Bào chế hệ phan tán rắn meloxicam

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




VŨ THỊ THU HÒA

BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ







HÀ NỘI – 2013



BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



VŨ THỊ THU HÒA

BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:
1. DS. Lê Xuân Kỳ
2. ThS. Lê Thị Thu Trang
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Vật lý - Hóa lý
2. Phòng phân tích, kiểm nghiệm
và tương đương sinh học


HÀ NỘI - 2013


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn tới:
DS. Lê Xuân Kỳ
ThS. Lê Thị Thu Trang
Những người thầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình
thực hiện khóa luận này.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên Bộ
môn Vật lý- hóa lý, đặc biệt là DS. Đào Văn Nam và Phòng phân tích, kiểm
nghiệm và tương đương sinh học đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình làm
thực nghiệm.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã dạy tôi những kiến
thức quý báu trong suốt quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên
cạnh động viên tôi trong quá trình thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2013
Sinh viên


Vũ Thị Thu Hòa



MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 2
1.1. Tổng quan về meloxicam 2
1.1.1. Cô
ng thức hóa học 2
1.1.2. Tí
nh chất lý hóa 2
1.1.2.1.Tính chất vật lý 2
1.1.2.2.Tính chất hóa học 2
1.1.3. D
ược lý học 3
1.1.3.1. Dược động học 3
1.1.3.2. Dược lực học 3
1.1.4. M
ột số phương pháp định lượng meloxicam 3
1.2.

Tổng quan về hệ phân tán rắn 4
1.2.1. Kh
ái niệm 5
1.2.2. Đặc điểm của hệ phân tán rắn 5
1.2.2.1. Thành phần, cấu trúc 5
1.2.2.2. Phân loại 5


1.2.2.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn 6
1.2.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất 7
1.2.3. M
ột số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 9
1.2.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi 9
1.2.3.2. Phương pháp đun chảy 10
1.2.3.3. Một số phương pháp khác 10
1.2.4. Một số chất mang thường sử dụng trong hệ phân tán rắn 11
1.2.5. M
ột số phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn 12
1.3. M
ột số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa meloxicam 13
CHƯƠNG II. NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU 16
2.1. Ng
uyên liệu 16
2.2. Th
iết bị 16
2.3. Nộ
i dung nghiên cứu 17
2.4. Ph
ương pháp nghiên cứu 17

2.4.1. Ph
ương pháp định lượng meloxicam 17
2.4.2. Ph
ương pháp tạo hỗn hợp vật lý 18
2.4.3. Ph
ương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam 18
2.4.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi 18


2.4.3.2. Phương pháp đun chảy 20
2.4.4. Phương pháp đánh giá độ tan của meloxicam 21
2.4.5. Phương pháp đánh giá độ hòa tan của meloxicam trong hệ phân tán
rắn,hỗn hợp vật lý và meloxicam nguyên liệu 21
2.4.6. Phương pháp xác định hiệu suất bào chế 23
2.4.7. Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét DSC 23
2.4.8. Phương pháp xử lý số liệu 23

CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ meloxicam
và diện tích pic sắc ký 25
3.2. Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam 26
3.3. Kết quả khảo sát độ tan của meloxicam 28
3.4. Kết quả thử độ hòa tan 30
3.4.1. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn dùng PVP
K30 30
3.4.2. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế
bằng phương pháp bay hơi dung môi dùng PEG 6000 32
3.4.3. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế
bằng phương pháp đun chảy dùng PEG 6000 34
3.5. Kết quả phân tích DSC 38

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41
Tài liệu tham khảo



DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
BSC

Hệ thống phân loại sinh dược học.
DCM

Dicloromethan
DMF

Dimethylformamid
DSC

Đo nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry)
HHVL

Hỗn hợp vật lý
HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose
HPTR

Hệ phân tán rắn
Kl/kl

Khối lượng/ khối lượng

MeOH

Methanol
MX

Meloxicam
NSAID

Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory
drug).
PEG

Polyethylen Glycol
PVP

Polyvinylpyrrolidon
SEM

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)
USP

Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia)
XRD

Nhiễu xạ tia X (X-ray Diffraction)

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1
Một số phương pháp đánh giá đặc điểm hệ phân tán rắn

13
Bảng 2.1
Nguyên liệu, hóa chất dùng cho nghiên cứu
16
Bảng 3.1
Sự tương quan giữa diện tích pic sắc ký và nồng độ dung
dịch meloxicam
24
Bảng 3.2
Kết quả bào chế HPTR meloxicam với PVP K30 và PEG
6000 bằng phương pháp bay hơi dung môi và đun chảy
27
Bảng 3.3
Độ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL và HPTR

28
Bảng 3.4
Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với
chất mang PVP K30

30
Bảng 3.5
Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR bào
chế theo phương pháp bay hơi dung môi với chất mang PEG
6000.
33
Bảng 3.6
Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với
chất mang PEG bằng phương pháp đun chảy.

35













DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang
Hình 1.1
Công thức hóa học của meloxicam

2
Hình 2.1
Sơ đồ bào chế HPTR bằng phương pháp bay hơi dung môi
19
Hình 2.2
Sơ đồ bào chế HPTR bằng phương pháp đun chảy
20
Hình 3.1
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ dung dịch
meloxicam và diện tích pic sắc ký.
25
Hình 3.2
Độ tan của MX nguyên liệu, trong HHVL và HPTR
29
Hình 3.3
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL, HPTR ở tỷ lệ MX: PVP K30 tỉ lệ 1:1; 1:3 và
1:5.

31
Hình 3.4
Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL, HPTR ở tỷ lệ MX:PVP K30 1:7 và 1:9.

31
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào
chế bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:1, 1:3,
1:5.
33


Hình 3.6
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX NL và MX trong
HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào chế
bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:7 và 1:9.
34
Hình 3.7
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun
chảy ở các tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5.
36
Hình 3.8
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun
chảy ở các tỷ lệ 1:7, 1:9.
36
Hình 3.9
Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PVP K30, HHVL
và HPTR với PVP K30 tỉ lệ 1:5.
39
Hình 3.10
Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PEG 6000, HHVL

và HPTR với PEG 6000 tỉ lệ 1:5.
39




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo quan điểm sinh dược học bào chế, độ hòa tan của dược chất có ảnh
hưởng quyết định tới mức độ và tốc độ hấp thu của dược chất. Các dược chất thuộc
nhóm II theo hệ thống phân loại của sinh dược học bào chế (BSC), tức là các dược
chất tan kém thấm tốt, thường có sinh khả dụng thấp do quá trình hấp thu dược chất
từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ hòa tan của chúng. Để nâng cao sinh khả dụng
của các dược chất này trong dạng thuốc rắn cần có các biện pháp để cải thiện độ hòa
tan của chúng. Tạo hệ phân tán rắn là một trong các phương pháp cải thiện đáng kể
độ hòa tan của dược chất ít tan.
Meloxicam là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có nguồn gốc
từ acid enolic, có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase (COX), đây là
các enzym chịu trách nhiệm chuyển acid arachidonic thành prostaglandin H
2
-bước
đầu tiên trong quá trình tổng hợp prostaglandin (chất trung gian gây viêm). Các
dạng bào chế thường dùng của meloxicam là dạng rắn dùng theo đường uống. Tuy
nhiên độ tan của meloxicam trong nước và trong các dung môi phân cực nói chung
lại rất thấp (độ tan trong nước ở 25
o
C là 0,012 mg/ml). Vì vậy nếu cải thiện được độ
tan của meloxicam có thể sẽ nâng cao được sinh khả dụng của dược chất này. Để
góp phần vào hướng nghiên cứu cải thiện sinh khả dụng của meloxicam, chúng tôi

thực hiện đề tài “Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam” với hai mục tiêu:
1. Chế tạo hệ phân tán rắn chứa meloxicam với hai chất mang PVP K30 và
PEG 6000 bằng hai phương pháp: bốc hơi dung môi và đun chảy.
2. Đánh giá mức độ cải thiện độ tan và độ hòa tan của meloxicam trong hệ
phân tán rắn bào chế được.



2


CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về meloxicam
1.1.1. Công thức hóa học

Hình 1.1: Công thức hóa học của meloxicam
Tên khoa học: 4-hydroxyl-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-1,2-
benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid [1].
Khối lượng phân tử: 351,4 [27].
Công thức phân tử: C
14
H
13
N
3
O
4
S
2
[27].

1.1.2. Tính chất lý hóa
1.1.2.1. Tính chất vật lý
− Bột màu vàng nhạt [12].
− Độ tan: Meloxicam thực tế không tan trong nước (độ tan trong nước ở
25
o
C là 0,012 mg/ml), hơi tan trong aceton, tan trong dimethyl formamid, rất ít tan
trong ethanol (96%) và methanol [12], [27].
− Trong hệ thống phân loại BSC, meloxicam được xếp vào nhóm II (tan
kém, thấm tốt) [29].
− Nhiệt độ nóng chảy: 254
o
C [27].
1.1.2.2. Tính chất hóa học
3

− Meloxicam có tính acid yếu, trong môi trường nước meloxicam có pKa
=4,08 [27].
− Độ ổn định: Meloxicam không bền dưới tác dụng của nhiệt độ, độ ẩm và
ánh sáng. Trong dung dịch, độ bền của meloxicam phụ thuộc vào pH của môi
trường [12].
1.1.3. Dược lý học
1.1.2.1. Dược động học
Meloxicam có sinh khả dụng theo đường uống đạt 89% so với đường tiêm
tĩnh mạch. Thuốc hấp thu kéo dài, nồng độ đỉnh C
max
đạt 4-5 giờ sau khi uống
thuốc, duy trì nồng độ ổn định trong vòng 5 ngày. Nồng độ trong dịch khớp sau khi

uống một liều duy nhất bằng 40%-50% so với nồng độ trong huyết tương.
Meloxicam có thể tích phân bốV
d
= 10 lít, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là
99,4% (chủ yếu liên kết với albumin huyết tương), qua được hàng rào nhau thai và
sữa mẹ. Meloxicam chuyển hóa gần như hoàn toàn tạo bốn chất chuyển hóa không
còn hoạt tính. Thuốc bài tiết qua phân và nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa, bài tiết
không đáng kể qua mật. Độ thanh thải huyết tương 7-9 ml/phút. Thời gian bán thải
của meloxicam khoảng 20 giờ [12], [37].
1.1.2.2. Dược lực học
a. Tác dụng dược lý và cơ chế
Meloxicam là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có nguồn gốc
từ acid enolic,có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase (COX), đây là
các enzym chịu trách nhiệm chuyển acid arachidonic thành prostaglandin H
2
-bước
đầu tiên trong quá trình tổng hợp prostaglandin (chất trung gian gây viêm) [40],
[41], [42].
Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng meloxicam có hoạt tính kháng
viêm mạnh, ít độc tính với thận và đường tiêu hóa [7]. Trên in vivo, meloxicam có
tác dụng chọn lọc trên COX II gấp 10 lần so với trên COX I, như vậy sự giảm tác
dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa của meloxicam là không đáng kể,
4

meloxicam không được xếp vào nhóm NSAID ức chế chọn lọc trên COX II [30],
[12].
b. Chỉ định và liều dùng
− Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp:
+ Người lớn: 15 mg mỗi ngày một lần duy nhất. Những bệnh nhân có nguy
cơ gia tăng các tác dụng phụ: ban đầu 7,5 mg.

+ Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày, điều trị lâu dài.
− Đợt cấp tính của viêm xương khớp:
+ Người lớn: 7,5 mg hàng ngày tối đa lên tới 15 mg một lần duy nhất.
+ Người cao tuổi: 7,5 mg mỗi ngày.
− Viêm khớp dạng thấp vị thành niên:
+ Trẻ em: ≥ 2 năm: 125 µg/ kg, dùng 1 lần, hàng ngày. Liều tối đa 7,5 mg
mỗi ngày [41], [9], [28].
c. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định
− Tác dụng không mong muốn: Khó tiêu, buồn nôn, nôn, táo bón, đầy hơi;
rối loạn công thức máu; ngứa, ban da; khởi phát cơn hen; choáng váng, nhức đầu;
phù, tăng huyết áp [39].
− Chống chỉ định: Các trường hợp dị ứng với meloxicam, acid
acetylsalicylic, NSAID, loét dạ dày tá tràng tiến triển, suy gan, suy thận nặng, phụ
nữ có thai, người đang cho con bú [40].
1.1.4. Một số phương pháp định lượng meloxicam
− Chuẩn độ đo acid trong môi trường khan: dùng chất chuẩn độ là acid
percloric 1 N, chuẩn độ trong môi trường anhydrid acetic và anhydrid formic, phát
hiện điểm tương đương bằng đo thế (theo Dược điển Việt Nam IV).
− Sắc ký lỏng hiệu năng cao: pha động là hỗn hợp đệm amoni pH 9,1- MeOH,
pha tĩnh cột Inertsil ODS-3 (4,6 x 250 mm; 5µm), tốc độ dòng 1 ml/phút ( theo
dược điển Mỹ USP 32).
5

1.2. Tổng quan về hệ phân tán rắn
Có khoảng hơn 40% các dược chất được sử dụng phổ biến hiện nay trong
công nghiệp dược phẩm là các hợp chất ít tan trong nước hoặc thân dầu [14]. Theo
nghiên cứu, các dược chất có độ tan dưới 1mg /ml và tốc độ hòa tan dưới 0,1mg cm
-
2
phút

-1
trong môi trường pH từ 1-8, ở nhiệt độ 37
0
C thường có vấn đề về sinh khả
dụng do quá trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ tan và tốc
độ hòa tan của dược chất [5]. Do đó nhiều phương pháp để tăng sinh khả dụng của
các dược chất ít tan trong nước đã và đang được nghiên cứu, trong đó, tạo hệ phân
tắn rắn là một trong các phương pháp được sử dụng nhiều.
1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trong một
hay nhiều chất mang (carries) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được
điều chế bằng phương pháp thích hợp [5], [15].
1.2.2. Đặc điểm của hệ phân tán rắn
1.2.2.1. Thành phần, cấu trúc
Thành phần cơ bản của hệ phân tán rắn gồm chất mang (carries) hoặc cốt
(matrix) và dược chất.
− Chất mang (carries) là các polyme tan trong nước hoặc có thể trộn lẫn
với nước như polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrrolidon (PVP)…, các chất có
trọng lượng phân tử thấp như ure, acid citric, mannitol…. Một số chất cốt nền
không tan trong nước cũng được sử dụng như Gelucires,… .
− Dược chất được đưa vào hệ phân tán rắn thường gặp là các chất ít tan
trong nước [5], [15], [34].
Về mặt cấu trúc hóa lý, hệ phân tán rắn có thể là: Hỗn hợp eutecti đơn giản,
dung dịch rắn trong đó dược chất phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang
(thường gặp ở các hệ phân tán rắn mà lượng dược chất chiếm tỉ lệ nhỏ trong thành
6

phần của hệ), cấu trúc kép của cả hỗn dịch và dung dịch, hoặc phức hợp giữa dược
chất và chất mang [5].
1.2.2.2. Phân loại

Theo đặc điểm chất mang sử dụng, hệ phân tán rắn được chia thành 3 thế hệ.
− Thế hệ 1: Các hệ phân tán rắn có chất mang ở dạng tinh thể.
− Thế hệ 2: Các hệ phân tán rắn có chất mang là polyme.
− Thế hệ 3: Các hệ phân tán rắn có chất mang là chất diện hoạt, hỗn hợp
polyme hoặc hỗn hợp chất diện hoạt và polyme [7].
1.2.2.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn
a. Ưu điểm của hệ phân tắn rắn
− Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của các dược chất ít tan trong nước, do đó
làm tăng hấp thu và tăng sinh khả dụng của các dược chất này.
− Có thể đưa một lượng nhỏ dược chất ở dạng lỏng vào dạng bào chế rắn.
− Giảm hiện tượng chuyển dạng tinh thể.
− Đảm bảo sự phân tán đồng nhất của dược chất.
− Có thể bào chế dạng thuốc giải phóng có kiểm soát hoặc dạng bào chế giải
phóng kéo dài bằng cách sử dụng các chất mang khác nhau [5], [15], [34].
b. Nhược điểm của hệ phân tán rắn
− Không ổn định về mặt lý hóa: Trong quá trình bảo quản hệ phân tán có thể
xảy ra hiện tượng tách pha, hoặc dưới tác dụng của độ ẩm và nhiệt độ, dược chất từ
dạng vô định hình có thể bị kết tinh tạo lại dạng tinh thể ban đầu bền hơn nhưng ít
tan hơn [5]. Nghiên cứu của Ford & Rubinstein (1981) cho thấy có sự giảm tốc độ
hòa tan của dược chất trong các hệ phân tán clorpropamide-urea trong quá trình bảo
quản [33]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng độ ổn định của hệ phân tán rắn phụ
thuộc vào chất mang, tỉ lệ dược chất và chất mang có trong hệ và điều kiện bảo
quản [5], [8]. Bên cạnh đó, độ ẩm và nhiệt độ có tác động xấu trên phân tán rắn
nhiều hơn trên hỗn hợp vật lý [8]. Do đó khi đưa dược chất vào hệ phân tán rắn cần
nghiên cứu độ ổn định của hệ theo thời gian và điều kiện bảo quản để chọn các hệ
7

phân tán rắn vừa có khả năng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất đồng
thời có độ ổn định cao.
− Khó lựa chọn phương pháp bào chế và điều kiện sản xuất: Khi sử dụng

phương pháp đun chảy việc sử dụng nhiệt độ cao có thể làm phân hủy dược chất
và/hoặc chất mang. Trong phương pháp dung môi, việc sử dụng các dung môi hữu
cơ gây ra nhiều vấn đề đáng lưu ý đối với môi trường và sức khỏe con người [33].
Điều kiện sản xuất cũng ảnh hưởng tới các thông số lý hóa của hệ phân tán
rắn. Nhiều nghiên cứu cho thấy tốc độ gia nhiệt, nhiệt độ lớn nhất sử dụng, thời
gian duy trì nhiệt độ cao, phương pháp làm lạnh và tốc độ và phương pháp nghiền
bột ảnh hưởng tới các đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp nấu
chảy. Bản chất của dung môi sử dụng, tỉ lệ dung môi/dược chất hoặc chất
mang/dung môi cũng như tốc độ và phương pháp sử dụng để làm bay hơi dung môi
cũng gây những ảnh hưởng đáng kể tới các đặc tính lý hóa của hệ [33], [34], [24],
[21].
− Khó phát triển các dạng bào chế và mở rộng quy mô sản xuất: trở ngại lớn
trong việc phát triển các dạng bào chế rắn sử dụng các dược chất được phân tán
trong hệ phân tán rắn là việc nghiền, rây, trộn và nén khá phức tạp do hệ phân tán
rắn thường mịn và dính [33], [24], [21]. Bên cạnh đó, tốc độ gia nhiệt và làm lạnh
hệ phân tán rắn ở qui mô lớn rất khác so với ở qui mô nhỏ. Đồng thời khi qui mô
sản xuất tăng lên, chi phí sản xuất tăng lên rất nhiều,cùng với đó là những yêu cầu
về xử lý dung môi, hóa chất với số lượng lớn cũng là thách thức đối với nhà sản
xuất [33].
1.2.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất
Hệ phân tán rắn làm tăng cả độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, mức độ
tăng thay đổi theo từng hệ, phụ thuộc vào loại chất mang sử dụng, tỉ lệ giữa dược
chất và chất mang, phương pháp bào chế hệ phân tán rắn. Cơ chế làm tăng độ tan và
tốc độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn là:
a. Làm giảm kích thước hạt.
8

Theo công thức Noyes-Whitney, tốc độ hòa tan và diện tích bề mặt hòa tan
có mối quan hệ tỷ lệ thuận:

Trong đó: dC/dT là tốc độ hòa tan, A là diện tích bề mặt hòa tan, D là hệ số
khuếch tán của dược chất, C
s
là độ tan của dược chất trong môi trường hòa tan, C là
nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan tại thời điểm t, h là chiều dày lớp
khuếch tán.
Hệ phân tán rắn làm giảm kích thước tiểu phân do đó làm tăng diện tích bề
mặt hòa tan và làm tăng tốc độ hòa tan [24].
b. Cải thiện tính sơ nước của dược chất
Nhiều chất mang được sử dụng trong hệ phân tán rắn có đặc tính thấm ướt
như PVP, PEG… có tác dụng làm giảm tính sơ nước của dược chất, giảm hiện
tượng kết tụ [34].
c. Tạo ra các hạt với trạng thái xốp hơn
Các phân tử dược chất trong hệ phân tán rắn có độ xốp cao hơn, phụ thuộc
đặc tính chất mang [34]. Với các dược chất ít tan trong nước, nếu kích thước tiểu
phân quá mịn có thể gây kết tụ và làm khối bột khó thấm ướt. Kỹ thuật bào chế hệ
phân tán rắn được sử dụng để giảm kích thước tiểu phân và giảm sự kết tụ [24].
d. Làm thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất
Dược chất ít tan ở trạng thái vô định hình có tốc độ hòa tan cao hơn dạng kết
tinh do không tốn năng lượng để bẻ gẫy các liên kết trong mạng lưới tinh thể [24],
[25], [4], [6]. Hệ phân tán rắn làm tăng tỷ lệ dược chất ở trạng thái vô định hình do
đó làm tăng tốc độ hòa tan [24], [34].
e. Tạo phức dễ tan
9

Ví dụ: Tạo phức với cyclodextrin [5], [17]. Phân tử cyclodextrin có cấu tạo
gồm phần thân nước quay ra phía ngoài và các đầu kỵ nước quay vào phía trong.
Do đó phân tử cyclodextrin có thể tương tác với các phân tử của các chất ít tan có
kích thước thích hợp để tạo thành các phức lồng, giảm sự sơ nước của các phân tử
dược chất ít tan[25]. Một số loại cyclodextrin còn có khả năng làm thay đổi trạng

thái quá bão hòa của dung dịch dược chất và làm thay đổi lớp hấp thụ ở bề mặt tinh
thể, ngăn cản quá trình tạo dạng kết tinh của dược chất ít tan (là dạng có độ tan kém
hơn dạng vô định hình) [26].

1.2.3. Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
1.2.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi
− Nguyên tắc: Tạo một dung dịch chứa đồng thời cả dược chất và chất mang.
Trường hợp dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có thể
dung 2 dung môi khác nhau để hòa tan dược chất và chất mang rồi phối hợp, khuấy
trộn. Loại dung môi để thu được hỗn hợp rắn [5], [15], [34], [14], [39].
− Các cách để loại dung môi:
+ Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp với thổi khí để dung
môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi bằng cách đun cách thủy.
+ Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy
chân không ở nhiệt độ thấp khoảng 50
0
C.
+ Phun sấy ở nhiệt độ thích hợp.
+ Loại dung môi bằng phương pháp đông khô bằng các máy đông khô
thích hợp [5].
Bản chất dung môi, tốc độ và nhiệt độ bay hơi dung môi là các yếu tố ảnh
hưởng tới sự tạo thành sản phẩm [34], [14].
− Ưu điểm: Hạn chế được sự phân hủy dược chất, chất mang do quá trình bay
hơi dung môi tiến hành ở nhiệt độ thấp. Một số polyme có nhiệt độ nóng chảy cao
10

không thích hợp với phương pháp đun chảy có thể sử dụng làm chất mang trong
phương pháp này [5], [34], [14].
− Nhược điểm: Thường sử dụng dung môi hữu cơ để hòa tan và phân tán dược
chất và chất mang nên có khả năng gây độc với con người và môi trường xung

quanh; khó chọn dung môi, quá trình bay hơi dung môi kéo dài; giá thành cao [5],
[15], [34], [14], [39].
− Các yêu cầu về dung môi sử dụng:
Dung môi sử dụng cần hòa tan được cả dược chất và chất mang, hạn chế sử
dụng dung môi độc hại vì nguy cơ gây độc nếu dung môi không được loại bỏ hoàn
toàn khỏi hệ phân tán rắn tạo thành.
Cần lưu ý khi sử dụng chất diện hoạt để tăng khả năng hòa tan dược chất
trong dung môi vì chúng có thể làm giảm nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh [20].
1.2.3.2. Phương pháp đun chảy
Áp dụng khi chất mang có nhiệt độ nóng chảy tương đối thấp.
− Nguyên tắc: Đun chảy chất mang rồi phối hợp dược chất vào chất mang đã
đun chảy ở nhiệt độ thích hợp, khuấy trộn tới khi thu được dung dịch đồng nhất, sau
đó làm lạnh bằng nước đá, đồng thời vẫn khuấy trộn tiếp tục tới khi hệ đông rắn lại.
Cuối cùng đem nghiền nhỏ và rây lấy các hạt có kích thước xác định [5], [15], [34],
[14], [39].
− Ưu điểm: Đơn giản, chi phí rẻ [5], [15].
− Nhược điểm :
+ Chỉ áp dụng khi dược chất và chất mang tương thích và có khả năng trộn
đều ở nhiệt độ nóng chảy. Khi dược chất và chất mang thuộc 2 pha lỏng khó trộn
lẫn hoặc ở dạng hỗn dịch thì sẽ tạo ra hệ mà trong đó chất rắn phân tán không đồng
nhất. Trong trường hợp này có thể khắc phục bằng cách sử dụng chất diện hoạt
[27], [37].
11

+ Nhiều chất (cả dược chất và chất mang) bị phân hủy ở nhiệt độ cao. Có thể
khắc phục hiện tượng này bằng cách đun nóng trong chân không hoặc dưới dòng
khí trơ (ví dụ: N
2
) để hạn chế sự oxy hóa dược chất và chất mang [27], [37].
+ Trong quá trình làm lạnh có thể xảy ra hiện tượng tách pha. Khi hỗn hợp

được làm lạnh chậm có thể xuất hiện các tinh thể dược chất, trong khi nếu làm lạnh
nhanh sẽ tạo dạng vô định hình của dược chất phân tán trong chất mang [27], [37].
1.2.3.3. Một số phương pháp khác
Một số phương pháp khác được sử dụng để chế tạo hệ phân tán rắn: Phương
pháp điện quay, phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào,
phương pháp xay ướt [15], [16].
1.2.4. Một số chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
Yêu cầu của chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn là: Không có tác dụng
dược lý riêng, không độc hại; điểm nóng chảy không cao hơn nhiều hơn so với
dược chất; ổn định nhiệt ở nhiệt độ cao; áp suất hơi thấp; trọng lượng phân tử lớn;
dễ tan trong nước và trong các dịch tiêu hóa, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại
dung môi cả khi dung dịch có độ nhớt cao [14], [38], [8], [23].
Một số chất mang thường được sử dụng là:
− Polyethylenglycol (PEG): Polyethylenglycol là polyme của ethylene oxid,
trọng lượng phân tử từ 200 – 300000. Ưu điểm nổi bật của các PEG là tan tốt trong
nước (độ tan giảm khi tăng khối lượng phân tử), tan tốt trong nhiều dung môi hữu
cơ. Các PEG có nhiệt độ nóng chảy dưới 65
0
C, điều này thuận lợi cho việc sử dụng
phương pháp nấu chảy. Các PEG có trọng lượng phân tử từ 4000 – 6000 được sử
dụng phổ biến nhất do khả năng tan tốt trong nước, ít hút ẩm, nhiệt độ nóng chảy
dưới 50
0
C. Nếu sử dụng PEG có trọng lượng phân tử quá thấp thì sẽ gây nhớt dính,
khó tạo sản phẩm. Một số PEG có trọng lượng phân tử cao hơn cũng đã được sử
dụng thành công nhưPEG 8000, PEG 10000. Ngoài ra có thể phối hợp các PEG có
12

trọng lượng phân tử khác nhau để điều chỉnh thể chất của hệ để phù hợp với dạng
thuốc dự kiến [5], [34], [32], [38].

− Polyvinylpyrolidon (PVP): Polyvinylpyrolidon là sản phẩm trùng hợp của
vinylpyrolidon, trọng lượng phân tử từ 2500 – 3000000. PVP có khả năng hòa tan
tốt trong nhiều dung môi hữu cơ, thích hợp để tạo hệ phân tán rắn bằng phương
pháp dung môi. Các PVP có khả năng tan tốt trong nước, làm tăng tính thấm nước
của các dược chất phân tán do đó làm tăng tốc độ hòa tan của các dược chất này.
Chiều dài mạch PVP ảnh hưởng đáng kể tới tốc độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán
rắn. Mạch PVP càng dài khả năng hòa tan trong nước càng giảm, độ nhớt giảm.
Nhược điểm lớn của PVP là khả năng hút ẩm rất mạnh [5], [34], [32].
1.2.5. Một số phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn
− Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét (Difirential Scanning Calorimetry -
DSC): DSC là kỹ thuật đo nhiệt lượng thoát ra hoặc đi vào mẫu như một hàm của
thời gian. Tinh thể có thể được xác định bằng cách xác định nhiệt lượng liên quan
tới quá trình nóng chảy của mẫu. Khi nhiệt độ tăng tới một giá trị nào đó, mẫu đạt
tới nhiệt độ nóng chảy, quá trình nóng chảy dẫn tới kết quả tạo ra 1 pic cao trên
đường cong DSC. Sự có mặt hay không có mặt của pic này cho phép đánh giá sự
thay đổi trong trạng thái kết tinh của chất [34].
− Phương pháp nhiễu xạ tia X: Phương pháp nhiễu xạ tia X dùng để phát hiện
trạng thái kết tinh trong hỗn hợp. Trên phổ nhiễu xạ tia X, phần kết tinh tạo ra các
pic nhiễu xạ hẹp và nhọn, phần vô định hình làm cho pic rộng ra. Tỷ lệ giữa các
cường độ này được sử dụng để tính toán tỷ lệ kết tinh trong mẫu [34].
− Phương pháp quang phổ hồng ngoại: Quang phổ hồng ngoại cung cấp thông
tin về cấu trúc và cấu tạo nguyên tử ở trạng thái rắn bằng cách nghiên cứu sự
chuyển động của các phân tử. Phương pháp này cho phép xác định tính chất đa hình
vì các liên kết hydro thường khác nhau giữa các dạng và các nhóm chức năng. Hạn
chế lớn của phương pháp này là chi phí cao và có thể không phát hiện được nếu
mẫu có mức độ kết tinh dưới 5-10%. Kích thước mẫu yêu cầu khoảng 2-20 mg[31],
[34], [35].
13

− Phương pháp kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope -

SEM): SEM được sử dụng để nghiên cứu các hình thái của dược chất và trạng thái
đa hình của dược chất [31], [35]. Kích thước mẫu yêu cầu khoảng 2 mg [35].
− Một số phương pháp khác:
Bảng 1.1: Một số phương pháp đánh giá đặc điểm hệ phân tán rắn [13]
Phương pháp
Mục đích
Cộng hưởng từ
Xác định mức độ phân tán đồng đều giữa dược chất
và chất mang
Phổ tán xạ
Xác định tương tác giữa dược chất và chất mang
Kính hiển vi điện
tử quét
Xác định cấu trúc vật lý
Kính hiển vi phân
cực
Xác định tỷ lệ dạng vô định hình
Chuẩn độ đẳng
nhiệt
Xác định độ kết tinh
1.3. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa meloxicam
El-Badry M. (2011) đã bào chế HPTR chứa meloxicam (MX) và Gelucire
50/13 với các tỷ lệ khác nhau (1:1, 1:2, 1:4) bằng kỹ thuật phun sấy và đánh giá đặc
điểm của hệ bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét (SEM), phân tích nhiệt vi
sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD). Các nghiên cứu về độ hòa tan cũng được thực
hiện để so sánh các đặc tính của HPTR với dược chất tinh khiết và HHVL. Ngoài
ra, tác dụng chống viêm của các vi hạt trên mô hình chân chuột phù nề cũng được
nghiên cứu. Kết quả SEM cho thấy vi hạt phun sấy của HPTR MX: Gelucire 50/13
(1:1) là những hạt cầu nhỏ đồng nhất, có bề mặt nhẵn và tồn tại ở trạng thái vô định
hình, trong khi vi hạt sấy phun của HPTR MX: Gelucire 50/13 tỷ lệ 1:4 là các hạt

hình cầu lớn hơn với bề mặt thô hơn. Kết quả DSC cho thấy MX có một đỉnh thu
nhiệt ở 262
0
C tương ứng với nhiệt độ nóng chảy của nó, còn Gelucire 50/13 có một
14

đỉnh thu nhiệt rộng ở 48,5
0
C. Phổ DSC của HHVL 1:4 có một đỉnh rộng yếu ở
48,5
0
C tương ứng với Gelucire 50/13 trong khi các đỉnh tương ứng với MX đã được
chuyển sang 258
0
C. Trong khi đó, đỉnh cao đặc trưng của MX biến mất trong tất cả
các phổ DSC của các mẫu HPTR. Như vậy, MX ban đầu ở dạng tinh thể đã được
hòa tan trong các chất mang tan chảy và tạo dạng vô định hình. Thử nghiệm về độ
tan của MX được thực hiện trong môi trường đệm phosphat pH 7,4 ở 37
0
C cho kết
quả là nhìn chung, sự có mặt của Gelucire 50/13 làm tăng độ tan của MX. Trong
HHVL MX: Gelucire tỷ lệ 1:4 (kl/kl) độ tan của MX tăng lên khoảng 1,64 lần còn
trong HPTR MX: Gelucire 50/13 ở cùng tỷ lệ (1:4) độ tan của MX tăng 3,85 lần.
Xét trong các HPTR, độ tan của MX tăng lên khi tăng tỷ lệ Gelucire. Điều này có
thể được lý giải là do sự giảm tỷ lệ MX ở dạng tinh thể. Kết quả thử độ hòa tan cho
thấy: Trong môi trường đệm phosphat pH 7,4, độ hòa tan của MX tăng theo thứ tự
HPTR 1:4>HPTR 1: 2 >HPTR 1: 1> HHVL 1:4. Sự tăng độ hòa tan này có thể
được giải thích là do giảm tính sơ nước của MX và giảm sức căng bề mặt môi
trường hòa tan khi có mặt Gelucire 50/13. Nghiên cứu về tác dụng chống viêm trên
mô hình gây viêm ở chuột cũng cho kết quả là có sự tăng tác dụng chống viêm theo

thứ tự HPTR 1:4 > HPTR 1:2 > HPTR 1:1> HHVL 1:4 [18].
Bashiri-Shahroodi A (2008) và cộng sự đã bào chế HPTR 2 thành phần của
MX và PEG 4000 (1:3) bằng phương pháp nhỏ giọt. Các thử nghiệm đánh giá độ
hòa tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X xác định đặc tính trạng thái rắn đã
được tiến hành đồng thời với 3 mẫu: HPTR bào chế bằng phương pháp nhỏ giọt,
HHVL và MX nguyên liệu. Kết quả đo phổ DSC cho thấy có sự chuyển dịch pic
của MX: pic của MX nguyên liệu ở nhiệt độ 270
o
C và của MX trong HPTR là ở
238
o
C, đồng thời năng lượng enthanpy của HPTR cững nhỏ hơn nhiều so với
HHVL. Nghiên cứu độ hòa tan cho kết quả là hệ phân tắn rắn MX:PEG 4000 có độ
hòa tan lớn hơn so với độ hòa tan của HHVL và lớn hơn rất nhiều so với MX
nguyên liệu [11].
Awasthi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa 3 thành phần của
MX và β-cyclodextrin với một trong các chất mang thân nước là HPMC (methocel