Đánh giá việc sử dụng tobramycin tại khoa điều trị tích cực bệnh viện bạch mai thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh

Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
• • • •
THÁI HOÀI THU
ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG TOBRAMYCIN
TẠI KHOA ĐIỂU TRỊ TÍCH cự c BỆNH VIỆN BẠCH MAI
• • • • • •
THÔNG QUA THEO DÕI NỔNG ĐỘ THUỐC
TRONG HUYẾT THANH
(Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ khoá 2001-2006)
Người hướng dẫn
Nơi thực hiện
Thời gian thực hiện
: Th.s Nguyễn Thị Hồng Thuỷ
Th.s Nguyễn Thị Liên Hưotig
: 1. Bộ môn dược lâm sàng
2. Bệnh viện Bạch Mai
: 12/2005-5/2006
Hà Nội, 5/2006
\ZẢO-0’^
■'* . \
Ị
í.' ị
■ }
/ULV'.
M i e m . t ớ n .
^ i s e i n . ớ% , t - ớ n . b i õ n . iJCUL A e t i Q l u i t ầ ợ h i
'Jụỷnq, Q'hu- t^n. k h a n)^ bờnh. tựn. (Baeh JHai - ầợk,.s^
Qtgin ^ hi Miờn, 'Jụớfn, - iM. lựn. bờ- tni Lõwt iim^
^ng, ji tte^ ^e 'JễCL Qli ó tn, tỡnh hMn^ dt L ifb ti
t^ửnjg. An t ới trỡih tthiờn. etL OL hjòọn, thnh khựỳ lun, tòt

nqhiejfL
ầợối ổin. ehễM. th n h em.
* 1
:
ầợ&. Qlgirt -QJul (B ijth tpn. khtUL ^èUL tU. lie h ớtA
HDS^.^DCl Q ltU tt ầ ợh i 'ụ in. ~ ir4jC*tg. kJtJỳu. 'Jú&ỳ. ớ in h
^ựn. tiL th , eỳớt iỏ- iiiy bỳe. Af d e , tỏ.f eỏn. ớ%^ e4'ig,
nhn. tựL UhjL ^ỡL trớ. tớe h ee, kfuM '3ễ. iin h UhỳL H)ớt
bnh ỳirt ^ a e h M a l jci ng, ộp , . kin.^ n. h giỳjfL ^ lũ i
ivớớ
Iilớu h'fittti q u ỏ trỡn h n ớliỡố n eu.
^iJừl eựt. kh luõn, tỷt nhip. euL l i A. khtt. th, hjỷiitt
thềMh. next t h i u u n- lựn,, giỳp. 3 euL ia. inh ỳ- btt b tụi.
(>jớt biờtf tờ i fUiJ*L b, i lng, b iõ n èL ni Im thn iL ó
luL i%n ti O IqbO- u. kiờn, l t n h t eho^ tụt Sit thi ieL
hj4t tp, t i ttốttg,.
'dụớớ Q li, n, 16 thỏn . 5 ttó m 2 0 0 6
Six. ầfhi 'Jụỷi ầfhu
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỂ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN

.
3
1.1. Đại cương về nhóm kháng sinh aminosid và tobramycin

3
1.1.1. Cấu trúc hoá học
3
1.1.2. Đặc điểm dược động học 4

1.1.3. Đặc điểm dược lực học
.
6
1.1.4. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)

9
1.2. Giám sát điều trị (TDM) với nhóm aminosid 12
1.2.1. Sơ lược về giám sát điều trị

12
1.2.2. Giám sát điều trị với nhóm aminosid 13
1.3. Một số hướng nghiên cứu có liên quan đến nồng độ nhóm
aminosid hiện n ay 16
PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

17
2.1. Đối tượng nghiên cứu

17
2.2. Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, tiến cứu

17
2.2.1. Thu thập thông tin về bệnh nhân 17
2.2.2. Lấy mẫu tobramycin huyết thanh

17
2.2.3. Định lượng Tobramycin 18
2.2.4. Một số tiêu chuẩn và kĩ thuất sử dụng trong nghiên cứu

18

2.2.5. Đánh giá việc sử dụng Tobramycin 19
2.3. Phương pháp xử lý số liệu
19
PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN

20
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu 20
3.2. Đặc điểm sử dụng tobramycin 25
3.3. Đánh giá liều dùng ban đầu của tobramycin

26
3.4. Kết quả định lượng nồng độ Tobramycin huyết thanh

30
3.4.1. Nồng độ đỉnh tobramycin huyết thanh ở 29 bệnh nhân

30
3.4.2. Nồng độ đáy tobramycin huyết thanh ở 31 bệnh nhân

31
3.5. Phân tích môt số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin
huyết thanh 33
KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

.

40
4.1. Kết luận 40
4.1.1. Về chỉ định dùng tobramycin 40
4.1.2. Vê liều dùng ban đầu của tobramycin

40
4.1.3. Về nồng độ đỉnh và đáy tobramycm huyết thanh định lượng được 40
4.1.4. Về một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh 41
4.2. Đề x u ất 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
AUC Area under the curve
(diện tích dưới đường cong)
Cpeak Peak concentration
(nồng độ đỉnh)
ĐTTC Điêu trị tích cực
FPIA Fluroescence polar immnunoassay
(kỹ thuật phân tích miễn dịch phân cực huỳnh quang)
MIC Minimal inhibitory concentration
(nồng độ ức chế tối thiểu)
PAE Post antibiotic effect
(hiệu quả sau kháng sinh)
PD Pharmacodynamics
(dược lực học)
PK Pharmacokinetics
(dược động học)
TDM Theurapeutic drug monitoring
(giám sát thuốc trong điều trị)
ĐẶT VẤN ĐỂ
Tobramycin là một trong những kháng sinh nhổm aminoglycosid được
sử dụng nhiều trên lâm sàng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi
khuẩn Gram (-). Tuy nhiên, việc sử dụng tobramycin gặp nhiều hạn chế bởi
những độc tính tiềm tàng của nó, trước hết là độc tính trên thận và tai. Hiện
nay chế độ liều một lần/ngày đang được áp dụng rộng rãi với nhóm

aminoglycosid vì tận dụng được đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ và
hiệu quả sau kháng sinh kéo dài của nhóm thuốc này [8],[10]. Liều
tobramycin cần phải được cụ thể hoá cho từng bệnh nhân và được hiệu chỉnh
thông qua giám sát nồng độ thuốc trong máu để giảm thiểu được độc tính và
phát huy tối đa tác dụng.
Đối với bệnh nhân ở các đơn vị Điều trị tích cực, việc chỉ định liều
đúng và giám sát nồng độ thuốc có vai trò đặc biệt quan trọng vì các thông số
dược động học của nhóm aminoglycosid biến đổi rất nhiều, Thể tích phân bố
tăng và thời gian bán thải kéo dài sẽ dẫn đến nồng độ đỉnh dưới khoảng điều
trị tối ưu và nồng độ đáy tăng cao [26],[40]. Chậm chễ trong việc đạt nồng độ
tối ưu là nguyên nhân làm tăng tính đề kháng của vi khuẩn, đáp ứng chậm với
thuốc, và thất bại trong điều trị.
ở các nước phát triển, giám sát điều trị là yêu cầu bắt buộc đối với
nhóm kháng sinh aminosid và được thực hiện khá phổ biến trong các cơ sở
điều trị. ở Việt Nam, do những thiếu thốn về mặt kinh phí và thiếu nhân lực
nên việc kiểm soát nồng độ thuốc trong máu của các thuốc có giới hạn điều trị
hẹp vẫn chưa được tiến hành tại các cơ sở điều trị. Các nghiên cứu liên quan
đến định lượng nồng độ thuốc trong máu trên lâm sàng đã công bố hầu như
mới chỉ tiến hành đối với các glycosid trợ tim.
Việc định lượng nồng độ thuốc aminosid trong máu sẽ giúp các bác sỹ
nhìn nhận lại cách sử dụng nhóm thuốc này trên lâm sàng, tìm ra cách hiệu
chỉnh liều phù hợp và nhận thức được tầm quan trọng của kiểm soát nồng độ
thuốc trong máu đối với các kháng sinh aminosid nói riêng và các thuốc có
giới hạn điều trị hẹp nói chung.
Xuất phát từ mong muốn trên, chúng tôi tiến hành đề tài “ Đánh giá
việc sử dụng Tobramycin tại khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai thông
qua theo dõi nồng độ thuốc trong huyết thanh” với 3 mục tiêu sau:
1. Đánh giá liều dùng ban đầu của tobramycỉn được sử dụng trên thực tế.
2. Khảo sát nồng độ đĩnh và nồng độ đáy của tobramycỉn trong huyết
thanh bệnh nhân và so sánh với yêu cầu của lý thuyết.

3. Phân tích một sô' yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết
thanh.
PHẦNl
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về nhóm kháng sinh aminosid và tobramycin [19],[29],[38]
Aminoglycosid, gọi tắt là aminosid là nhóm kháng sinh đã được sử dụng
gần 60 năm nay để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn ưa khí gram âm
gây ra [38]. Streptomycin là kháng sinh đầu tiên trong nhóm này được phân lập
từ chủng Actinomycetes năm 1943 bỏi nhà sinh vật học người Mỹ Waksman.
Tiếp sau đó lần lượt các aminosid khác ra đời: neomycin (1949), kanamycin
(1957), gentamicin (1963), tobramycin, sisomicin và một số kháng sinh bán tổng
hợp như amikacin, neltimicin (thập kỷ 70).
Tobramycin là kháng sinh được phân lập từ chủng Streptomycetes
tenebrius và có những đặc điểm về dược động học, dược lực học giống với các
kháng sinh khác trong nhóm đặc biệt là gentamycin [19].
1.1.1. Cấu trúc hoá học
Các aminosid có cấu trúc heterosid gồm 2 phần: phần đưcmg amin và
phần genin. Phần genin là polyalcol đóng vòng (aminocyclitol) trong đó 2
nhóm hydroxy (OH) đã được thay bằng các nhóm amin hoặc guatidin. Các
aminocyclitol có thể là streptidin (streptomycin) hoặc 2-deoxystreptamin (các
aminosid khác). Cấu trúc hoá học của tobramycin như sau [27]:
HO
\ - o /
""OH
M^N NHa
Hình 1.1. Cấu trúc hoá học của Tobramycin
1.1.2. Đặc điểm dược động học
1.1.2.1. Dược động học cơ bản
♦♦♦ Hấp thu
Aminosid là các cation phân cực mạnh, được hấp thu rất ít qua đường

tiêu hoá (khoảng 1% liều dùng). Tuy nhiên, việc hấp thu qua đường tiêu hoá
có thể tăng lên bỏfi một số bệnh lý đường ruột như loét, viêm. Aminosid ít hấp
thu qua da lành, nhưng có thể hấp thu và cho tác dụng toàn thân khi dùng tại
chỗ trên vùng da bị trầy xước, bị bỏng.
Aminosid được hấp thu rất nhanh qua đường tiêm bắp và truyền tĩnh
mạnh. Giống như các aminosid khác, với tobramycin, sau khi tiêm bắp 30-90
phút, hoặc sau 30 phút từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch trong 30 phút, thuốc
đạt nồng độ tối đa trong máu [19]. ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt bệnh
nhân bị shock, khả năng hấp thu thuốc tại vị trí tiêm có thể giảm.
♦♦♦ Phân bố
Do bản chất phân cực mạnh nên các aminosid không có trong hầu hết
các tế bào trừ tế bào ống thận và tai trong. Thuốc phân bố rộng rãi vào các
dịch của cơ thể (dịch ngoại bào) gồm dịch màng tim, màng bụng, màng phổi,
hoạt dịch và dịch trong áp xe. Thể tích phân bố (Vd) trung bình ở người bình
thường là 0,26 L/kg (dao động từ 0,2-0,3 L/kg) [9], [14]. Thông số này có thể
thay đổi đáng kể ở bệnh nhân béo phì, phụ nữ có thai, bệnh nhân cổ chướng,
xơ nang và bệnh nhân tại khoa điều trị tích cực.
Ngoài gentamicn liên kết với protein huyết tương 35%, tobramycin và
các aminosid khác đều liến kết với protein huyết tương rất ít (<10%)[14], [19].
<♦ Chuyển hoá
Aminosid không được chuyển hoá trong cơ thể.
❖ Thải trừ
Các aminosid thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu nhờ quá trình lọc cầu
thận dưới dạng còn hoạt tính. Với tobramycin, có tới 93% liều được đào thải
trong 24 giờ đầu. Thời gian bán thải của tobramycin ở người bình thường là 2
đến 3 giờ và có thể dao động từ 5 đến 70 giờ với bệnh nhân suy thận [4],[29].
Tobramycin thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể sau 10-20 ngày do một phần nhỏ
liều dùng tích luỹ trong cơ thể. Đối với bệnh nhân lọc máu, thuốc được thải
trừ rất nhanh và phụ thuộc vào một số yếu tố như thời gian và tốc độ lọc máu.
1.1.2.2. Sự biến đổi các thông số dược động học trên bệnh nhân ở khoa điều

trị tích cực.
So với người bình thường, ở bệnh nhân tại đơn vị điều trị tích cực
(ĐTTC), thể tích phân bố (Vd) tăng (0,4 so với 0,26 L/kg), mức độ thải trừ
(CL) giảm, thời gian bán thải (ti/2) tăng (2-12 giờ so với 2-3 giờ) ngay cả ờ
bệnh nhân có chức năng thận bình thường [40]. Như vậy, sự biến đổi các
thông số dược động học làm nồng độ đỉnh của thuốc trong máu giảm từ 1,5
đến 2 lẩn còn nồng độ đáy tăng lên, so với người bình thường sử dụng cùng
một liều giống nhau.
Nguyên nhân tăng Vd: Vì aminosid phân bố chủ yếu ờ dịch ngoại bào
nên bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng thể tích dịch ngoại bào đều làm tăng
Vd. ở bệnh nhân ở khoa ĐTTC, thể tích dịch ngoại bào tăng nhiều do nhiều
nguyên nhân như truyền các dịch thay thế, bồi phụ thể tích, cổ chướng hoặc
thẩm tách, viêm tuỵ mạn tính, tăng tính thấm thành mạch do nhiễm khuẩn
hoặc thiếu albumin.
Nguyên nhân giảm CL: Aminosid thải trừ chủ yếu qua thận nhờ quá
trình lọc cầu thận nên sự giảm mức lọc cầu thận sẽ làm giảm khả năng thải trừ
aminosid đặc biệt đối với bệnh nhân suy thận mạn tính, Đối với bệnh nhân ồ
khoa ĐTTC, độ thanh thải aminosid không liên quan tuyến tính vói độ thanh
thải của creatinin do có nhiều yếu tố can thiệp như tình trạng huyết động, truyền
dịch, sốt, ít vận động (trạng thái nằm lâu ngày), thuốc sử dùng kèm làm thay đổi
CL của aminosid (như dopamin), quá trình lọc máu và thẩm tách máu.
1.1.3. Đặc điểm dược lực học
1.1.3.1. Phổ tác dụng
Aminosid có tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn ưa khí Gram (-) như
Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E.coli, Klebsiella
spp., Proteus spp., Morganella spp., Salmonella spp., Shigella spp. và
p.aeruginosa. Các vi khuẩn này đặc biệt là các trực khuẩn mủ xanh đã kháng
nhiều với Streptomycin, neomycin, và kanamicin. Chúng nhạy cảm hơn với
amikacin, gentamicin và tobramycin [38].
Aminosid cũng có tác dụng với một số ít vi khuẩn Gram (+) như

Staphylococcus aureus, và Staphylococcus epidermidis, có tác dụng yếu với
các liên cầu. Ngoài ra, aminosid còn có tác dụng với một số Actinomyces, và
Mycoplasma.
Tobramycin có hoạt phổ tác dụng tương tự như gentamicin, nhưng đặc
điểm quan trọng nhất của tobramycin là có hoạt tính với phần lớn các chủng
Pseudomonas aeruginosa, hoạt tính này có thể gấp 2-4 lần gentamicin [3]. ở
Việt Nam, tobramycin có tác dụng tốt với s.typhi (100%), s.flexer (95%),
Proteus spp (98%) [4]. Tuy nhiên theo nghiên cứu về tình hình kháng thuốc tại
khoa điều tn tích cực bệnh viện Bạch Mai, các vi khuẩn đã tăng đề kháng với
tobramycin: p.aeruginosa đề kháng 61,5 %, A. baumannii đề kháng 62% [7].
1.1.3.2. Cơ chế tác dụng
Sau khi thấm được qua lớp vỏ tế bào vi khuẩn nhờ hệ thống vận chuyển
phụ thuộc oxy, các aminosid gắn vào các tiểu đơn vị 30S của ribosom gây
biến dạng ribosom dẫn đến đọc sai mã ở tiểu đơn vị 30S nên trình tự sắp xếp
các acid amin không đúng. Kết quả là tạo ra các protein của tế bào vi khuẩn
không có hoạt tính và làm vi khuẩn bị tiêu diệt. Do cơ chế vận chuyển phụ
thuộc oxy nên thuốc không có tác dụng với các vi khuẩn kị khí và rất khó
thấm vào các vi khuẩn nằm trong ổ áp xe.
1.1.33. Hoạt tính diệt khuẩn
Không giống như các beta-lactam có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc vào
thời gian (time-dependent), các aminosid có hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc
vào nồng độ (concentration-dependent). Điều này có nghĩa là khi ta tăng nồng
độ lên thì tỉ lệ vi khuẩn bị diệt cũng tăng lên. Với mức nồng độ cao, hầu hết
các vi khuẩn bị tiêu diệt trong thời gian ngắn. Lúc này thời gian tiếp xúc của
vi khuẩn với thuốc không còn quan trọng với quá trình diệt khuẩn và khả năng
làm sạch vi khuẩn chỉ phụ thuộc vào nồng độ thuốc [6],[24].
Khái niệm hoạt tính phụ thuộc nồng độ đã có từ những năm 70, với
nghiên cứu của Nonne và cộng sự (1974) về việc sử dụng hiệu quả gentamicin
trong nhiễm khuẩn huyết [24]. Hiện nay, hoạt tính phụ thuộc vào nồng độ của
aminosid đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu in vitro và in vivo trên

động vật [24]. Người ta đã xác định được nồng độ đỉnh (Cpeak) cần thiết để
aminosid có tác dụng diệt khuẩn tối ưu là gấp 10 lần nồng độ ức chế tối thiểu
(MIC) [8],[10],[14],[24],[38].
Các kết quả nghiên cứu lâm sàng gần đây còn cho thấy nồng độ đỉnh
cao của aminosid liên quan đến kết quả điều trị ngày càng cao và giảm khả
năng kháng thuốc trong các trường hợp viêm phổi và các bệnh nhiễm trùng
khác do vi khuẩn Gram âm [24],[38].
1.13.4. Hiệu quả sau kháng sinh (post antibiotic effect - PAE) [24],[38]
Hiệu quả sau kháng sinh (PAE) là tác dụng kìm hãm tiếp tục sự phát
triển của vi khuẩn sau khi vi khuẩn chỉ còn tiếp xúc rất ít với thuốc. Điều đó
giải thích tại sao hoạt tính diệt khuẩn vẫn được duy trì sau khi nồng độ thuốc
trong huyết tương tụt xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu MIC. Các
aminosid có hiệu quả sau kháng sinh với cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-).
Tuy nhiên thời gian PAE là khác nhau (dao động từ 0,5 đến 7,5 giờ)[24],[38]
và phụ thuộc lớn vào điều kiện nghiên cứu (vi khuẩn, thời gian tiếp xúc với
thuốc). Các nghiên cứu in vitro cho thấy PAE của aminosid đối với
Pseudomonas aeruginosa là từ 1-3 giờ và đối với Enterobacteriaceae là từ 0.9-
2 giờ [28]. Cũng giống như hoạt tính diệt khuẩn, PAE sẽ kéo dài hơn khi tăng
nồng độ.
Khái niệm về PAE ủng hộ chế độ liều cao nhưng giãn cách đối với
aminosid. Tuy nhiên, cũng cần lưu ý rằng khoảng cách giữa hai lần dùng
thuốc không được quá dài vì có nguy cơ vi khuẩn sẽ phát triển trở lại.
1.13.5. Tác dụng không mong muốn
♦♦♦ Độc tính trên thận:
Các báo cáo gần đây đã công bố độc tính với thận dao động từ 1,7 đến
58% tổng số bệnh nhân điều trị bằng aminosid [14]. Sau khi được lọc ở cầu
thận, thuốc được giữ lại trong tế bào biểu mô ống lượn gần bằng cách gắn vào
các phân tử phospholipid. Thuốc và phospholipid tích luỹ ở trong lysosome
cho tới khi các lysosome này bị quá tải, vỡ ra giải phóng các enzym và
aminosid với nồng độ cao gây rối loạn chức năng và cấu trúc tế bào. Tổn

thương biểu hiện là suy thận không thiểu niệu và được phục hồi sau khi ngừng
thuốc. Phần lớn là tăng nhẹ nồng độ creatinin trong huyết tương (từ 0,5 lên 2
mg/dl) [9],[19]. Như vậy, độc tính với thận là do tích luỹ thuốc ở ống thận.
Mức độ tổn thương tỉ lệ với độ tích luỹ thuốc.
Gác yếu tố làm tăng nguy cơ gây độc cho thận khi sử dụng aminosid có
thể chia làm 2 nhóm [22]:
• Các yếu tố liên quan đến người bệnh: lưu lượng máu đến thận giảm (mất
dịch, shock nhiễm khuẩn), bệnh nhân suy thận trước khi điều trị, người cao tuổi.
• Các yếu tố liên quan đến thuốc: nồng độ đỉnh và nông độ đáy cao, tổng
liều cao, thời gian điều trị kéo dài, dùng kèm các thuốc gây độc cho thận (thuốc
chống viêm không steroid, Amphotericin B, Cisplatin, Cyclosporin,
Vancomycin).
❖ Độc tính với thính giác:
Khoảng 2-10% [14] tổng số bệnh nhân sử dụng aminosid có biểu hiện
8
độc tính với thính giác như ù tai, chóng mặt, giảm thính lực, điếc. Sự tích luỹ
aminosid ở tai gây tổn thương và phá huỷ các tế bào ốc tai và tiền đình, hai
loại tế bào nhạy cảm cao với độc tính của aminosid. Tổn thương có thể phục
hồi nếu được phát hiện sớm, nhưng phần lófn là không hồi phục. Vì rất khó đo
lường độc tính của thuốc đối với tai trên lâm sàng nên có rất ít nghiên cứu tỉ
mỉ về mối liên quan giữa liều lượng và độc tính đối với tai.
Các yếu tố làm tăng nguy cơ gây độc cho tai là thời gian điều trị, nồng độ
đỉnh và đáy cao, sử dụng kèm các thuốc lợi niệu, tình trạng bệnh lý đã có tổn
thương với tai, người cao tuổi hoặc bệnh nhân đã sử dụng aminosid trước đó.
❖ ức chế thần kinh cơ:
Aminosid gây ra các cấp độ liệt thần kinh cơ khác nhau, trong đó
neomycin là tác nhân gây liệt cơ mạnh nhất. Tác dụng này thường xuất hiện
khi sử dụng aminosid cho bệnh nhân yếu cơ và hạ calci huyết , bệnh nhân
dùng thuốc gây mê hoặc các tác nhân gây liệt cơ khác.
❖ Các độc tính khác: một số tác dụng trên thần kinh trung ương, dị

ứng ít gặp .
1.1.4. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)
1.1.4.1. Các thông số PK/PD
Mô hình PK/PD là một khái niệm toán học kết nối dược động học
(DĐH) với dược lực học (DLH) của thuốc, mô tả khoảng thời gian mà thuốc
phát huy tác dụng dược lý với liều cho trước[17],[42]. Mô hình này giúp xác
định một chế độ liều phù hợp và chính xác. Với các thuốc kháng sinh, một chế
độ liều tối ưu sẽ tác động lớn đến hiệu quả điều trị, giảm tình trạng kháng
thuốc cũng như tiết kiệm chi phí cho bệnh nhân.
Tiếp cận PK/PD phổ biến nhất cho các thuốc kháng khuẩn là dựa vào
nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của PK) và nồng độ ức chế
tối thiểu MIC (giá trị đầu vào của PD). Việc gắn các thông số DĐH với nồng
độ MIC cho ta 3 chỉ số cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là [7],[17]:
• T >MIC: thời gian nồng độ thuốc kháng sinh duy trì ở mức lớn
hơn nồng độ ức chế tối thiểu MIC.
• Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc kháng sinh và MIC
• AUC 0-24 /MIC: tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ -
thời gian trong 24 giờ và MIC
Hình 12. Các thông SỐPKỈPD
Với aminosid, để xây dựng một chế độ liều tối ưu cần tối đa hoá nồng
độ, bởi vì nồng độ càng cao thì mức độ diệt khuẩn càng nhanh và mạnh
(concentration-dependent). Do đó, Cpeak/MIC là chỉ số dự đoán tốt nhất hiệu
quả của thuốc. Các nghiên cứu cho thấy rằng, aminosid làm sạch khuẩn tốt
nhất khi tỉ số Cpeak/MIC đạt 8-10 [14],[38].
I.I.4.2. Chế độ dùng một lần Ingày [8],[16],[28]
Các thông số PD/PK cho phép các nhà lâm sàng thiết kế được một chế
độ liều tối ưu cho từng bệnh nhân và từng loại tác nhân gây bệnh. Qiế độ liều
1 lần/ ngày với aminosid chính là giải pháp thích hợp nhất để tối ưu hoá tỉ số
Cpeak/MIC và hiệu quả diệt khuẩn. Vì khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc
có thể là 24,36 hay 48 giờ tuỳ theo chức năng thận của bệnh nhân, nên chế độ

10
liều này còn được gọi là chế độ liều dãn cách [9],[21].
So với chế độ nhiều lần/ngày, chế độ 1 lần/ngày vừa tận dụng được hiệu
quả diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ do đạt nồng độ đỉnh cao, vừa tránh được
độc tính của thuốc do nồng độ đáy thấp và khoảng thời gian không thuốc dài
trong máu.
Hình 1.3. Sự biến đổi nồng độ thuốc tobramycin theo thời gian
Cho đến nay, đã có khoảng 30 nghiên cứu lâm sàng so sánh chế độ 1
lần/ngày và chế độ nhiều lần/ngày. Kết quả cho thấy, chế độ 1 lần có hiệu quả
tương tự như chế độ nhiều lần nhưng độc tính trên thận ít hơn. Ngoài ra nó còn
giảm khả năng kháng thuốc và tiết kiệm chi phí điều trị cho bệnh nhân. Sở dĩ
dùng liều cao ngay mà không làm tăng độc tính là do khả năng bão hoà thu
nhận aminosid của mô. Các nghiên cứu cho thấy liều 5 mg/kg cân nặng vái
gentamicin, tobramycin đã đủ bão hoà thu nhận thuốc ở mô, do vậy khi dùng
liều cao hơn cũng không làm tăng tích luỹ thuốc [24].
Tuy nhiên, chế độ 1 lần/ ngày không được khuyên dùng cho phụ nữ có
thai, trẻ sơ sinh, bệnh nhân bỏng trên 20% diện tích bề mặt da, bệnh nhân cổ
chướng, bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối có yêu cầu thẩm tách, phác đồ
11
phối hợp liều thấp trong điều trị viêm màng trong tim [8], [24].
1.2. Giám sát điều trị (TDM) với nhóm aminosid
1.2.1. Sơ lược về giám sát điều trị [14],[20]
❖ Định nghĩa:
Giám sát thuốc trong điều trị (therapeutic drug monitoring) là việc sử
dụng nồng độ thuốc đo được trong máu để xác định chế độ liều tối ưu cho
bệnh nhân và kiểm soát độc tính của thuốc [20].
♦♦♦ Tầm quan trọng:
TDM có một vai trò rất quan trọng trên thực hành lâm sàng. Áp dụng
của nó đối với việc tối ưu hoá liệu pháp điều trị cho từng bệnh nhân được xem
như là một công cụ hỗ trợ các nhà lâm sàng theo dõi và đánh giá hiệu quả của

thuốc.
Bởi vì có rất nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến nồng độ thuốc
trong máu nên khi giám sát điều trị cần phải xem xét đến các yếu tố sau: tuổi
và cân nặng bệnh nhân, đường dùng thuốc, hấp thu, phân bố, thải trừ, liều
dùng, các thuốc dùng kèm, các bệnh lý đi kèm, sự tuân thủ của bệnh nhân đối
với chế độ liều, phương pháp định lượng nồng độ thuốc.
❖ Các thuốc cần được theo dõi TDM
Với một số thuốc có đáp ứng lâm sàng được xác định rõ ràng, biến đổi
giữa các cá thể và trong một cá thể tương đối ít, khoảng điều trị rộng, độc tính
thấp thì ít khi cần đến TDM. Khi đó tuỳ tác dụng của thuốc, bác sĩ có thể sử
dụng các chỉ số khác để theo dõi như huyết áp, nhiệt độ, glucose huyết.
Với các thuốc có ít tương quan giữa liều lượng và đáp ứng lâm sàng,
thông số dược động học biến đổi nhiều, khoảng điều trị hẹp và độc tính cao,
thì hiệu quả điều trị tối ưu yêu cầu phải cá thể hoá liều dùng dựa vào nồng độ
thuốc đo được trong máu. TDM thật sự có ý nghĩa khi tồn tại mối quan hệ
giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh và tác dụng dược lý mong muốn.
Các nhóm thuốc hay được giám sát điều trị: thuốc tim mạch (digoxin,
12
quinidin), thuốc kháng sinh (aminosid, vancomycin, cloramphenicol), thuốc
chống động kinh (phenobarbital, phenytoin), thuốc giãn phế quản
(theophyllin), thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin), thuốc chống ung thư
(methotrexat), thuốc tâm thần (lithium, desipramin, imipramin) [9].
1.2.2. Giám sát điều trị với nhóm aminosid
<♦ Tại sao phải giám sát điều trị [35]:
Aminosid là nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp, trong đó nồng độ điều
trị rất gần với nồng độ gây độc. Độc tính với thận và tai là hai tác dụng không
mong muốn nguy hiểm nhất hay gặp trên lâm sàng. Việc giám sát điều trị sẽ
giúp các nhà lâm sàng hiệu chỉnh liều và đảm bảo nồng độ thực nằm trong
khoảng điều trị mong muốn.
❖ Các hướng dẫn giám sát điều trị với nhóm aminosid hiện nay [8],[30].

^ Với chế độ nhiều lần/ngày:
Phương pháp giám sát điều trị với chế độ dùng aminosid nhiều lần/ngày
là giám sát nồng độ đỉnh và đáy. Liều đầu tiên được tính toán dựa vào chức
năng thận (CLcr) và đặc điểm của bệnh nhân. Sau đó, nồng độ đỉnh được lấy
30 phút kể từ khi kết thúc truyền tĩnh mạch trong 30 phút hoặc ngay sau khi
kết thúc truyền tĩnh mạch trong 1 giờ và nồng độ đáy được lấy ngay trước khi
tiêm liều tiếp theo. Nồng độ đỉnh, nồng độ đáy và creatinin huyết thanh được
đo 3-5 ngày một lần, hoặc nhiều hcfn nếu chức năng thận của bệnh nhân
không ổn định. Nồng độ đỉnh và đáy yêu cầu với gentamycin, tobramycin và
neltimicin tương ứng là 4-10 i^g/mL và < 2 ịig/mL. Với amikacin là 15-30
|j,g/mL và < 10 |Lig/mL [14].
> Với chế độ 1 lần/ngày:
Phương pháp giám sát nồng độ đỉnh và đáy : nồng độ đỉnh và nồng độ
đáy được lấy vào các thời điểm giống như chế độ nhiều lần/ngày nhưng yêu
cầu về nồng độ đỉnh và đáy khác nhau. Nồng độ đỉnh và đáy yêu cầu với
gentamicin, tobramycin và neltimicin tương ứng là 16-24 |Lig/mL và <
13
lịug/mL. Với amikacin là 55-65 |ag/mL và <1 |ag/mL [14]. Nhiều ý kiến cho
rằng, phương pháp này không còn phù hợp với chế độ 1 lần/ngày nhưng một
số cơ sở điều trị vẫn sử dụng phương pháp này [8].
Phương pháp Hartford nomogram của Nicolau và cộng sự: liều đề nghị
là 7 mg/kg/24h (với gentamicin, tobramycin) và thay đổi khoảng cách đưa
thuốc dựa trên nồng độ thuốc đo được. Thuốc được truyền tĩnh mạch trong 1
giờ và 1 mẫu máu được lấy trong khoảng từ 6 giờ đến 14 giờ. Điểm nồng độ
trong đồ thị nồng độ - thời gian rơi vào khoảng thời gian nào (24, 36 hay 48
giờ) thì khoảng cách đưa thuốc sẽ tương ứng như vậy,
Phương pháp AUC tối ưu của Begg và cộng sự: liều ban đầu từ 3-7
mg/kg/24h (với gentamicin, tobramycin) và 16-30 mg/kg/24h (với amikacin)
dựa trên CLcr và tình trạng bệnh của bệnh nhân. Thuốc được truyền tĩnh mạch
trong 30 phút và 2 mẫu máu được lấy: mẫu 1 lấy vào 1 giờ, mẫu 2 được lấy

trong khoảng 6 đến 22 giờ kể từ khi bắt đầu truyền. Từ đó tính AUC và hiệu
chỉnh liều dựa vào tỉ số giữa AUC tối ưu và AUC đo được với khoảng cách
đưa thuốc được giữ nguyên (24h).
❖ Phương pháp định lượng nồng độ aminosid
Hiện nay có 3 phương pháp hay được sử dụng để định luợng các
aminosid; phương pháp miễn dịch enzym (EMIT), phương pháp miễn dịch
huỳnh quang (FPIA) và phương pháp sắc khí lỏng hiệu năng cao (HPLC).
Trong đó, phương pháp FPIA được sử dụng nhiều nhất do giá tiền tương đối
rẻ, hiệu suất cao, có thể tự động trong các labo thường quy tuy nhiên độ nhạy
cảm không cao bằng phương pháp HPLG [21],[41].
<♦ Sơ lược về hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford [18]
Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford là sáng kiến của Jay p
Sanford, vào cuối những năm 60. ông là giáo sư y học, trưởng khoa nhiễm
khuẩn của trường đại học y tây nam Texas. Hướng dẫn này được cập nhật
hằng năm và là cuốn tài liệu tham khảo bỏ túi của các bác sỹ sử dụng tại hơn
14
100 quốc gia. Nội dung chính của hướng dẫn gồm: cách lựa chọn kháng sinh
và phác đồ phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm
nấm và virus , đặc điểm của từng loại thuốc kháng sinh, cách tính liều và hiệu
chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận, tương tác thuốc. Các nội dung đều được
trình bày rõ ràng dưới các bảng biểu để dễ tra cứu.
Tại khoa điều trị tích cực, nơi chúng tôi tiến hành nghiên cứu về liều
lượng và nồng độ thuốc tobramycin, hướng dẫn sử dụng kháng sinh của
Sanford được tất cả các bác sỹ trong khoa sử dụng. Đó là lý do chúng tôi lấy
hướng dẫn này làm căn cứ và tiêu chuẩn để đánh giá cách sử dụng
tobramycin.
> Khoảng điều trị tối mi của tobramycin
Chế độ liều
Liều dùng
Nồng độ đỉnh

mong muốn
Nồng độ đáy
mong muốn
nhiều lần / ngày
2 mg/kg sau đó 1,7
mg/kg mỗi 8 giờ
4-10 |0.g/mL 1-2 |xg/mL
1 lần / ngày
5.1-7 mg/kg mỗi 24 giờ
16-24 |ag/mL
< 1 i^g/mL
Tuỳ thuộc vào tình trạng nhiễm khuẩn, loại vi khuẩn gây bệnh và tính
kháng của nó mà lựa chọn nồng độ đỉnh phù hợp trong khoảng điều trị tối ưu.
Với các vị trí nhiễm khuẩn khó thấm thuốc kháng sinh hoặc vi khuẩn đề
kháng cao {Pseudomonas aeruginosa), nồng độ đỉnh thường cao hơn [14].
> Cách tính liều và hiệu chỉnh liều tobramycin theo chức năng thận
• Liều nhiều lần / ngày:
CL cr
(mL/phút)
>90
>50-90 10-50
<10
Liều dùng
(mg/kg)
1,7 mg/kg
q8h
60-90%
q8-12h
30-70%
q2h

20-30%
q24-48
15
Liều 1 lần / ngày:
Clcr
(ml/phút)
>80
60-80 40-60 30-40
20-30 10-20 <10
Liều dùng
5,1
4 3,5 2,5 4
3 2
(mg/kg) q24h q24h q24h q24h
q48h q48h q72h
1.3. Một sô hưứng nghiên cứu có liên quan đến nồng độ nhóm aminosid
hiện nay
Các nghiến cứu liên quan đến nồng độ aminosid trong máu chủ yếu tập
trung vào mối quan hệ giữa nồng độ thuốc, tác dụng dược lý mong muốn và
độc tính. Từ đó để đưa ra các hướng dẫn về liều dùng và nồng độ thuốc đặc biệt
là khi chế độ liều 1 lần/ngày được đưa vào áp dụng trên lâm sàng. Hướng nghiên
cứu hiện nay là tiếp tục chứng minh ưu điểm của chế độ 1 lần /ngày bằng cách so
sánh vói chế độ nhiều lần và mở rộng đối tượng nghiên cứu sang các nhóm bệnh
nhân đặc biệt khác như khoa nhi, bệnh nhân suy thận [9],[14], [38].
Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn thử nghiệm và áp dụng các cách đo
nồng độ khác nhau để đơn giản hoá việc giám sát nồng độ với nhóm
aminosid. Nghiên cứu của Reimann IR và cộng sự, trên 32 bệnh nhân ở khoa
điều trị tích cực có chỉ định dùng tobramycin về việc sử dụng 1 mẫu máu (3h
hoặc 8h sau khi truyền) để ước tính nồng độ đỉnh và đáy [33].
16

PHẦN 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cưú toàn bộ bệnh nhân nằm tại khoa Điều trị tích cực
bệnh viện Bạch Mai có chỉ định dùng tobramycin từ tháng 12/2005 đến tháng
3/2006.
• Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
Các bệnh nhân được lựa chọn là đối tượng nghiên cứu phải đáp ứng các
tiêu chuẩn sau:
- được chỉ định dùng tobramycin
- được lấy máu theo đúng protocol nghiên cứu
• Tiêu chuẩn loại trừ:
- các bệnh nhân có tiến hành lọc máu ngoài thận và lọc màng bụng trước
khi dùng tobramycin liều thứ 2.
- các bệnh nhân không được làm xét nghiệm chức năng thận (creatinin
huyết thanh) trước khi sử dụng tobramycin.
Với tiêu chuẩn lựa chọn như trên, tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu
của chúng tôi là 29 người.
2.2. Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, tiến cứu.
2.2.1. Thu thập thông tin về bệnh nhân
Thông tin về bệnh nhân được thu thập theo phiếu thu thập bệnh án gồm
tuổi, giới, cân nặng, chẩn đoán, điều trị, chức năng thận
2.2.2. Lấy mẫu tobramycin huyết thanh
Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu đều được chỉ định tobramycin
truyền tĩnh mạch trong 60 phút.
• Lịch lấy mẫu máu:
17
Mỗi bệnh nhân được lấy 2 mẫu máu để đo nồng độ đỉnh và đáy
tobramycin
- Mẫu máu đo nồng độ đỉnh được lấy ngay sau khi kết thúc truyền tĩnh

mạch trong 60 phút (1 giờ kể từ khi bắt đầu truyền).
- Mẫu máu đo nồng độ đáy được lấy ngay trước khi dùng liều thứ 2.
• Xử lý mẫu máu:
- Mẫu máu (3ml máu tĩnh mạch) sau khi lấy được cho vào ống nghiệm
thường (không có chất chống đông), để đông tự nhiên, ly tâm tách huyết thanh
trong vòng 15 phút.
- Huyết thanh được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã
hoá và bảo quản trong tủ lạnh -2Ồ°C cho đến khi định lượng
2.2.3. Định lượng Tobramycin
- Các mẫu máu được định lượng cùng một lúc sau khi đã lấy đủ bệnh nhân
- Sử dụng máy Axsym và kit định lượng tobramycin của hãng Abbott để
định lượng tobramycin huyết thanh theo phương pháp FPIA (phân tích miễn
dịch phân cực huỳnh quang).
- Bảo quản và định lượng tại khoa hoá sinh bệnh viện Bạch Mai.
2.2.4. Một số tiêu chuẩn và kĩ thuất sử dụng trong nghiên cứu
2.2.4.1. Công thức tính hệ số thanh thải creatinin của Cockcroff và Gault
____
(140-r)xP Trong đó:
CLcr nam = —
creatỉnin X 0,72 Clcr : hệ số thanh thải creatinin (mL/phút)
C1 ~ - 0 85 Q40-r)xP Creatinin: nồng độ creatinin huyết thanh (mg/dl)
creatinmxữ.n X-(năn,)
P: thể trọng (kg)
18
2.2Â.2. Các công thức tính các thông số dược động học từ nồng dộ
tobramycin:
Các thông số dược động học của bệnh nhân được tính toán dựa vào
nồng độ đỉnh và đáy đo được theo các công thức sau [9]:
„ \nCp-\nCt ^,,- 0,693
Ke = —_ _

tl/2 =
Tt-Tp kel
V d _ M l-e-"')
ke{Cp-Ctxe-^^‘')
Trong đó:
ke: hằng số tốc độ thải trừ (1/giờ) cp: nồng độ đỉnh (|Lig/mL)
tl/2: thời gian bán thải (giờ) Q. ỊỊổng độ đáy (|ag/mL)
V; thể tích phân bố (lít) ỵ^. truyền (mg/giờ)=liều (mg)/t’
t’; thời gian truyền (giờ)
Tp, Tt; khoảng thời gian kể từ khi bắt đầu truyền đến khi lấy mẫu đo nồng độ
đỉnh và nồng độ đáy (giờ)
2.2.5. Đánh giá việc sử dụng Tobramycin
- căn cứ vào liều dùng
- căn cứ vào cách dùng
- căn cứ vào mục tiêu điều trị
- căn cứ vào xét nghiệm vi khuẩn
- căn cứ vào nồng độ đỉnh và đáy đo được
ở đây chúng tôi sử dụng hướng dẫn điều trị của Sanford làm tiêu chuẩn
để đánh giá. Đây là hướng dẫn hiện đang được các bác sỹ ở khoa điều trị tích
cực bệnh viện Bạch Mai sử dụng.
2.3. Phưoiig pháp xử lý sô liệu
Kết quả nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm SPSS 12.0
19
PHẦN 3
KẾT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN
3.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu
3.1.1. Tuổi và giới của các bệnh nhân trong nghiên cứu
Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới được thể hiện ở bảng 3.1.
Bảng 3.1: Tuổi và giới của bệnh nhân

Số lượng bn Tỉ lệ %
Tuổi
<30
3
10,3
31-45 1
■ 3,4
46-60
13
44,8
>60
12
41,4
Tổng 29
100%
Giới
Nam
17
58,6
Nữ
12
41,4 1
Tổng
29
100%
Nhân xét:
Kết quả ở bảng 3.1 cho thấy trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ nam
giới (58,6%) gặp nhiều hơn nữ giới (41,9%) tuy nhiên sự khác biệt giữa nam
và nữ không có ý nghĩa thống kê.
Về độ tuổi gặp trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân từ 46-60 là cao nhất

(44,8%) sau đó đến các bệnh nhân từ 61 tuổi trở lên (41,4%). Tỉ lệ này phù
hợp với độ tuổi chung của các bệnh nhân tại khoa ĐTTC. Tỉ lệ các bệnh nhân
20