Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang aciclovir tác dụng kéo dài
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.62 MB, 202 trang )
%Ӝ*,È2'Ө&9¬Ĉ¬27Ҥ2 %Ӝ<7ӂ
**********
1*+,Ç1&Ӭ8%¬2&+ӂ9¬ĈÈ1+*,È
6,1+.+Ҧ'Ө1*VIÊN NANG ACICLOVIR
7È&'Ө1*.e2'¬,
1
%Ӝ*,È2'Ө&9¬Ĉ¬27Ҥ2 %Ӝ<7ӂ
**********
1*+,Ç1&Ӭ8%¬2&+ӂ9¬ĈÈ1+*,È
6,1+.+Ҧ'Ө1*9,Ç11$1*$&,CLOVIR
7È&'Ө1*.e2'¬,
PGS.
GS TS. Võ Xuân Minh
1
i
L
L
I C
M
N
Tôi xin bày t lòng bic:
PGS. TS. Phm Th Minh Hu
GS. TS. Võ Xuân Minh
Nhi thng dn và h tôi trong
thi gian làm lun án va qua.
xin chân thành c
Nguyn Trn Linh cùng toàn th các thy, cô giáo, k
thut viên B môn Bào ch, b c lc , tu
kin thun li cho tôi hoàn thành lun án này.
Trân trng c , tu kin ca TS. Phùng Th Vinh,
ThS. Nguyn Th Thanh Tho cùng các kim nghi
c, Vin Kim nghim thu
Tôi xin chân thành c ng, PGS. TS.
Nguyn Thanh Bình, TS. Nguy
ti h tôi trong quá trình công tác, hc tp và
nghiên cu.
Cui cùng, tôi xin cn bè
ng viên, to m u kin thun l tôi hoàn
thành lun án.
Hà N
Thu Giang
ii
L
u ca riêng tôi.
Các s liu, kt qu nêu trong lun án là trung thc
ai công b trong bt k công trình nào khác.
Thu Giang
iii
DANH MC CÁC KÝ HIU, CH÷ VIÕT T¾T
ACV :
A
ciclovir
ACV-KDNM :
AUC :
BAK :
B
enzalkonium clorid
BP :
(British Pharmacopoeia)
C-974 :
C
arbopol 974P NF
C
max
:
CMC :
C
arboxymethyl cellulose
:
DM :
D
ung môi
DBP :
D
ibutyl phtalat
EBV :
V
irus Epstein-Barr
EC :
E
thyl cellulose
EDTA :
A
cid ethylendiamintetraacetic
FDA :
– Food and Drug
Administration)
GPDC :
GPKD :
HPCD :
2
-hydroxypropyl E-cyclodextrin
HPLC : high performance liquid
chromatography)
HPMC :
H
ydroxypropyl methyl cellulose
HQC :
cao (high quality control sample)
HSV :
V
irus Herpes simplex
HT :
KDNM :
Kl/kl :
Kl/tt :
KSGP :
KT :
KTT :
LLOQ :
lower limit of quantification)
LQC :
low quality control sample)
iv
MEC :
minimum effective concentration)
MQC :
middle quality control sample)
MRT :
(mean retention time)
MTC :
minimum toxic concentration)
NaDC :
N
atri deoxycholat
NaGC :
N
atri glycocholat
NaLS :
N
atri laurylsulfat
NTN :
OCC :
D
L-octanoylcarnitin clorid
PCC :
P
almitoyl-DL- carnitin clorid
PEG :
P
olyoxyethylen glycol
PEPT :
P-gp :
P
-glycoprotein
PVA :
P
olyvinyl alcol
PVP :
P
olyvinyl pyrolidon K30
RSD :
relative standard deviation)
SCC :
D
L-stearoylcarnitin clorid
SD :
(standard deviation)
SKD :
SMEDDS :
(self-microemulsifying drug delivery system)
STT :
T
1/2
:
TBA :
4
-thiobutylamidin
TCCS :
:
TEC :
T
riethyl citrat
TEER :
(transepithelial electrical resistance)
T
max
:
TT :
Tt/tt :
USP :
(United States Pharmacopeia)
VA :
V
iên nén Vacrax
®
200 mg
VKNTTW :
VZV :
V
irus Varicella- zoster
WHO :
(World Health Organization)
v
1
CHNG NG QUAN 3
1.1. ACICLOVIR 3
aciclovir 3
aciclovir 7
20
20
21
22
aciclovir 24
T 28
28
1.3.2 28
31
aciclovir 35
CH VÀ PHNG PHÁP NGHIÊN
39
39
39
40
41
41
2.2. PH 41
2.2.1. Ph 41
2.2.2. Ph 44
2.2.3. Ph
47
2.2.4. Phin vivo 50
2.2.5. Ph 53
2.2.6. Ph 54
CH 55
CLOVIR 55
vi
aciclovir 55
60
62
. 68
aciclovir 68
aciclovir 200 mg GPKD 87
89
g ph
89
94
103
104
3.4.1. Theo dõi hàm l 104
3. 107
110
3.5.1. ng 110
121
CH 130
NGHIÊN CLOVIR 130
CLOVIR GPKD 134
138
141
141
146
. 147
148
156
vii
aciclovir
o
4
aciclovir -2
4
1.3. aciclovir
7
aciclovir
37
5.
39
6.
45
7.
app
)
56
8.
57
.
58
.
59
11.
61
.
63
.
64
.
66
.
67
.
69
.
70
.
70
.
71
.
72
.
73
viii
. màng bao GPKD
74
.
74
.
GPKD
khác nhau
75
3.25.
77
6.
77
7. T
78
8.
bao GPKD
79
29.
GPKD
80
3.30.
81
1.
86
2.
86
3.
87
4.
GPKD
88
3.35.
ACV
90
6.
91
7.
92
94
.
95
.
khí vào khác nhau
97
.
khí phun khác nhau
98
3.42.
99
.
100
ix
102
103
6. viên nang ACV 200 mg GPKD
104
7.
105
8.
105
9.
hoà tan viên nang ACV GP
108
50.
109
51.
111
52.
111
3.
112
4.
113
5.
114
6.
115
7.
116
8.
117
9.
– rã
118
60.
5
118
61.
- 40
o
C
119
2.
-
120
63.
121
3.64. µg/mlviên KT
122
5. µg/ml)
123
6.
124
7.
124
8. µg/mlviên TT
126
9.
ACV (µg/mlviên K
T
126
3.70.
127
71.
128
x
H
ình 1.1.
GPKD so
21
H
ình 2.2.
42
H
ình 2.3.
44
H
ình 3.4.
57
H
ình 3.5.
60
H×nh 3.6. BiÓu ®å thÓ hiÖn møc ®é lμm t¨ng thÊm ACV cña c¸c chÊt t¨ng thÊm
62
H
ình 3.7.
qua
63
H
ình 3.8.
qua
trung bì
65
H
ình 3.9.
66
H
ình3.10.
GPKD
7
6
H
ình 3.11.
82
H
ình 3.12.
83
H
ình 3.13.
84
H
ình 3.14.
84
H
ình 3.15.
85
H
ình 3.16.
theo
87
H
ình 3.17.
và viên nang GPKD
88
H
ình 3.18. ui trình
93
H
ình 3.19.
96
H
ình 3.20.
khí
vào khác nhau
97
H
ình 3.21.
phun khác nhau
98
H
ình 3.22.
xi
100
H
ình 3.23.
ACV
101
H
ình 3.24.
106
H
ình 3.25.
106
H
ình 3.26.
107
H
ình 3.27.
110
H
ình 3.28.
110
H
ình 3.29.
112
H
ình 3.30.
121
H
ình 3.31.
-
123
H
ình 3.32.
-
127
1
virus H - 80 % dân châu
50
h
do virus
vong [52].
Aciclovir d nucleosid - guanosin có tác
Herpes
simplex Varicella- zoster, Epstein-Barr và Cytomegalo. Ngoài ra
ACV
[69],
[3]. Tuy nhiên -
-
[13]. H
20%) [69].
, Flamel
Technology ACV GPKD
viên
GPKD ACV là
2
aciclovir
GPKD có SKD ca
và
viên nang aciclovir các
tiêu sau:
1. B viên nang aciclovir 200 mg GPKD .
2. aciclovir GP
.
1.
2.
3.
4.
5. viên nang ACV 200 mg GPKD trên chó.
3
CH
1.1. ACICLOVIR
1.1aciclovir
18
H
11
N
5
0
3
-amino-9[(2-hydroxy ethoxy)-methyl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-
on [69], [1].
Aciclovir [1], [69], [13]:
- D, ít tan trong alcol, tan
i
1,6 mg/ml
- 25
o
o
- Rt bn vng kim ng acid.
-
o
.
- Aciclovir
pKa
1
= 2,41 ± 0,27
pKa
2
= 9,06 ± 0,88
- [13]
4
aciclovir
o
[13]
STT pH
11,2 > 3,5
2 4,5 ~ 2,6
3 5,8 ~ 2,3
4 6,8 ~ 2,4
5 7,4 ~ 2,5
1.2. Haciclovir -2 [13]
STT pH
app
, 10
-6
cm/s)
1 7,4 0,12
2 7,4 0,25
3 7,4 0,43
4 - 1,08
5 6,8 1,26
6 6,5 và 7,4 2,00
- SKD 20%
[3], [69]
và không hoàn toàn [13].
-
max
– [69].
- aciclovir
i 50
% (9 - 33 nhau
,
[1], [3], [69].
5
-
9-
carboxy methoxy methyl guanin aciclovir,
[69].
2-
n mn t
1/2
[3], [69].
- Aciclovir
typ 1 và typ 2, VZV,
EBV, Cytomegalo [3], [69].
- aciclovir
,
nên aciclovir
Aciclovir
[3], [69].
Aciclovir
-
[3], [69].
- , [3], [69].
- [3], [69].
-
[3], [69].
6
- [3], [69].
- Thn trng vi bnh nhân suy thn, ph n có thai và cho con bú [3], [69].
- Tiêm truych ch tránh kt ta aciclovir trong thn [3], [69].
Aciclovir có th gây ra mt s tác dng ph sau:
- Có th gp bun nôn, tiêu chng, ni ban, các phn ng v
tht, o giác, bun ng [3], [69].
- ng tiêm truych có th gp các phn
ch v trí tiêm [3], [69].
- Kem bôi: Có khi gp cm giác nóng bng hay nhói nh v trí bôi kèm
nh [3], [69].
[69].
Tuy nhiên,
hoàn
[13]
viêm,
[48].
[27].
7
aciclovir
1.3. aciclovir
STT
1 Herpevir Viên nén 200 mg
Sanofi Synthelabo VN
2 Vitrazolin LL Kem 5 %, tuýp 5g
3 Zovirax
Viên nén 200, 400 và 800 mg
Glaxo SmithKline
Viên phân tán 200, 400 và 800 mg
250 mg/5ml, chai 125
Kem 5 %, tu
ýp
2
g
3 %, tu
ýp
4,5
g
200 mg/5ml
4 Zoraxin
Viên nén 200, 400 và 800 mg Valor Pharmaceuticals
Kem 5 %, tuýp 2g và 10g
5
Aciclovir
Stada
Viên nén 200 và 800 mg Stada –VN
Kem 5 %, tuýp 2g, 5g
6 Vacrax
Viên nén 200 mg Samchully Pharm
Kem 5 %, tuýp 5g
7 Hutevir Viên nén 200 mg
Hutecs Korea
Pharmaceutical
8 Aciclovir Viên nén 200 mg Sinil Pharmaceuticals
9 Herpex Viên nén 200 mg Torrent Pharmaceuticals
10 Genvir Viên GPKD 600 mg
Flamel Technologies
1.1aciclovir
ACV
[55], [66]
các ,
[69].
áp .
8
Các
.
D,E-poly(N-2-hydroxyethyl) - DL- aspartamid -O-
succinyl aciclovir [41]
-
succinylaciclovir và ACV. D,
-succinylaciclovir . Các tác
PEG- Valaciclovir
2
[86]
và D-
8,
. này
.
Ngoài ra, este
khai thác.
Các L-Valin-ACV và D-valin-
– .
Sau khi
[45].
Valaciclovir là -
– ACV [27], [69]. Valaciclovir
peptid (PEPT1 và PEPT2) nên
[38]
9
[43]
%.
Val-valaciclovir
tá
[54], [70].
Các dipeptid L-Valin-L-valin-aciclovir, L-valin-D-valin-
aciclovir và D-valin-L-valin-aciclovir [71]
minh nên -2 theo
L-valin-D-valin-aciclovir > L-Valin-L-valin-aciclovir > Valaciclovir >
D-valin-L-valin-aciclovir.
Các L-alanin-ACV, L-serin-ACV, L-isoleucin-ACV và L-
valin-ACV [50]
Caco-2. Các này
L-serin-ACV và L-valin-ACV
p<0.05). C
max
L-
serin-ACV (39 ± L-valin-ACV và 15
bào Caco-2 .
squalenoyl-aciclovir 1,1
’
,2-tris-
nor-squalen và ACV) [65] có
liposom.
-valin
10
[69].
[58]
glycocholat (NaGC), ba acylcarnitin là palmitoyl-DL- carnitin clorid (PCC),
DL-octanoylcarnitin clorid (OCC), DL-stearoylcarnitin clorid (SCC) và micel
ràng
-OCC làm
p
micel NaGC-
± 0,62.10
-5
) > tá tràng (6,82 ± 0,30.10
-5
)>
± 0,08.10
-5
! ± 0,14.10
-5
) >
± 0,22.10
-5
tá tràng (2,49 ± 0,44.10
-5
) >
± 0,03.10
-5
!
– acylcarnitin có th
[8]
-hydroxypropyl E-
11
-hydroxypropyl E-
ACV), natri deoxycholat (5 %), natri laurylsulfat (1 %), acid tactric (5 %) làm
[66]
-2 -
E-cyclodextrin, chitosan hydroclorid và
natri laurylsulfat (NaLS TEER (
% dimethyl E-cyclodextrin, 0,5 % CH và 0,015 % NaLS
-
% dimethyl E-cyclodextrin + 0,5 % chitosan
hydroclorid; 5 % dimethyl E-cyclodextrin + 0,015 % NaLS; 0,5 % chitosan
hydroclorid + 0,015 % NaLS
-
-[53]
E-
aciclovir-E- :
Sprague-Dawley
-
[55]
– Na
2
in vitro -2 và in vivo qua
12
glutamat (1
aciclovir - %) / EDTA-
Na
2
(0,01 %) và chitosan glutamat 3
- hí
chitosan glutamat (1 %)/ EDTA-Na
2
(0,01
in vivo
aciclovir
%)/ EDTA-Na
2
(0,01 %) và chitosan glutamat 1 %
aciclovir
Carbomer 974P (1 %)/EDTA-Na
2
(0,01
ȕ-cyclodextrin) và
«
1.1.2.3. aciclovir
(
) [31], [72].
.
