Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




NGUYỄN QUỐC CÔNG


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT
MOXIFLOXACIN 0,5%

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ





HÀ NỘI - 2014


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN QUỐC CÔNG


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
DUNG DỊCH THUỐC NHỎ MẮT
MOXIFLOXACIN 0,5%

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện:
Bộ môn Bào chế





HÀ NỘI - 2014

LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới: TS.
Nguyễn Trần Linh – người thầy trực tiếp hướng dẫn và tận tình chỉ bảo giúp
đỡ tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến,
ThS. Nguyễn Hạnh Thủy (Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia) và các kỹ
thuật viên Bộ môn Bào chế đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận
lợi cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn.
Tôi cũng xin cảm ơn tới ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo

và cán bộ nhân viên Trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo
và giúp đỡ tôi trong suốt 5 năm học tập tại đây.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn
ở bên, chia sẻ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm
khóa luận.
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2014
Sinh viên
Nguyễn Quốc Công


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chương 1. TỔNG QUAN
2
1.1.Đại cương về thuốc nhỏ mắt và độ ổn định của thuốc nhỏ mắt
2
1.1.1.Định nghĩa
2
1.1.2.Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt
2
1.1.3.Một số biện pháp làm tăng độ ổn định hóa học của thuốc nhỏ mắt
5
1.2.Đại cương về moxifloxacin hydroclorid
7
1.2.1.Công thức hóa học
7
1.2.2.Tính chất lý hóa học
8
1.2.3.Đặc điểm dược động học

8
1.2.4.Phổ tác dụng và cơ chế kháng khuẩn
9
1.2.5.Chỉ định, chống chỉ định, thận trọng khi sử dụng, tác dụng phụ
9
1.2.6.Liều dùng
10
1.2.7.Các dạng bào chế, một số biệt dược thuốc nhỏ mắt trên thị trường
10
1.3.Một số nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon và
moxifloxacin
10
1.3.1.Nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon
10
1.3.2.Nghiên cứu về độ ổn định của moxifloxacin
14
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
16
2.1.Nguyên vật liệu
16
2.2.Phương tiện, thiết bị nghiên cứu
17
2.3.Nội dung nghiên cứu
17
2.4.Phương pháp nghiên cứu
17
2.4.1.Phương pháp bào chế
17
2.4.2.Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng
18

2.4.3.Phương pháp thiết kế thí nghiệm
20
2.4.4.Phương pháp phân tích, xử lý số liệu
20
2.4.5.Phương pháp nghiên cứu độ ổn định
20

Chương 3.THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
21
3.1.Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược đến độ ổn định của dung
dịch thuốc nhỏ mắt
21
3.1.1.Ảnh hưởng của pH
21
3.1.2.Ảnh hưởng của đồng dung môi
22
3.1.3.Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa
23
3.1.4.Ảnh hưởng của chất bảo quản
24
3.1.5.Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt
25
3.2.Tối ưu hóa công thức
26
3.2.1.Thiết kế thí nghiệm
26
3.2.2.Tiến hành thí nghiệm
28
3.2.3.Ảnh hưởng của các biến đầu vào đến các biến đầu ra
29

3.2.4.Lựa chọn công thức tối ưu
34
3.2.5.Lựa chọn bao bì
35
3.3.Theo dõi độ ổn định của thuốc nhỏ mắt pha theo công thức tối ưu
37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
39
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC






DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BP
DMSO
British Pharmacopoeia (Dược điển Anh)
Dimethyl sulfoxyd
HB-β-CyD
HPLC
2-Hydroxybutyl-β-cyclodextrin
High performance liquid chromatography (sắc ký lỏng hiệu năng
cao)
HPMC
Hydroxypropylmethyl cellulose
MOH

MOX
Moxifloxacin hydroclorid
Moxifloxacin
PG
PP
PET
OXH
USP
Propylen glycol
Polypropylen
Polyethylen terephthalat
Oxy hóa
The United States Pharmacopeia (Dược điển Mỹ)




DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng
Trang
1.1: Độ tan của moxifloxacin hydroclorid ở nhiệt độ phòng (30
o
C)
8
1.2: Một số biệt dược thuốc nhỏ mắt
10
2.3: Các nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
16
2.4: Chế độ dòng định lượng MOX theo phương pháp HPLC

19
3.5: Ảnh hưởng của pH tới độ trong của dung dịch
22
3.6: Ảnh hưởng của đồng dung môi đến độ trong, màu sắc của
dung dịch
23
3.7: Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa đến độ trong, màu sắc và
pH của dung dịch
24
3.8: Ảnh hưởng của chất bảo quản đến độ trong, màu sắc và pH
của dung dịch
25
3.9: Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt đến độ ổn định của
dung dịch
26
3.10: Bảng ký hiệu và yêu cầu của các biến đầu vào
27
3.11: Bảng ký hiệu và mức cần đạt được của các biến đầu ra
27
3.12: Bảng thiết kế thí nghiệm
28
3.13: Kết quả thí nghiệm
29
3.14: Kết quả luyện mạng neuron nhân tạo
29
3.15: Ảnh hưởng của biến đầu vào đến biến đầu ra
30
3.16: Giá trị tối ưu của các biến đầu vào
34
3.17: Công thức tối ưu

35
3.18: Kết quả theo dõi độ ổn định trong điều kiện thường
36
3.19: Kết quả theo dõi độ ổn định trong điều kiện lão hóa cấp tốc
36
3.20: Kết quả theo dõi độ ổn định trong điều kiện treo ngoài cửa
sổ không tránh ánh sáng
36
3.21: Kết quả theo dõi độ ổn định
37




DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình
Trang
3.1: Mặt đáp của ΔpH theo nồng độ đệm và pH (Y1, X2, X1) khi
lượng HPMC sử dụng là 0,4%.
30
3.2: Mặt đáp của ΔpH theo nồng độ đệm và lượng HPMC (Y1,
X2, X3) khi pH = 7,00.
31
3.3: Mặt đáp của hàm lượng theo pH và nồng độ đệm (Y2, X1,
X2) khi lượng HPMC sử dụng là 0,4%.
32
3.4: Mặt đáp của hàm lượng theo nồng độ đệm và lượng HPMC
(Y2, X2, X3) khi pH = 7,00.
33

3.5: Mặt đáp của tạp theo pH và nồng độ đệm (Y3, X1, X2) khi
lượng HPMC sử dụng là 0,4%.
33
3.6: Mặt đáp của tạp theo nồng độ đệm và lượng HPMC (Y3, X2,
X3) khi pH = 7,00.
34





1


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trước đây, một số bệnh nhiễm khuẩn ở mắt như viêm kết mạc, viêm loét giác
mạc thường được điều trị bằng kháng sinh như tetracyclin, cloramphenicol,
gentamycin, tobramycin và erythromycin. Tuy nhiên, do sử dụng kháng sinh tràn
lan và không có sự kiểm soát chặt chẽ nên tình hình kháng các kháng sinh này ngày
càng tăng dẫn đến việc điều trị không đạt hiệu quả cao. Vì vậy, hiện nay các kháng
sinh mới thuộc nhóm fluoroquinolon đã được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn mắt
[30].
Trong nhóm fluoroquinolon, các kháng sinh như ciprofloxacin, levofloxacin và
moxifloxacin có tác dụng mạnh lên các vi khuẩn gây bệnh ở mắt. Moxifloxacin có
tác dụng điều trị viêm giác mạc do tụ cầu hiệu quả hơn hẳn ciprofloxacin và
levofloxacin [11]. Thực tế sử dụng trên lâm sàng và các nghiên cứu trên động vật
cho thấy dung dịch moxifloxacin 0,5% có hiệu quả cao trong điều trị viêm loét giác
mạc, viêm kết mạc [16], [20].
Hiện nay, thị trường thuốc Việt Nam lưu hành rộng rãi thuốc nhỏ mắt
moxifloxacin 0,5% với biệt dược Vigamox (hãng dược Alcon Laboratories - Mỹ)

nhưng giá thuốc còn cao so với thu nhập của đa số người dân Việt Nam. Trong khi
đó, ở trong nước chưa có nghiên cứu nào được công bố về dạng thuốc nhỏ mắt chứa
dược chất này. Chính vì vậy, đề tài “Nghiên cứu bào chế dung dịch thuốc nhỏ
mắt moxifloxacin 0,5%” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Xây dựng được công thức bào chế dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin
0,5%.
2. Bước đầu theo dõi độ ổn định hóa học của dung dịch thuốc nhỏ mắt
moxifloxacin 0,5%.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về thuốc nhỏ mắt và độ ổn định của thuốc nhỏ mắt
1.1.1. Định nghĩa
1.1.1.1. Thuốc nhỏ mắt
Thuốc nhỏ mắt là những chế phẩm lỏng, có thể là dung dịch hoặc hỗn dịch vô
khuẩn, có chứa một hay nhiều dược chất, được nhỏ vào túi kết mạc với mục đích
chẩn đoán hay điều trị bệnh ở mắt. Thuốc nhỏ mắt cũng có thể được bào chế dưới
dạng bột vô khuẩn và được pha với một chất lỏng vô khuẩn thích hợp ngay trước
khi dùng [1].
1.1.1.2. Độ ổn định của thuốc
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) bảo
quản trong điều kiện xác định giữ được những đặc tính vốn có về vật lý, hóa học, vi
sinh, tác dụng dược lý và độc tính trong giới hạn quy định của tiêu chuẩn chất lượng
thuốc [2].
1.1.2. Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt
Thuốc nhỏ mắt phải là những chế phẩm vô khuẩn để không gây tai biến cho
người dùng thuốc. Vì vậy để pha chế, sản xuất các chế phẩm thuốc nhỏ mắt đạt yêu
cầu về chất lượng cần nghiên cứu xây dựng công thức tối ưu đảm bảo độ ổn định,

hiệu lực và an toàn. Trước hết cần phải có các thông tin khoa học về dược chất cũng
như các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc nhỏ mắt. Độ ổn định của thuốc
nhỏ mắt phụ thuộc nhiều yếu tố bao gồm các yếu tố vật lý, hóa học và sinh học [2].
Nói riêng về yếu tố sinh học: sự phát triển của vi khuẩn và nấm mốc trong chế
phẩm có thể làm cho thuốc không đạt các chỉ tiêu về độ vô khuẩn, đồng thời làm
phân hủy dược chất, làm mất đi hình thức cảm quan của thuốc, do đó làm giảm tác
dụng và tăng độc tính của thuốc. Do vậy, trong quá trình xây dựng công thức thuốc
nhỏ mắt cần lưu ý các chất bảo quản thuốc cũng như các yếu tố quy trình bào chế
đảm bảo độ ổn định vi sinh (độ vô khuẩn) trong chế phẩm thuốc nhỏ mắt.
Ảnh hưởng của yếu tố vật lý, hóa học được mô tả như sau:
1.1.2.1. Yếu tố thuộc về công thức thuốc
3


a. Bản chất của dược chất
Dược chất dùng để pha chế thuốc nhỏ mắt phải có độ tinh khiết (vật lý, hóa học
và vi sinh học) cao. Tạp chất sẽ gây ra tương tác với các thành phần của thuốc làm
giảm độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt [1].
Các dược chất rất đa dạng, có tính chất lý, hóa học rất khác nhau. Do vậy, cần căn
cứ vào tính chất của dược chất có trong thành phần của thuốc nhỏ mắt, mục đích
điều trị mà thêm các chất thích hợp có tác dụng hỗ trợ để chế phẩm thuốc nhỏ mắt
bào chế ra có độ ổn định cao, sinh khả dụng tốt và an toàn với mắt [1].
b. Ảnh hưởng của tá dược
Tùy thuộc từng dược chất cần nghiên cứu sử dụng các tá dược thích hợp (dung
môi, chất điều chỉnh pH, chất chống oxy hóa, chất sát khuẩn, chất hoạt động bề mặt,
chất làm tăng độ nhớt…) để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm.
 Ảnh hưởng của dung môi
Dung môi dùng để pha thuốc nhỏ mắt chủ yếu là nước cất. Nước cất để pha thuốc
nhỏ mắt phải đạt các yêu cầu kiểm định như được ghi trong chuyên luận nước cất
của Dược điển và phải vô khuẩn [1].

Nước cất và các dung môi kiềm là điều kiện tốt cho các phản ứng thủy phân. Vì
vậy, với dược chất dễ bị thủy phân có thể thêm các đồng dung môi với nước có thể
hòa tan dược chất như propylen glycol (PG), glycerin, polyethylen glycol 300 để
hạn chế quá trình này [22].
Dầu thực vật cũng được dùng làm dung môi để pha thuốc nhỏ mắt. Dầu dùng làm
dung môi phải có thể chất lỏng ở nhiệt độ phòng và phải không gây kích ứng đối với
mắt [1].
 Ảnh hưởng của pH dung dịch
pH của một dung dịch thuốc nhỏ mắt ảnh hưởng đến độ tan, độ ổn định của dược
chất trong chế phẩm và sinh khả dụng của thuốc. Chất điều chỉnh pH phải ít gây
kích ứng đối với mắt. Một số dung dịch và hệ đệm thường được dùng để điều chỉnh
pH của thuốc nhỏ mắt là: dung dịch acid boric 1,9%, hệ đệm boric – borat, hệ đệm
citric – citrat, hệ đệm phosphat [1].
4


 Ảnh hưởng của chất sát khuẩn
Để giữ cho thuốc nhỏ mắt luôn vô khuẩn, trong thành phần của thuốc nhỏ mắt
bao giờ cũng có thêm một hay nhiều chất sát khuẩn (trừ trường hợp có chống chỉ
định), chất sát khuẩn có sẵn trong thuốc có tác dụng diệt ngay các vi sinh vật ngẫu
nhiên rơi vào thuốc sau mỗi lần nhỏ. Một số chất sát khuẩn thường dùng trong thuốc
nhỏ mắt là: benzalkonium clorid (0,01 – 0,02%), thimerosal (0,01 – 0,02%),
clorobutanol (0,5%), alcol phenyl ethylic (0,5%), clorhexidin acetat (0,01 – 0,02%),
các paraben (0,01 – 0,02%) [1].
 Ảnh hưởng của chất chống oxy hóa
Để bảo vệ dược chất, cần hạn chế đến mức thấp nhất sự oxy hóa dược chất, trong
thành phần của thuốc nhỏ mắt thường có thêm các chất chống oxy hóa. Một số chất
chống oxy hóa thường dùng là: natri sulfit, natri bisulfit, natri metabisulfit với nồng
độ (0,1 – 0,5%), natri thiosulfat (0,1 – 0,2%). Người ta cũng thường phối hợp các
chất chống oxy hóa với các chất có tác dụng hiệp đồng chống oxy hóa như dinatri

edetat (0,01 – 0,3%) [1].
 Ảnh hưởng của chất hoạt động bề mặt
Chất hoạt động bề mặt với nồng độ thích hợp có tác dụng làm tăng độ tan của
dược chất ít tan để pha dung dịch thuốc nhỏ mắt và làm tăng sinh khả dụng của
thuốc. Do chất hoạt động bề mặt có độc tính nhất định với mắt nên chỉ được thêm
vào thành phần của thuốc nhỏ mắt với nồng độ thấp đủ để thực hiện chức năng
mong muốn [1].
 Ảnh hưởng của chất làm tăng độ nhớt
Chất làm tăng độ nhớt có bản chất là các polyme tan trong nước có tác dụng cản
trở tốc độ rút và rửa trôi liều thuốc đã nhỏ vào mắt, kéo dài thời gian lưu thuốc ở
vùng trước giác mạc, tạo điều kiện cho dược chất được hấp thu tốt hơn. Một số
polyme thường dùng là methyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose [1].
c. Ảnh hưởng của bao bì
Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt là một thành phần không thể thiếu để bào chế ra một
chế phẩm thuốc nhỏ mắt hoàn chỉnh. Bao bì đựng thuốc nhỏ mắt có ảnh hưởng trực
5


tiếp đến chất lượng của thuốc. Nếu bao bì đựng thuốc nhỏ mắt không thích hợp với
thuốc chứa ở trong đó thì có thể xảy ra sự tương tác của các thành phần có trong
thuốc với các thành phần nhả ra từ bao bì trong quá trình tiếp xúc trực tiếp giữa
thuốc và bao bì [1].
1.1.2.2. Các yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế
Một số yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến độ ổn định của dung dịch
thuốc nhỏ mắt bao gồm: nhà xưởng, thiết bị, con người và quy trình sản xuất. Thuốc
nhỏ mắt phải được pha chế - sản xuất trong điều kiện vô khuẩn. Các dụng cụ, thiết
bị và đồ đựng dùng trong pha chế - sản xuất phải sạch và vô khuẩn [1].
Để hạn chế phản ứng phân hủy dược chất cần tiến hành pha chế nhanh, hạn chế
tiếp xúc với không khí, ánh sáng và nhiệt độ cao, bào chế kín, hòa tan tá dược trước
rồi mới hòa tan dược chất.

Phương pháp tiệt khuẩn cũng ảnh hưởng tới sự ổn định của dung dịch thuốc nhỏ
mắt. Trên thực tế, chỉ một số ít dược chất trong dung môi nước thông thường ổn
định ở điều kiện tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm. Chính vì vậy, dung dịch thuốc nhỏ mắt
thường được tiệt khuẩn bằng cách lọc qua màng lọc có kích thước lỗ lọc 0,2 µm
hoặc nhỏ hơn và dịch lọc vô khuẩn phải được đóng lẻ vào bao bì vô khuẩn, trong
điều kiện môi trường vô khuẩn [1].
1.1.2.3. Các yếu tố thuộc về điều kiện bảo quản
Các yếu tố nhiệt độ, ánh sáng, độ ẩm… trong quá trình bảo quản có thể xúc tác
cho phản ứng phân hủy dược chất. Vì vậy các chế phẩm cần được nghiên cứu điều
kiện bảo quản thích hợp để đảm bảo độ ổn định trong suốt thời gian bảo quản thuốc
[2].
1.1.3. Một số biện pháp làm tăng độ ổn định hóa học của thuốc nhỏ mắt
1.1.3.1. Hạn chế sự thủy phân
Phản ứng thủy phân thường xảy ra với những hợp chất có các liên kết este, amid,
lactam, imid… Để hạn chế phản ứng thủy phân người ta giảm tỷ lệ nước trong dung
dịch bằng cách sử dụng các dung môi đồng tan với nước hoặc sử dụng dung môi dầu
(áp dụng cho dược chất tan trong dầu), chọn pH tối ưu cho độ ổn định của dung
6


dịch, hạn chế sự có mặt của các ion kim loại, tác động của acid, kiềm, ảnh hưởng
của nhiệt độ trong quá trình sản xuất và bảo quản thuốc [2].
1.1.3.2. Chống oxy hóa
Các thuốc trong quá trình sản xuất và bảo quản có thể bị oxy hóa làm giảm hiệu
lực điều trị như: gentamicin, adrenalin, vitamin A…
 Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình oxy hóa
 Sự có mặt của oxy nguyên tử hoặc các gốc tự do.
 Các yếu tố xúc tác cho phản ứng oxy hóa dược chất bao gồm:
- pH: các dược chất khác nhau sẽ ổn định trong dung dịch có pH nằm trong
khoảng thích hợp, ở đó tốc độ phản ứng oxy hóa dược chất thấp nhất.

- Bức xạ tử ngoại: bức xạ tử ngoại có năng lượng cao có thể chuyển phân tử
dược chất lên trạng thái năng lượng cao do đó dược chất dễ tham gia phản ứng oxy
hóa hoặc tác động vào các chất phụ tạo gốc tự do làm phân hủy nhanh dược chất.
- Vết kim loại nặng: các kim loại nặng chỉ cần ở dạng vết cũng có thể xúc tác
cho chuỗi phản ứng oxy hóa phân hủy dược chất.
- Nhiệt độ: nhiệt độ ảnh hưởng đến hầu hết các phản ứng phân hủy dược chất,
thông thường khi tăng nhiệt độ lên 10
o
C thì tốc độ phản ứng tăng 2 - 5 lần.
 Một số biện pháp hạn chế phản ứng oxy hóa phân hủy dược chất:
 Thêm chất chống oxy hóa như: natri sulfit, acid ascorbic, cystein, natri
metabisulfit, dithionit, natri bisulfit, Rongalit với nồng độ thích hợp.
 Sử dụng các chất hiệp đồng chống oxy hóa (tác dụng khóa các ion kim loại
nặng): dinatri edetat, acid tatric, acid citric, acid fumaric, acid malic…
 Điều chỉnh pH thích hợp.
 Loại oxy hòa tan trong nước cất pha tiêm trước và trong khi pha chế.
 Hạn chế sự tác động của nhiệt độ trong quá trình pha chế, bảo quản [2], [12].
1.1.3.3. Hạn chế phản ứng quang hóa
Các photon ánh sáng có năng lượng là hν (h = 6,626.10
-7
erg.s, ν là tần số, s
-1
) tác
động vào các phân tử dược chất tạo ra gốc tự do dẫn tới chuỗi các phản ứng phân
hủy. Các phản ứng quang phân hủy thường đi kèm với sự oxy hóa.
7


Các phân tử có chứa các electron π thường hấp thụ ánh sáng khả kiến và gần vùng
tử ngoại. Thông thường các dược chất có nhân phenothiazin, các hydrocarbon có

nhân thơm, có dị vòng các aldehyd, ceton… rất nhạy cảm với ánh sáng, bị phân hủy
nhanh khi có tác động của ánh sáng [2]. Ví dụ: ciprofloxacin bị phân hủy dưới tác
dụng của ánh sáng tự nhiên và ánh sáng huỳnh quang. Sử dụng phương pháp HPLC
người ta xác định được mức độ phân hủy của ciprofloxacin theo thời gian dựa vào
% diện tích pic tìm thấy so với của chất ban đầu [12].
Để hạn chế các phản ứng quang hóa có thể áp dụng một số biện pháp: thêm các
chất màu (hấp thụ ánh sáng) hoặc các chất tạo phức vào công thức nhằm làm tăng
độ ổn định với ánh sáng của dược chất, sử dụng đồ bao gói tránh ánh sáng, bao phim
viên nén bằng màng polyme có thành phần chất hấp thụ tử ngoại.
1.1.3.4. Hạn chế phản ứng racemic hóa
Dưới tác động của các tác nhân như ánh sáng, nhiệt độ… một số dược chất có thể
bị racemic hóa chuyển sang dạng đồng phân mới có tác dụng yếu hoặc mất tác dụng,
thậm chí tạo các sản phẩm có hại.
Ngoài ra, sự loại nước trong cấu trúc hóa học, sự mất nước kết tinh trong tinh thể,
các tương tác hóa học, tạo phức chất giữa hai hoặc nhiều dược chất trong chế phẩm
thuốc cũng gây ra sự giảm nhanh hàm lượng dược chất trong chế phẩm [2].
1.2. Đại cương về moxifloxacin hydroclorid
1.2.1. Công thức hóa học

 Tên khoa học: (4aS-cis)-1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methoxy-7-
(octahydro-6H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid,
monohydrocloride.
 Công thức phân tử: C
21
H
24
FN
3
O
4

.HCl.
8


 Khối lượng phân tử: 437,89 g/mol.
 Hằng số phân ly: pKa
1
=6,25 (chức carboxylic), pKa
2
=9,29 (chức piperazinyl)
[8], [15], [26].
1.2.2. Tính chất lý hóa học
1.2.2.1. Lý tính
Moxifloxacin hydroclorid dạng bột hay tinh thể màu vàng hoặc vàng nhạt, nóng
chảy ở 323,9 – 325°C. Tan được trong nước, tan tốt trong DMSO, ít tan trong
ethanol, rất ít tan trong 2-propanol, gần như không tan trong aceton. Dung dịch
0,2% trong nước có pH trong khoảng 3,90 – 4,60 [26], [28].
Bảng 1.1: Độ tan của moxifloxacin hydroclorid ở nhiệt độ phòng (30
o
C) [28]
Dung môi
Lượng MOH hòa tan (mg/mL)
Nước
22,1
Ethanol
2,26
2-propanol
0,821
Aceton
0,157

DMSO
88
1.2.2.2. Hóa tính
 Phản ứng tạo tủa: do có tính base nên moxifloxacin cho phản ứng tạo tủa với
các thuốc thử chung của alcaloid.
 Phản ứng tạo phức: moxifloxacin có khả năng tạo phức kiểu chelat với các
kim loại hóa trị cao như Fe
2+
, Cu
2+
…
 Phản ứng este hóa: este hóa chức carboxylic tạo este làm tiền thuốc.
1.2.3. Đặc điểm dược động học
Một số nghiên cứu gần đây được thực hiện để đánh giá đặc điểm dược động học
của dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5% với liều 1 giọt/lần, ngày dùng 3 lần
trong 4 ngày trên người tình nguyện cho các kết quả sau:
Thuốc ít đi vào vòng tuần hoàn chung của cơ thể. Nồng độ thuốc tối đa trong máu
là 2,7 ng/mL. Diện tích dưới đường cong thấp hơn khoảng 1200 – 1600 lần so với
khi dùng đường uống với liều 400 mg/ngày. Thời gian bán thải của moxifloxacin
ước tính khoảng 13 giờ [23], [24].
9


Dược chất thấm tốt qua giác mạc vào các tổ chức bên trong mắt. Nồng độ
moxifloxacin thấm vào các tổ chức bên trong mắt (C
max
= 18 µg/g) cao hơn
ciprofloxacin (2,65 µg/g), gatifloxacin (2,54 µg/g), ofloxacin (1,23 µg/g) và
levofloxacin (2,34 µg/g) [29].
1.2.4. Phổ tác dụng và cơ chế kháng khuẩn

1.2.4.1. Phổ tác dụng
Moxifloxacin là kháng sinh thuộc nhóm quinolon thế hệ IV có phổ kháng khuẩn
rộng, tác dụng trên cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-) trong đó tác dụng trên Gram
(+) mạnh hơn.
 Vi khuẩn nhạy cảm: S. aureus, S. pneumoniae, S. epidermidis,
Corynebacterium spp., H. influenzae, M. catarrhalis, P. aeruginosa, P. mirabilis…
 Vi khuẩn nhạy cảm trung bình: kháng sinh có hoạt tính vừa phải in vitro, hiệu
quả lâm sàng tốt có thể được ghi nhận nếu nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm cao hơn
MIC: Mycoplasma pneumoniae [17].
1.2.4.2. Cơ chế kháng khuẩn
Moxifloxacin ức chế mạnh cả 2 enzym ADN gyrase (topoisomerase II) và
topoisomerase IV. Đây là 2 enzym thiết yếu cho quá trình sao chép, chuyển dịch,
sửa chữa và tái kết hợp của acid deoxyribonucleic [17].
1.2.5. Chỉ định, chống chỉ định, thận trọng khi sử dụng, tác dụng phụ
1.2.5.1. Chỉ định
Điều trị viêm loét giác mạc, viêm kết mạc do vi khuẩn gây ra bởi các chủng nhạy
cảm của các vi sinh vật được liệt kê trong mục 1.2.4.1 [17].
1.2.5.2. Chống chỉ định
 Mẫn cảm với moxifloxacin, các chất khác thuộc nhóm quinolon hoặc bất cứ
thành phần nào của thuốc.
 Phụ nữ có thai [17].
1.2.5.3. Thận trọng khi dùng
 Dùng kéo dài có thể gây bội nhiễm với các chủng vi khuẩn không nhạy cảm.
 Thận trọng khi dùng cho trẻ em dưới một tuổi và phụ nữ cho con bú [17].
10


1.2.5.4. Tác dụng phụ
 Tác dụng phụ tại mắt: giảm thị lực, khô mắt, ngứa mắt, chảy nước mắt.
 Tác dụng phụ ngoài mắt: sốt, ho, viêm tai giữa, mẩn đỏ, viêm mũi [17].

1.2.6. Liều dùng
Nhỏ mắt 1 - 2 giọt/lần, ngày 3 lần từ 5 – 7 ngày [17].
1.2.7. Các dạng bào chế, một số biệt dược trên thị trường
1.2.7.1. Các dạng bào chế của moxifloxacin
Trên thị trường, hiện nay có một số dạng bào chế của moxifloxacin lưu hành trên
thị trường nhưng chủ yếu vẫn là các dạng bào chế về thuốc nhỏ mắt.
 Dung dịch thuốc tiêm truyền tĩnh mạch 400 mg/250 ml.
 Dung dịch thuốc nhỏ mắt.
 Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt.
 Viên bao phim 400 mg.
1.2.7.2. Một số biệt dược thuốc nhỏ mắt
Bảng 1.2: Một số biệt dược thuốc nhỏ mắt
Biệt dược
Dạng bào
chế
Tá dược chính
Hãng sản
xuất
Xuất
xứ
Vigamox
Dung dịch
Acid boric, natri clorid, nước
Alcon
Laboratories
Mỹ
Moxeza
Dung dịch
Acid boric, gôm xanthan,
tyloxapol, sorbitol, natri

clorid, nước
Alcon
Laboratories
Mỹ
Moxivig
Dung dịch
Acid boric, natri clorid, nước
Alcon
Laboratories
Mỹ
1.3. Một số nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon và moxifloxacin
1.3.1. Nghiên cứu về độ ổn định của fluoroquinolon
Nguyễn Ngọc Dương đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn
định của dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%. Một số kết luận được nghiên
11


cứu rút ra như sau: độ tan của ciprofloxacin phụ thuộc nhiều vào pH của môi trường
hòa tan (ciprofloxacin tan tốt và độ tan ổn định trong dung dịch ciprofloxacin 0,3%
ở khoảng pH ≤ 5,00). Ánh sáng là tác nhân chủ yếu cho phản ứng phân hủy của
ciprofloxacin trong dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3%. Hệ đệm thích hợp
nhất đối với dung dịch là hệ đệm acetat 0,05 mol/L. Hỗn hợp benzalkonium clorid
0,01% và dinatri edetat 0,01% có tác dụng duy trì độ vô khuẩn của dung dịch trong
quá trình bảo quản. Chất làm tăng độ nhớt (HPMC) có tác dụng làm tăng sự ổn định
về độ tan của ciprofloxacin trong dung dịch và bao bì tránh ánh sáng có khả năng
hạn chế phản ứng phân hủy của dung dịch thuốc nhỏ mắt ciprofloxacin 0,3% [3].
Nguyễn Thị Thắm đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của một số yếu tố đến độ ổn định
của dung dịch norfloxacin 10% và rút ra một số kết luận sau: ánh sáng làm giảm độ
ổn định của dung dịch norfloxacin 10%, việc tạo phức giữa norfloxacin với HB-β-
CyD theo tỷ lệ 1:0,2 góp phần hạn chế sự phân hủy của norfloxacin bởi ánh sáng

[6].
Hoàng Thị Mai đã nghiên cứu bào chế thuốc nhỏ mắt levofloxacin và rút ra một
số kết luận sau: dung dịch thuốc nhỏ mắt levofloxacin 1,5% ổn định nhất trong
khoảng pH từ 6,00 – 6,50, hệ đệm thích hợp nhất với dung dịch là hệ đệm phosphat,
chất làm tăng độ nhớt (HPMC) cùng chất chống oxy hóa (natri bisulfit 0,10%) góp
phần tăng độ ổn định của dung dịch và bao bì có tác động rõ rệt đến hàm lượng
dược chất trong dung dịch [4].
Nguyễn Thị Quế Mai sau khi nghiên cứu bào chế thuốc tiêm pefloxacin mesylat
đã rút ra một số kết luận sau: dung dịch pefloxacin mesylat ổn định trong khoảng pH
3,0 – 4,5 với hệ đệm acetat 0,1M, chất chống oxy hóa (acid ascorbic) làm tăng độ ổn
định về tính chất, pH và hàm lượng của dược chất, bao bì có ảnh hưởng đáng kể đến
độ ổn định của dung dịch thuốc tiêm pefloxacin mesylat [5].
Codorelli G. và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH dung dịch tới phản ứng
quang hóa phân hủy rufloxacin (9-fluoro-10-(4-piperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-
7H-[1,4]thiazino-[2,3,4-ij]quinolin-6-carboxylic acid). Các tác giả đã sử dụng tia
UVA (sử dụng thiết bị quang hóa Rayonet với đèn phospho tạo ánh sáng có bước
12


sóng từ 310 – 390 nm) chiếu vào dung dich rufloxacin trong các đệm khác nhau có
pH từ 3,00 – 10,50 (đệm glycerin – HCl, đệm acetat, đệm phosphat, đệm borat),
đem phân tích kết quả phổ cộng hưởng từ hạt nhân, định lượng rufloxacin bằng
phương pháp HPLC. Kết quả cho thấy sau khi bị chiếu sáng bởi tia UVA, rufloxacin
bị phân hủy bởi quá trình decarboxyl hóa và mở vòng piperazinyl. Sự deproton hóa
vòng và sự phân ly nhóm chức carboxyl chịu ảnh hưởng lớn bởi pH môi trường [9].
Cordoba-Borrego M. cùng cộng sự đã nghiên cứu sự phân hủy của norfloxacin
trong các viên nén chứa norfloxacin bởi ánh sáng, nghiên cứu ảnh hưởng của một số
tá dược rã tới độ ổn định quang hóa của norfloxacin. Các tác giả đã nghiên cứu viên
norfloxacin với thành phần natri starch glycolat, đem bảo quản các viên này ở các
điều kiện: chiếu ánh sáng mặt trời, tia UV, ánh sáng huỳnh quang, sau 77 ngày đem

định lượng hàm lượng hoạt chất trong viên bằng phương pháp HPLC thấy hoạt chất
bị phân hủy tạo tạp chất ethylendiamin có pic tách ra với pic hoạt chất, hàm lượng
hoạt chất giảm sau thời gian bảo quản. Kết quả cũng cho thấy vai trò ổn định hoạt
chất với ánh sáng bởi natri starch glycolat [10].
Kirsti Torniainen cùng cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của pH, loại đệm, nồng
độ ciprofloxacin tới sự phân hủy bởi ánh sáng của ciprofloxacin. Ciprofloxacin được
pha ở các nồng độ khác nhau (5.10
-5
mol/L, 5.10
-4
mol/L, 5.10
-3
mol/L)

các dung
dịch đệm khác nhau có pH từ 3,00 đến 10,60 (đệm acetat, citrat, borat) được chiếu
sáng trực tiếp dưới đèn thủy ngân ở 313 nm trong 1 giờ. Hàm lượng hoạt chất được
xác định bằng phương pháp HPLC. Kết quả cho thấy loại đệm không ảnh hưởng
đáng kể đến sự phân hủy hoạt chất nhưng pH dung dịch ảnh hưởng khá lớn đến sự
phân hủy bởi ánh sáng của hoạt chất. Ciprofloxacin khá ổn định ở pH từ 3,00 tới
4,00, khi pH càng kiềm thì sự phân hủy càng mạnh tạo hỗn hợp chất phân hủy được
phát hiện ra trong sắc đồ các dung dịch. Mặt khác nghiên cứu cũng cho thấy nồng
độ hoạt chất càng cao tỷ lệ hoạt chất bị phân hủy bởi ánh sáng càng giảm [25].
Hubicka Urszula cùng cộng sự đã nghiên cứu độ ổn định của ciprofloxacin và
norfloxacin trong dung dịch acid với sự có và không có các ion kim loại tại các nhiệt
độ khác nhau. Các tác giả đã tạo phức của ciprofloxacin và norfloxacin với các ion
13


kim loại Fe

3+
, Cu
2+
, Co
2+
, Zn
2+
, Ni
2+
, Mn
2+
trong dung dịch acid và pha các dung
dịch chứa các fluoroquinolon trên trong acid nhưng không có các ion kim loại. Các
mẫu dung dịch được đặt vào trong tủ sấy ở 22
o
C, 50
o
C, 90
o
C. Sự phân hủy của hoạt
chất được xác định bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng và sắc ký lỏng khối phổ. Kết
quả cho thấy ciprofloxacin ổn định trong dung dịch acid không có ion kim loại ở
22
o
C trong 35 ngày theo dõi và 50
o
C trong 96 giờ. Sự phân hủy của ciprofloxacin
diễn ra tại 90
o
C sau 96 giờ với tỷ lệ 3,46%. Với các dung dịch chứa ion kim loại

ciprofloxacin bị phân hủy nhiều hơn với tỷ lệ 5,78 – 23,88%, tỷ lệ phân hủy phụ
thuộc vào loại ion, nồng độ ion, nhiệt độ, thời gian bảo quản. Kết quả độ ổn định
của norfloxacin cũng tương tự. Với kết quả phổ khối của sản phẩm phân hủy cho
thấy sản phẩm phân hủy là dẫn chất decarboxylic hóa [27].
Lalitha Devi M. cùng cộng sự đã nghiên cứu sự phân hủy của levofloxacin trong
các điều kiện khắc nghiệt khác nhau để tìm ra con đường phân hủy hoạt chất và khả
năng ổn định của phân tử hoạt chất. Các tác giả cho hoạt chất phân hủy bởi môi
trường acid (dung dịch hydroclorid 0,5 N), môi trường kiềm (dung dịch natri
hydroxyd 0,5 N), môi trường nước trung tính, môi trường chứa 0,01% chất oxy hóa
hydroxyperoxyd tại cùng điều kiện 70
o
C trong 7 ngày, khảo sát sự phân hủy bởi ánh
sáng bằng cách chiếu sáng với ánh sáng có bước sóng gần với bước sóng tia UV,
khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ tới sự phân hủy bằng cách giữ hoạt chất trong điều
kiện 100
o
C trong 5 ngày. Định lượng levofloxacin và các tạp chất liên quan bằng
phương pháp sắc ký lỏng với detector mảng diod. Các tác giả cũng nghiên cứu độ ổn
định của chế phẩm levofloxacin trong điều kiện lão hóa cấp tốc (40
o
C, 75%, 6
tháng) và theo dõi dài hạn (30
o
C, 65%, 12 tháng). Kết quả đánh giá các yếu tố ảnh
hưởng đến sự phân hủy levofloxacin cho thấy chỉ có điều kiện có chất oxy hóa là
gây ra sự phân hủy levofloxacin nhận thấy rõ (hàm lượng hoạt chất chỉ còn 87% so
với ban đầu), các điều kiện khác đều không gây ra sự phân hủy hoạt chất rõ (hàm
lượng hoạt chất còn 96 – 99% so với ban đầu). Kết quả theo dõi độ ổn định của chế
phẩm qua các thử nghiệm lão hóa cũng cho thấy hoạt chất ổn định sau thời gian bảo
quản (hàm lượng hoạt chất sau thời gian bảo quản > 99% hàm lượng ban đầu) [14].

14


Roca M. cùng cộng sự đánh giá ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đun nóng
đến nồng độ của các quinolon ciprofloxacin, enrofloxacin, norfloxacin, flumequin,
acid oxolinic trong sữa. Các tác giả đã chuẩn bị các mẫu sữa có cho thêm lượng xác
định quinolon để đạt giới hạn phát hiện được của quinolon trong mẫu sữa với
phương pháp phân tích. Các mẫu sữa được đun nóng 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180
phút ở 80
o
C và 100
o
C trong nồi cách thủy và đun 0, 10, 20, 30, 40 phút ở 120
o
C
trong nồi hấp. Các mẫu sữa này được xử lý rồi định lượng hàm lượng quinolon còn
lại bằng phương pháp HPLC. Các tác giả xác định động học phản ứng phân hủy
dược chất, thời gian bán hủy của các quinolon, phần trăm chất bị phân hủy sau các
điều kiện: tiệt trùng theo phương pháp Pasteur (72
o
C, 15 giây), tiệt khuẩn ở 120
o
C
trong 20 phút, và tiệt khuẩn 140
o
C trong 4 giây. Kết quả cho thấy các quinolon phân
hủy theo động học phản ứng bậc 1, ciprofloxacin và norfloxacin kém bền hơn các
quinolon còn lại (thời gian bán hủy ngắn hơn), mặt khác tỷ lệ các chất bị phân hủy
sau khi tiệt khuẩn trong các điều kiện nêu trên đều khá thấp trừ ciprofloxacin và
norfloxacin (12,71% và 12,01% sau khi tiệt khuẩn 120

o
C trong 20 phút). Điều này
chứng tỏ các fluoroquinolon kém bền với nhiệt hơn các quinolon thế hệ cũ do bản
thân cấu trúc phân tử của các fluoroquinolon [21].
Như vậy:
Các nghiên cứu trên cho thấy các fluoroquinolon kém bền với ánh sáng, sự phân
hủy bởi ánh sáng của các dẫn chất nhóm này phụ thuộc vào pH dung dịch, sự có mặt
của ion kim loại và nồng độ hoạt chất. Các nghiên cứu cũng cho thấy các
fluoroquinolon tương đối bền với nhiệt, mỗi fluoroquinolon ổn định trong một
khoảng pH nhất định và thích hợp với một hệ đệm xác định. Các chất chống oxy
hóa, chất bảo quản, chất làm tăng độ nhớt có ảnh hưởng khác nhau đến độ ổn định
của từng loại kháng sinh fluoroquinolon trong dung dịch. Bao bì có tác động đáng
kể đến độ ổn định của dung dịch thuốc nhỏ mắt fluoroquinolon.
1.3.2. Nghiên cứu về độ ổn định của moxifloxacin
Fátima Varanda cùng cộng sự đánh giá độ tan của moxifloxacin hydroclorid
trong các dung môi khác nhau như nước, ethanol, 2-propanol, aceton ở các nhiệt độ
15


khác nhau (20°C, 30°C, 40°C và 50°C). Kết quả cho thấy moxifloxacin hydroclod
tan tốt trong nước hơn trong ethanol, rất ít tan trong 2-propanol và aceton [28].
Một số nghiên cứu gần đây cho thấy dung dịch moxifloxacin ổn định trong
khoảng pH gần trung tính (6,80 – 7,40). Shashank Nayak Nayann cùng cộng sự
đánh giá ảnh hưởng của pH tới độ ổn định của dung dịch gel moxifloxacin dùng làm
thuốc nhỏ mắt. Kết quả cho thấy dung dịch gel moxifloxacin sử dụng tá dược tạo gel
là gelatin có thêm các tá dược là HPMC và Carbopol 934 ổn định trong khoảng pH
từ 6,60 – 7,40. Ngoài ra, HPMC được sử dụng với nồng độ từ 0,3 – 0,5% không
những làm tăng đáng kể độ nhớt của gel mà còn làm tăng độ ổn định của gel [18].
Pravin K. P. nghiên cứu độ ổn định của dung dịch moxifloxacin hydroclorid dùng
làm thuốc nhỏ mắt được bảo quản ở điều kiện nhiệt độ phòng tránh ánh sáng (nhiệt

độ: 30 ± 2°C) và điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ: 40 ± 2°C, độ ẩm: 75 ± 5 %).
Tiến hành định lượng hàm lượng dược chất còn lại sau 3 tuần, 6 tuần, 3 tháng và 6
tháng bảo quản. Kết quả thu được cho thấy dung dịch không thay đổi đáng kể về
màu sắc, độ trong và hàm lượng dược chất ổn định trong giới hạn cho phép [19].
Như vậy:
Các nghiên cứu trên cho thấy moxifloxacin phải được bảo quản tránh ánh sáng,
dung dịch moxifloxacin 0,5% sử dụng dung môi nước ổn định trong khoảng pH từ
6,60 – 7,40, việc sử dụng chất tăng độ nhớt (HPMC) có thể làm tăng độ ổn định của
dung dịch. Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào công bố về ảnh hưởng của đồng dung
môi, chất chống oxy hóa, chất sát khuẩn và bao bì tới độ ổn định của dung dịch
moxifloxacin 0,5%. Do đó, khi nghiên cứu bào chế các chế phẩm có dược chất là
moxifloxacin hoặc một dược chất thuộc nhóm fluoroquinolon cần chú ý đến vấn đề
bao bì và ảnh hưởng của các tá dược này.

16


Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.3: Các nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm
ST
T
Tên hóa chất
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Moxifloxacin hydroclorid
Ấn Độ
BP 2010
2

Propylen glycol
Singapore
BP 2010
3
Glycerin
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
4
Acid boric
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
5
Natri borat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
6
Natri metabisulfit
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
7
Dinatri edetat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
8
Benzalkonium clorid
Nhật Bản
Tinh khiết hóa học
9
Thimerosal
Nhật Bản

Tinh khiết hóa học
10
Hydroxypropylmethyl cellulose
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
11
Tween 80
Singapore
BP 2010
12
Natri clorid
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
13
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
14
Acid hydrocloric
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
15
Acid phosphoric
Merck
Dùng cho HPLC
16
Kali dihydrophosphat
Merck
Dùng cho HPLC
17

Tetra-n-butylamino clorid
Merck
Dùng cho HPLC
18
Methanol
Mỹ
Dùng cho HPLC
19
Nước cất pha tiêm
Việt Nam
DĐVN IV
20
Bao bì thuốc nhỏ mắt
Việt Nam
Nhà sản xuất
21
Chế phẩm Vigamox (lô 216706F,
hạn dùng 31/12/2014, nghiên cứu
từ 14/02/2013 đến 24/03/2014)
Mỹ
Nhà sản xuất
17


2.2. Phương tiện, thiết bị nghiên cứu
Các phương tiện, thiết bị được dùng trong nghiên cứu này đều thuộc Bộ môn Bào
chế - Trường Đại học Dược Hà Nội bao gồm:
 Máy đo pH Eutech Instruments pH 510 (Mỹ).
 Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 (Mỹ).
 Máy lọc nén Sartorius SM16429 sử dụng màng lọc cellulose acetat có kích

thước lỗ lọc 0,2 µm và 0,45 µm (Đức).
 Bể siêu âm Ultrasonics WUC – A22H (Mỹ).
 Cân phân tích Sartorius - BP121S (Đức).
 Cân kỹ thuật Sartorius TE 3102S (Đức).
 Tủ vi khí hậu CLIMACELL (Mỹ).
 Tủ sấy Heraeus (Đức).
 Các dụng cụ khác: Cốc có mỏ, cốc có chân, pipet, bình định mức
2.3. Nội dung nghiên cứu
 Đánh giá ảnh hưởng của một số tá dược tới độ ổn định của dung dịch thuốc
nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%.
 Tối ưu hóa công thức dung dịch thuốc nhỏ mắt moxifloxacin 0,5%.
 Bước đầu theo dõi độ ổn định của dung dịch được bào chế theo công thức tối
ưu.
2.4. Phương pháp nghiên cứu
2.4.1. Phương pháp bào chế
Dung dịch thuốc nhỏ mắt cho công thức 100 mL được bào chế theo các bước sau:
 Bước 1: Hòa tan lần lượt hệ đệm, chất chống oxy hóa, chất làm tăng độ nhớt,
chất đẳng trương, chất diện hoạt, và chất bảo quản vào một cốc có mỏ chứa 40 mL
nước cất pha tiêm.
 Bước 2: Hòa tan hoàn toàn dược chất và chất đồng dung môi vào một cốc có
mỏ chứa 40 mL nước cất pha tiêm khác.
 Bước 3: Trộn đều hai dung dịch thu được từ bước 1 và bước 2 với nhau.