp tục ít nhất 48 giờ sau khi người
bệnh không còn triệu chứng. Thời gian điều trị thường là 1-2 tuần, nhưng với các
nhiễm khuẩn nặng hoặc có biến chứng, có thể phải điều trị dài ngày hơn [6].
Dưới đây trình bày một số hướng đẫn sử dụng về liều dùng ciprofloxacin đối

với các bệnh nhiễm khuẩn thường gặp:
Bảng 1.1: Hướng đẫn sử dụng về liều dùng ciprofloxacin
Liêu lượng cho 24h (mg)
Tên Bệnh
DFAC
AHFS
Dược Thư Việt Nam
uông tiêm
uông
tiêm uông
Tiêm
NK hô hâp
nhẹ, vừa 500x2 400x2
500x2
400x2
400x2
dưới
nặng
750x2 400x3
750x2
400x3
Tiêu chảy do'NK
500x2 400x2
500x2 500x2
NK tiết niệu
nhẹ, vừa
250x2 200x 2 250x2
200x 2 100x 2
200-400x2
nặng 500x2 400x2

500x2 400x2
250-500x2
NK ô bụng
500x2
400x2
500 X 12
400x2
NK nặng (huyêt,
NTBV, SGMD )
400x3 500-750x2 400 X 2-3
NK TKTW
400 x2-3
Ghi chú : DRAC- Drug fact and comparisons
AHFS - AHFS drug information
NTBV- Nhiễm trùng bệnh viện
SGMD- Suy giảm miễm dịch
TKTW- Thần kinh trung ương
Liều dùne ở bênh nhân suy thân
Các tài liệu đều khuyến cáo giảm liều ở bệnh nhân suy thận [6], [17], [49], [53].
Mức độ điều chỉnh tùy vào mức độ suy thận và vị trí, mức độ nhiễm khuẩn [17], Liều
của ciprofloxacin có thể giảm bằng cách giảm tổng liều hàng ngày và/hoặc bằng cách
tăng khoảng liều [49]. Tuy nhiên một số nhà lâm sàng khuyến cáo nên giảm liều một
lần, không nên giảm khoảng cách đưa liều để đảm bảo nồng độ thuốc > MIC [17].
Điều chỉnh liều ciprofloxacin trên bệnh nhân suy thận có thể dựa vào nồng độ
creatinin huyết thanh [6], tốc độ lọc cầu thận (GFR) [27], [21], tuy nhiên đa số khuyến
cáo giảm liều theo độ thanh thải creatinin (Clcr) [6], [17], [49], [53].
Dưới đây trình bày một số phương pháp điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận
+ Theo dược thư quốc gia Việt Nam [6]
Trong trường hợp suy thận, nếu dùng liều thấp thì không cần giảm liều, nếu
dùng liều cao thì thì phải điều chỉnh liều dựa vào độ thanh thải creatinin, hoặc nồng độ

creatinin huyết thanh .
Bảng 1.2: Hướng dẫn hiệu chỉnh liều theo thư quốc gia Việt Nam
Độ thanh thải creatỉnỉn
(ml/phút/l,73m2)
Gợi ý điều chỉnh liều lượng
31 - 60 ( Creatinin huyết thanh: 120 -
170 micromol/lít)
Liêu > 750mg X 2(uông ), hoặc >
400mg X 3 ( tĩnh mạch) nên giảm xuống
còn: 500mg X 2 (uống) hoặc 400mg X 2
(tĩnh mạch)
< 30 ( Creatinin huyết thanh: > 175
micromol/lít)
Liêu > 500mg X 2(uông ), hoặc >
400mg X 2 (tĩnh mạch) nên giảm xuống
còn: 500mg X 1 (uống) hoặc 400 mg X 1 (
tĩnh mạch)
+ Theo Martỉndal [49]
Tại Anh: Liều dùng ciprofloxacin được điều chỉnh dựa vào độ thanh thải
creatinin và cách điều chỉnh tương tự như dược thư quốc gia Việt Nam.
Tại Mỹ : liều được khuyến cáo như sau :
- Clcr 30-50 ml/phút: 500 mg mỗi 12 giờ hoặc liều tiêm tĩnh mạch thông thường
- Clcr 5-29 ml/phút: 500 mg mỗi 18 giờ hoặc lên đến 400 mg tiêm tĩnh mạch
mỗi 18 đến 24 giờ [49].
+ Hướng dẫn sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận [27]
Liều dùng ciprofloxacin được điều chỉnh dựa vào chỉ số GFR, gợi ý điều chỉnh
liều lượng như sau:
10
- GFR 10- 50ml/ phút: Dùng 50-75 % liều thông thường.
- GFR < lOml/ phút : Dùng 50 % liều thông thường.

1.10. VÁN ĐÈ PHỐI HỢP KHÁNG SINH
Mục đích của việc phối hợp kháng sinh là tăng tác dụng trên các chủng đề
kháng mạnh, giảm khả năng kháng thuốc hoặc tránh tạo những chủng vi khuẩn đề
kháng và nới rộng phổ tác dụng của kháng sinh [4],
Theo nguyên tắc phối hợp của Jawetz, ciprofloxacin thuộc nhóm kháng sinh diệt
khuẩn khi phối hợp với các nhóm kháng sinh diệt khuẩn khác bao gồm: p iactam,
aminosid, polypeptid, vancomycin, imidazol sẽ có tác dụng cộng hoặc tăng mức. Khi
phối hợp với các nhóm kháng sinh kìm khuẩn bao gồm: Tetacyclin, chloramphenicol,
marcrolid, lincomycin, sulfamid sẽ có tác dụng đối kháng [
1].
Ciprofloxacin có thể được kết hợp cùng với một số nhóm kháng sinh như
carbarpenem, cephalosporin, aminoglycosid, vancomycin, imidazol, tùy vào vị trí cũng
như mức độ nhiễm khuẩn [17].
Những thử nghiệm lâm sàng trong 20 năm cũng cho thấy hiệu quả của sự kết
họfp của ciprofloxacin với metronidazol đối với hầu hết bệnh nhân nhiễm trùng ổ bụng
[26]. Nghiên cứu sự kết hợp của ciprofloxacin với metronidazol trong điều trị viêm
ruột thừa cấp tính không những đem lại an toàn và hiệu quả mà còn giảm thời gian và
chi phí điều trị [36].
Sự kết hợp của ceftriaxone với ciprofloxacin đã được chứng minh là hiệu quả
hơn sự kết hợp của ceftazidime với Amikacin trong điều trị sốt giảm bạch cầu [38].
Thử nghiệm in vitro cũng chứng minh hiệu quả kết hợp l-(l-naphthylmethyl)-
piperazine và ciprofloxacin để giảm tính kháng thuốc của tụ cầu [36], kết hợp này cũng
làm giảm MIC của ciprofloaxacin đối với E. colỉ và K. pneumoniae [23].
1.11. TUƠNG TÁC THUỐC
Tương tác của ciprofloxacin với các thuốc khác chủ yếu khi dùng đường uống.
Dưới đây là một số tương tác cụ thể :
Fluoroquinolon, trong đó có ciprofloxacin, được biết là ức chế cytochrome P450
isoenzym CYP1A2 và có thể làm tăng nồng độ của các thuốc dùng cùng, chẳng hạn
như clozapin, theophyllin, ropinirol, và tizanidin, là những thuốc được chuyển hóa bởi
isoenzyme này, vì vậy cần được sử dụng thận trọng [49].

Thuốc kháng acid có chứa magiê, nhôm hay canxi sẽ làm giảm hấp thu của
ciprofloxacin đường uống, kết quả giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh và nước tiểu
của thuốc. Nồng độ trong huyết thanh ciprofloxacin thường bị giảm 14-50%, nhưng có
thể được giảm đến 90%. Không nên uống đồng thời ciprofloxacin với các thuốc chống
toan, nếu dùng cần phải uống ít nhất trước 2 giờ hoặc sau 6 giờ sau khi uống thuốc
chống toan [6], [17].
Tăng thoáng qua creatinine huyết thanh có thể xảy ra khi ciprofloxacin được
dùng cùng ra với cyclosporin vì vậy cần theo dõi nồng độ creatinine huyết thanh, uống
đồng thời ciprofloxacin với theophylin có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết
thanh, gây ra tác dụng phụ của theophylin, do đó cần kiểm tra nồng độ và giảm liều
theophylin nếu buộc phải dùng hai loại thuốc [6], [17], [49].
Đồng thời sử dụng corticosteroid và ciprofloxacin làm tăng nguy cơ rối loạn gân
nặng (như viêm gân, đứt dây chằng), đặc biệt là ở những bệnh nhân lão khoa trên 60
tuổi [17], Với các thuốc chống viêm không steroid cũng làm tăng tác dụng phụ của
ciprofloxacin [6].
1.12. TÌNH HÌNH KHÁNG THUỐC
Trong thử nghiệm in vitro, các chủng kháng ciprofloxacin bởi sự gia tăng nồng
độ thuốc bao gồm: Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus
aureus, và Enterococcus faecalis. Tuy nhiên kháng thuốc do đột biến tự nhiên hiếm khi
xảy ra [17],
Trong quá trình điều trị cũng như các công trình nghiên cứu về kháng sinh nói
chung đã chỉ ra tình trạng kháng ciprofloxacin ngày càng phổ biến.
12
Trên thế siới : Nhiều nghiên cứu công bố tỷ lệ Ps. Aeruginosa kháng
ciprofloxacin ngày càng tăng và có những báo cáo công bố tỷ lệ kháng đến 90% [22],
[25], [39], [43]. Tình trạng baumanniỉ kháng ciprofloxacin cũng được báo cáo với tỷ
lệ trên 80% [20], [45], [48], [19]. s. aureus (bao gồm cả chủng kháng oxacilin) kháng
với ciprofloxacin và các fluoroquinolones khác đã được báo cáo với tần số ngày càng
tăng và tốc độ tương đối nhanh [17], nhiều nghiên cứu công bố tỷ lệ kháng
ciprofloxacin tại bệnh viện đến 90% [14], [20], [42]. Salmonella kháng

fluoroquinolones phổ biến ở Án Độ và Đông Nam Á [17]. K. pneumoniae kháng thuốc
cũng đã được báo cáo, [33], [15]. Tỷ lệ E.colỉ kháng thuốc ngày càng gia tăng [34],
[16], [41], [15]. Tại 17 quốc gia châu Âu theo nghiên cứu từ năm 2006-2008 tỷ lệ N.
gonorrhoeae kháng ciprofloxacin là 52% [24]. Và theo hưcmg dẫn của trung tâm kiểm
soát và ngừa bệnh Mỹ (CDC) điều trị bệnh lây qua đường tình dục đến năm 2006
fluoroquinolones không còn được đề nghị cho điều trị nhiễm lậu cầu [13].
ở Viêt Nam:
- Tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng từ tháng 01/2005-06/2005 theo Nguyễn Ngọc
Sáng và cộng sự mức độ kháng ciprofloxacin của một số vi khuẩn gây bệnh đường tiết
niệu: E. colỉ kháng 31,34%; Enterobacter kháng 35,71%; p. aeruginosa kháng 46,03%
[10].
- Tại viện Mắt TW theo Phạm Thu Lan và cộng sự mức độ kháng ciprofloxacin
của 5 vi khuẩn thưòng gặp của năm 2006 như sau: Staphylococus aureus kháng A\,l% \
Staphylococi cloagualase kháng 50%; Acinetobacter spp kháng 29,5%; p. aeruginosa
kháng 15,1%; Enterobacteriaceae kháng 25,7% [11].
- Tại các khoa lâm sàng bệnh viện Chợ Rầy từ tháng 02/2006-06/2006 theo Lê
Thị Anh Thư và cộng sự tình trạng kháng ciprofloxacin của một số chủng vi khuẩn như
sau: A. baumaniỉ kháng 72,2%; p. aeruginosa kháng 39,1%; K. pneumonia kháng
57,1% và E. coli kháng 66,7% [9].
13
- Tại khoa điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai theo thống kê của Hồ Thị Hạnh
từ tháng 06/2006-12/2007 tình hình kháng ciprofloxacin của một số chủng vi khuẩn
như sau; A. baumanỉỉ kháng 80%; p. aeruginosa kháng 66,67%; K. pneumonia kháng
72,73% [7].
- Theo nghiên cứu của Hồ Thị Mai tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai, Viện
Bỏng quốc gia và bệnh viện Việt Đức từ tháng 10/2006- 05/2008 tỷ lệ NTBV do p.
aeruginosa kháng ciprofloxacin là Al,2)%, riêng tại Bạch Mai (bệnh phẩm lấy từ đường
hô hấp dưới) tỷ lệ kháng là 65,9% [8].
Tình trạng kháng chéo có thể xảy ra giữa ciprofloxacin với các floroquinolone
khác và thường không xảy ra với các nhóm kháng sinh khác. Tuy nhiên, cũng rất hiếm

các chủng Enterobacteriaceae và Ps. aeruginosa kháng với ciprofloxacin cũng kháng
với aminoglycoside, P-lactam, chloramphenicol, trimethoprim và tetracycline [17],
1.2. DƯỢC ĐỘNG HỌC (PK) VÀ DƯỢC Lực HỌC (PD) CỦA
CIPROFLOXACIN.
Chỉ số PK/PD của kháng sinh là chỉ số dự báo hiệu quả diệt khuẩn và độc tính
của kháng sinh, chỉ số này được tính dựa vào nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị
đầu vào của dược động học) và nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) (giá trị đầu vào của
dược lực học). Việc gắn các thông số dược động học với MIC cho ba chỉ số PK/PD cơ
bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là:
- T>MIC: thời gian nồng độ kháng sinh duy trì ở mức cao hơn MIC
- Cpeak/MIC: Tỷ lệ giữa nồng độ đỉnh của KS và MIC
- AƯC0.24/MIC: Tỷ lệ diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian trong 24
giờ và MIC [52], [56]
CIP là kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolon - nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng
độ đo đó hai chỉ số PK/PD tốt nhất để đánh giá hiệu quả điều trị là Cpeak/MIC và
AUC0.24/MIC. Trong đó chỉ số AUC0.24/MIC được ghi nhận có tương quan chặt chẽ
14
hơn với hiệu quả điều trị của các fluoroquinolon và được dùng làm chỉ số chính trong
dự báo tác dụng diệt khuẩn của nhóm này.Tuy nhiên với giá trị cpeak càng cao nồng
độ thuốc tự do trong máu càng cao, tốc độ diệt khuẩn càng lófn . Ngoài liên quan tới
hiệu quả diệt khuẩn, hai chỉ số PK/PD của ciprofloxacin còn được sử dụng để hạn chế
kháng thuốc của vi khuẩn dựa vào ngưỡng giới hạn của hai chỉ số này [52], [57].
Mỗi loại vi khuẩn có ngưỡng chỉ số Cpeak/MIC và AUC0.24/MIC dự báo hiệu
quả khác nhau [52], [57]. Do không ưu tiên trên các chủng Gram (+) nên ciprofloxacin
thường được nhiên cứu PK/PD trên các chủng Gram (-). Với một số vi khuẩn Gram
âm, ngưỡng giá trị AUC0-24/MIC >125 và Cpeak/MIC từ 8-10 được nhiều nghiên cứu
lựa chọn để đánh giá hiệu quả diệt khuẩn của CIP [30], [44] ,[51]. Tuy nhiên trên
nhiễm nặng đã có đề xuất giá trị AUC0-24/MIC cần phải đạt giá trị tối thiểu là 250 [55].
Để đạt được các giá trị ngưỡng của chỉ số AUC0-24/MIC và Cpeak/MIC, giải pháp tăng
liều CIP được nhiều nghiên cứu khuyến cáo [51],[58],[55].

Chỉ số PK/PD của CIP ngoài sử dụng như công cụ dự báo hiệu quả điều trị còn
là chỉ số quan trọng trong hạn chế sự xuất hiện kháng thuốc của vi khuẩn. Giá trị
Cpeak/MIC trong khoảng từ 8-12 cũng ngăn chặn sự gia tăng kháng thuốc của vi
khuẩn [51], [54],
15
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của các bệnh nhân nằm điều trị tại khoa
Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai bằng kháng sinh ciprofloxacin trong khoảng
thời gian từ 01/01/2010 đến 31/12/2010, lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án bệnh viện
Bạch Mai.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhăn
- Bệnh nhân được điều trị bằng kháng sinh ciprofloxacin.
- Thời gian sử dụng ciprofloxacin nằm trong khoảng thời gian từ 01/01/2010 đến
31/12/2010.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân sử dụng ciprofloxacin 1 ngày do Test mũi đầu dương tính với
ciprofloxacin được ghi trong bệnh án.
- Với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ như trên, tổng số bệnh án trong nghiên cứu là
97 bệnh án.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kể nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang. Thiết kế nghiên cứu theo qui
trình sau:
16
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu
- Đặc điểm bệnh nhân
+ Đặc điểm chung: Tuổi, giới tính, thời gian điều trị
+ Chức năng thận

+ Đặc điểm bệnh mắc kèm
- Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn
+ Một số yếu tố nguy cơ gây nhiễm khuẩn
+ Bệnh nhiễm khuẩn
+ Kết quả xét nghiêm vi khuẩn
+ Các vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
+ Số vi khuẩn phân lập trên một bệnh nhân
- Đặc điểm sử dụng thuốc
+ Chỉ định
+ Phối hợp kháng sinh
+ Thay đổi phác đồ theo kháng sinh đồ
+ Đường dùng
+ Liều dùng - chế độ liều
+ Tương tác với ciprofloxacin
- Hiệu quả điều trị tổng thể
- ADE ghi nhận trong bệnh án
- Thuốc dùng cùng
2.2.3. Một số phương pháp sử dụng trong nghiên cứu
2.2.3.LĐánh giả chức năng thận
Chức năng thận được đánh giá thông qua chỉ số tốc độ ỉọc cầu thận ước tính
(eGFR), chỉ số này được tính thông qua nồng độ creatinin huyết thanh theo công thức
MDMR.
17
eGFR (Nam) = 186,3 X X
eGFR (Nữ) = 186,3 X X X 0,742
Trong đó:
eGFR: Tốc độ lọc cầu thận ước tính (ml/phút)
S: Nồng độ creatinin huyết thanh (fxmol/L)
T: Tuổi (năm)
Chức năng thận của bệnh nhân được phân loại theo tiêu chuẩn của hiệp hội thận

quốc gia Mỹ. Chức năng thận bình thường khi eGFR > 90 (ml/phút), suy thận nhẹ khi
eGFR từ 60- < 90 (ml/phút), suy thận vừ khi eGFR từ 30 - < 90 (ml/phút), suy thận nhẹ
nặng khi GFR từ 15 - < 30(ml/phút), suy thận rất nặng (bệnh thận giai đoạn cuối) khi
eGFR <15(ml/phút).
2.23.2. Hiệu chỉnh liều theo chức năng thận
Bệnh nhân được hiệu chỉnh liều dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh theo Dược
Thư quốc gia Việt Nam [6].
Độ thanh thải creatỉnin
(ml/phút/l,73m2)
Gợi ý điều chỉnh liều lượng
31 - 60 ( Creatinin huyết thanh; 120 -
170 micromol/lít)
Liêu > 750mg X 2(uông ), hoặc
> 400mg X 3 ( tĩnh mạch) nên giảm
xuống còn: 500mg X 2 (uống) hoặc
400mg X 2 (tĩnh mạch)
< 30 ( Creatinin huyết thanh: > 175
micromol/lít)
Liêu > 500mg X 2(uông ), hoặc
> 400mg X 2 (tĩnh mạch) nên giảm
xuống còn: 500mg X 1 (uống) hoặc 400
mg X 1 ( tĩnh mạch)
2.3. Phương pháp xử ỉý số liệu
Xứ lý bằng phần mền SPSS 15.0
TR ƯỜNG ĐH D líõ c H ẦNỘ Ỉ,
M ỹ . ĩháng .^ "näm 2a/<í,