Đánh giá tình hình sử dụng colistin tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI






NGUYỄN THỊ THU HÀ




ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN BẠCH MAI


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ






HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI








NGUYỄN THỊ THU HÀ



ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN BẠCH MAI


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


Người hướng dẫn:
1. TS. Lê Thị Diễm Tuyết
2. ThS. Nguyễn Tứ Sơn
Nơi thực hiện:

1. Bộ môn Dược lâm sàng – Đ
ại
học Dược Hà Nội
2. Khoa Hồi sức tích cực – BV Bạch Mai


HÀ NỘI – 2013


LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
- TS. Lê Thị Diễm Tuyết – Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
- Ths. Nguyễn Tứ Sơn – Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Là những thầy cô đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực
hiện khóa luận này.
Tôi xin cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Phòng Kế hoạch – Tổng hợp,
khoa Hồi sức tích cực,khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai đã
tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến thức
quý báu trong quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh,
động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 22 tháng 5 năm 2013
Sinh viên


Nguyễn Thị Thu Hà

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Tổng quan kháng sinh colistin 3
1.1.1. Lịch sử ra đời và sử dụng 3
1.1.2. Cấu trúc hóa học và dạng bào chế 4
1.1.3. Đặc điểm dược động học 5
1.1.4. Đặc điểm dược lực học 6
1.1.5. Phản ứng bất lợi của colistin 8
1.1.6. Chỉ định và chống chỉ định 9
1.1.7. Liều dùng và chế độ liều 10
1.1.8. Phối hợp thuốc trong điều trị 12
1.1.10. Tương tác thuốc 17
1.2. Tổng quan về đánh giá sử dụng thuốc 18
1.2.1. Khái niệm, mục tiêu, ý nghĩa 18
1.2.2. Phạm vi áp dụng của DUE/MUE 19
1.2.3. Các bước thực hiện quy trình DUE/MUE 19
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu 21
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 21
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu 21
2.2.3. Nội dung nghiên cứu 22


2.3. Phương pháp xử lý số liệu 27
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28
A. KẾT QUẢ KHẢO SÁT 28
3.1. Đặc điểm cơ bản của nhóm BN nghiên cứu 28
3.1.1. Phân bố độ tuổi và giới tính của nhóm BN 28
3.1.2. Bệnh mắc kèm trên nhóm BN 29
3.1.3. Can thiệp trên nhóm BN 31
3.1.4. Chức năng thận của nhóm BN 33
3.1.5. Thời gian điều trị tại khoa của nhóm BN 34
3.2. Đặc điểm bệnh lý NKBV và VK học (trước khi dùng colistin) liên quan
đến NKBV của nhóm BN nghiên cứu 34
3.2.1. Bệnh lý NKBV 34
3.2.2. Vi khuẩn học (trước khi dùng colistin) liên quan đến NKBV 37
3.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh của nhóm BN nghiên cứu 40
3.3.1. Các kháng sinh được chỉ định trước colistin 40
3.3.2. Các kháng sinh phối hợp cùng colistin trong phác đồ điều trị 43
3.3.3. Mối tương quan giữa chỉ định của colistin với bệnh lý NKBV và VK học
45
3.3.4. Thời gian sử dụng colistin 49
3.3.6. Pha chế thuốc, đường dùng, thời gian truyền tổng liều/ngày của colistin .52
3.4. Một số giám sát trong quá trình sử dụng colistin 55
3.4.1. Giám sát vi sinh 55
3.4.2. Giám sát chức năng thận 58
3.4.3. Giám sát ADE 60
B. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ 60

3.5. Đánh giá chỉ định colistin 60
3.6. Đánh giá sự phối hợp thuốc 61


3.7. Đánh giá liều dùng, chế độ liều 61
3.8. Đánh giá pha chế thuốc, đường dùng, thời gian truyền tổng liều/ngày 63
3.9. Đánh giá việc giám sát vi sinh trong quá trình dùng thuốc 64
Chương 4. BÀN LUẬN 65
4.1. Chỉ định điều trị của colistin 65
4.2. Sự phối hợp thuốc với colistin 68
4.3. Liều dùng 70
4.4. Giám sát trong quá trình điều trị 71
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 72
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
Phụ lục 2: HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG COLYMYCINE 1.000.000 UI
Phụ lục 3: TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN NHIỄM KHUẨN BỆNH VIỆN
Phụ lục 4: DANH SÁCH BỆNH NHÂN TRONG NGHIÊN CỨU





DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1: Hiệu quả hiệp đồng của việc phối hợp polymycin với các kháng sinh
khác……………………………………………………………………………………15

Bảng 2. 1: Phân loại chức năng thận theo Clcr 23

Bảng 3. 1: Tỷ lệ phân bố theo tuổi và giới tính của nhóm BN (n = số BN) 28
Bảng 3. 2: Tỷ lệ phân bố số loại bệnh mắc kèm trên mỗi BN 29
Bảng 3. 3: Tỷ lệ phân bố các loại bệnh mắc kèm trên nhóm BN 30
Bảng 3. 4: Tỷ lệ phân bố số lượng can thiệp trên mỗi BN 31
Bảng 3. 5: Tỷ lệ các loại can thiệp trên nhóm BN 32
Bảng 3. 6: Tỷ lệ phân bố loại chức năng thận của nhóm BN 33
Bảng 3. 7: Thời gian điều trị tại khoa ICU của nhóm BN 34
Bảng 3. 8: Tỷ lệ phân bố số NKBV trên mỗi BN 35
Bảng 3. 9: Tỷ lệ phân bố các loại NKBV trên nhóm BN 35
Bảng 3. 10: Tỷ lệ phân bố nơi xuất phát NKBV 36
Bảng 3. 11: Tỷ lệ phân bố số VK phân lập được trên mỗi BN 38
Bảng 3. 12: Tỷ lệ phân bố các loại VK phân lập được trên nhóm BN 38
Bảng 3. 13: Độ nhạy cảm của VK phân lập trước khi dùng colistin đối với thuốc 40
Bảng 3. 14: Các kháng sinh được chỉ định trước colistin 41
Bảng 3. 15: Sự phối hợp kháng sinh với colistin 43
Bảng 3. 16: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và thời điểm chẩn đoán NKBV 45
Bảng 3. 17: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và vi sinh 46


Bảng 3. 18: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và kết quả định danh VK 47
Bảng 3. 19: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và kết quả KSĐ của VK 48
Bảng 3. 20: Thời gian sử dụng colistin 49
Bảng 3. 21: Khảo sát liều dùng ban đầu của colistin (n = số lượt BN) 51
Bảng 3. 22: Khảo sát chế độ liều duy trì ban đầu của colistin có phân loại Clcr 52
Bảng 3. 23: Khảo sát dung dịch pha chế Colymycine 52
Bảng 3. 24: Khảo sát thể tích pha 1 lọ Colimycine 1 MUI 53
Bảng 3. 25: Khảo sát đường dùng chế độ liều duy trì của colistin 54
Bảng 3. 26: Khảo sát thời gian truyền tổng liều/ngày của colistin 55
Bảng 3. 27: Các loại vi khuẩn phân lập được trong quá trình sử dụng colistin 56

Bảng 3. 28: Độ nhạy cảm của VK phân lập trong quá trình dùng colistin đối với thuốc
58
Bảng 3. 29: Khảo sát mức độ thường xuyên của việc giám sát creatinin 59
Bảng 3. 30: Tỷ lệ phân bố các loại can thiêp trên thận của nhóm BN 60
Bảng 3. 31: Đánh giá chỉ định của colistin 61
Bảng 3. 32: Đánh giá liều dùng của colistin (n = số lượt BN) 61
Bảng 3. 33: Đánh giá chế độ liều duy trì của colistin (n = số lượt BN) 62
Bảng 3. 34: Đánh giá pha chế thuốc, đường dùng, thời gian truyền tổng liều/ngày 63
Bảng 4. 1: Lựa chọn điều trị phối hợp hiện nay cho A. baumannii đa kháng……… 67



DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1: Cấu trúc hóa học của colistin 4
Hình 1. 2: Chuyển hóa và thải trừ colistimethate và colistin 6
Hình 1. 3: Hiệu quả hiệp đồng của việc phối hợp polymyxin với các thuốc khác trong
một số nghiên cứu Error! Bookmark not defined.


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)
BN Bệnh nhân
C
đích
Nồng độ đích tại trạng thái cân bằng trong máu (average steady – state
plasma concentration)
CĐ Chỉ định
Clcr Độ thanh thải creatinin
CMS

CIIG/CIIIG

Colistimethasulphonate
Cephalosporin thế hệ II/III
DUE/MUE Đánh giá sử dụng thuốc/Đánh giá sử dụng dược phẩm
ICU Khoa Hối sức tích cực (Intensive Unit Care)
KS Kháng sinh
KSĐ Kháng sinh đồ
MIC Nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu
MDR Đa kháng thuốc
NK/NKBV Nhiễm khuẩn/Nhiễm khuẩn bệnh viện
VK Vi khuẩn





1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kể từ khi Alexandre Fleming phát hiện ra Penicilin vào năm 1928, việc điều trị
nhiễm khuẩn đã trải qua một chặng đường dài.Ngày nay ước tính có tổng cộng hơn 100
hoạt chất được sử dụng như những vũ khí chống lại VK. Tuy vậy, để chiến thắng căn
bệnh nhiễm khuẩn vẫn còn là điều thực sự khó khăn. Nhiều loại KS được sử dụng
trong quá khứ hiện nay đã trở nên thất bại do những cách thức đề kháng kháng sinh đã
xuất hiện ở vi khuẩn.
Sự xuất hiện của những chủng VK gram âm đa kháng cùng với đó là việc chưa có
thêm những KS mới đã dẫn đến suy nghĩ cần phải có những cách thức mới cho cuộc
chiến chống lại mối đe dọa này. Một cách để thực hiện điều này đó là nhìn lại những
loại kháng sinh cũ đã không được sử dụng trong một thời gian dài. Colistin, được phát

hiện vào năm 1949 và sử dụng rộng rãi trên toàn cầu trong thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt
và thuốc tiêm tĩnh mạch để điều trị các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi trực khuẩn Gram
(-) trong nhiều thập kỷ cho đến thập niên 80 là một thuốc trong số này[44].
Colistin được bệnh viện Bạch Mai chính thức đưa vào điều trị từ tháng
08/2011.Năm 2012, một đề tài khảo sát thực trạng sử dụng colistin trên toàn bệnh viện
đã được tiến hành. Kết quả khảo sát cho thấy sự không thống nhất về chỉ định, liều
dùng cũng như vấn đề theo dõi điều trị[7]. Do đó, “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh
Colimycin 1.000.000UI” của bệnh viện Bạch Mai đã chính thức được ban hành vào
ngày 20/03/2012 với mục đích đưa ra những khuyến cáo cần thiết cho các nhân viên y
tế trong thực hành lâm sàng. Sau một năm triển khai, việc thực hiện Hướng dẫn này
như thế nào, giữa lý thuyết và thực tế luôn có một khoảng cách nhất định nhưng
khoảng cách ấy đang tồn tại ra sao, ở mức độ nào và lý do dẫn đến sự tồn tại của nó, có
lẽ cần thiết phải có sự khảo sát, so sánh và những đánh giá sơ bộ.


2

Xuất phát từ lý do đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài:
“Đánh giá tình hình sử dụng colistin tại Khoa Hồi sức tích cực (ICU), Bệnh
viện Bạch Mai”.
Với các mục tiêu:
1.Khảo sát đặc điểm bệnh nhân và bệnh lý nhiễm khuẩn trên bệnh nhânđược chỉ
định colistin tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
2. Khảo sát tình hình sử dụng colistin tại khoa.
3. Đánh giá việc sử dụng colistin theo Hướng dẫn sử dụng colistin của bệnh viện.

3

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1.Tổng quan kháng sinh colistin
1.1.1.Lịch sử ra đời và sử dụng
Colistin thuộc nhóm KS polymyxin.Nhóm KS này gồm nhiều loại khác nhau, A –
E là những loại đã được tìm thấy. Trong số này chỉ có polymyxin B và polymyxin E
(colistin sulphate/colistimethate sodium) là có ý nghĩa trên lâm sàng.
Colistin (polymyixin E) là một hỗn hợp các chuỗi polypeptide colistin A và B,
được phân lậplần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ sự lên men của Bacillus
polymyxa var. colistinus – các chủng vi khuẩn tìm thấy trong mẫu đất của tỉnh
Fukushima[44].
Kể từ khi bắt đầu được đưa vào sử dụng trên lâm sàng năm 1959, colistinđược
dùng tiêm bắp để điều trị các nhiễm khuẩn do VK gram âm gây ra nhưng dần dần
thuốc đã bị thay thếbởi KS aminoglycosid do những tác dụng không mong muốn của
nó bao gồm cả độc tính trên thận và thần kinh. Kết quả là việc sử dụng colistin đã giảm
từ đầu những năm 1970 đến đầu những năm 2000[14, 44].
Gần đây có một sự gia tăng lớn các bệnh nhiễm trùng do VK Gram (-) đa kháng
thuốc (multidrug-resistant – MDR) gây ra, đặc biệt là Pseudomonas aerugginosa,
Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia. Cùng với đó, những phát hiện lâm
sàng gần đây về hoạt động, đặc tính dược động, sử dụng trên lâm sàng, sự gia tăng đề
kháng, độc tính và việc phối hợp thuốc của colistin đã được xem xét. Trên in vitro,
colistin đã chứng minh tác dụng rất tốt với nhiều loại trực khuẩn Gram (-) bao gồm cả

những VK kể trên. Xu hướng sử dụng KS này trên lâm sàng ngày càng tăng lên trong
thập kỷ vừa qua.Có thể rằng colistin sẽ là lựa chọn điều trị cuối cùng chống lại các mối
nguy hiểm này trong thế kỷ 21 [14, 46].
4

1.1.2.Cấu trúc hóa học và dạng bào chế
1.1.2.1. Cấu trúc hóa học
Cấu trúc hóa học[22]:

Hình 1.1:Cấu trúc hóa học của colistin
1.1.2.2.Dạng bào chế
Các dẫn chất của colistin được dùng làm thuốc trên lâm sàng hiện có là colistin
sulfat và colistin natri methansulfonat (hay colistimethate sodium - CMS)[14].
Các dạng bào chế của colistin sulfat gồm:
- Viên nén: 1.500.000 UI ( tương đương 50mg colistin base).
- Siro: 250.000 UI/5ml.
- Thuốc dùng tại chỗ: thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt; thuốc mỡ tra mắt.
Dạng bào chế của CMS: thuốc tiêm dạng bột 500.000 UI/lọ (tương đương 40mg
colistin natri methansulfonat hoặc 16,66mg colistin base); 1.000.000 UI/lọ (tương
đương 80mg colistin natri methasulfonat hoặc 33,33mg colistin base)[5].
Cả hai dạng colistin sulfat và CMS đều có thể sử dụng theo đường khí dung [22].

5


1.1.3.Đặc điểm dược động học
1.1.3.1. Hấp thu
Colistin sulfat và CMS hấp thu rất kém ở đường tiêu hóa (chỉ khoảng 0,5%) và
không được hấp thu qua da lành.
Tiêm bắp CMS tương đương 150 mg colistinđạt C

peak
trung bình 5 – 7,5 μg/ml và
nồng độ hoạt tính kháng khuẩn trong huyết thanh có thể phát hiện 12 giờ sau khi dùng.
Đường tĩnh mạch: CMS tương đương 5 – 7 mg/kg colistin/ngày chia 3 liều (tối đa
70 – 100 mg 8 giờ 1 lần) ở bệnh nhân xơ nang 14 – 53 tuổi đạt C
peak
trung bình là 21,4
μg/ml sau liều đầu và 23 μg/ml ở trạng thái cân bằng. C
trough
trung bình sau 8 giờ là 2,8
μg/ml sau liều đầu và 4,5 μg/ml ở trạng thái cân bằng. C
peak
đường tĩnh mạch cao hơn
nhưng giảm nhanh hơn so với tiêm bắp.
Khí dung đường miệng: CMS tương đương 66,66 mg colistin base (2 triệu IU) ở
bệnh nhân xơ nang 12 – 48 tuổi có C
peak
là 0,17 μg/ml và duy trì trong 1,5 giờ[5, 22]
1.1.3.2. Phân bố
Sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, CMS phân bố rộng khắp các mô của cơ thể như
gan, thận, phổi, tim và cơ (colistin liên kết thuận nghịch và tồn tại kéo dài trong các mô
nhưng CMS thì không gắn kết). Tuy nhiên, thuốc chỉ đạt được nồng độ không đáng kể
trong dịch ổ khớp, dịch màng phổi hoặc dịch ngoài màng tim. Tương tự như vậy với chỉ
một nồng độ nhỏ đạt được trong dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch CMS ở bệnh
nhân bình thường hoặc viêm màng não.Thuốc có thể đi qua nhau thai, do đó chỉ nên sử
dụng colistin trong thời kỳ mang thai khi mà lợi ích, tiềm năng vượt trội so với nguy
hại có thể có đối với thai nhi. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của colistin trên
50% còn CMS thì thấp hơn[5, 22, 34].
1.1.3.3. Chuyển hóa và thải trừ
CMS là một tiền chất không hoạt động của colistin, Nó bị thủy phân sau khi tiêm

6

tĩnh mạch để giải phóng dạng colistin hoạt động[14].
Khi dùng đường uống, thuốc đào thải qua phân dưới dạng không đổi.
Thời gian bán thải trong huyết tương sau khi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạch ở
người trưởng thành chức năng thận bình thường là 1,5 – 8 giờvà nhanh hơn ở trẻ em.
Trong vòng 24 giờ, trung bình có thể tới 80% liều thuốc tiêm đã xuất hiện trong nước
tiểu.Đối với BN suy thận, nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn và thời gian bán thải
kéo dài hơn. Bệnh nhân có Cl
cr
dưới 20 ml/phút, thời gian bán thải colistin là 10 – 20
giờ.Một số bệnh nhân vô niệu, thời gian bán thải là 2 – 3 ngày.
Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi
hoặc dạng chuyển hóa.Colistin tạo thành hầu như không thải trừ qua thận (<1% liều thải
trừ qua nước tiểu) do được tái hấp thu ở ống thận. Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMS
dẫn đến tăng thủy phân CMS thành colistin. Điều này giải thích vì sao cần giảm liều
CMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận (Hình 1.2) [5, 32,
34].


Hình 1.2:Chuyển hóa và thải trừ colistimethate và colistin
1.1.4. Đặc điểm dược lực học
Là một KS thuộc nhóm polymyxin, do vậy phổ kháng khuẩn và cơ chế tác dụng
của colistin cũng tương tự như của polymyxin B, nhưng dạng colistin sulfat thì có tác
7

dụng hơi kém hơn, còn dạng colistin natri methansulfonat thì có tác dụng kém hơn
polymyxin B nhiều[5].
1.1.4.1. Cơ chế tác dụng
Các polymyxin có tác dụng diệt khuẩn ngay cả với tế bào ở trạng thái nghỉ, thuốc

làm thay đổi tính thẩm thấu chọn lọc của màng tế bào[5].
Màng tế bào VK là vị trí tác dụng ban đầu của colistin. Bằng cách liên kết với
lipopolysaccharides (LPSs) và phospholipids ở màng ngoài tế bàovi khuẩn gram âm,
colistin có thể diệt khuẩn với nhiều cơ chế hoạt động khác nhau.Ca
2+
và Mg
2+
là hai ion
có tác dụng ổn định phân tử LPS. Colistin lại là một phân tử cationic, do vậy bằng cách
cạnh tranh thế chỗ các cation nàytừ những nhóm phosphate của màng lipid dẫn đến sự
gián đoạn màng ngoài tế bào, rò rỉ các chất bên trong, gây chết vi khuẩn. Bên cạnh đó,
thuốc cũng liên kết với lipid A - một phần của nội độc tố hoặc phân tử LPS, và trong
nhiều nghiên cứu tiến hành trên động vật, thuốc đã ngăn chặn được tác dụng và độc
tính của vi khuẩn [44].
Một số báo cáo lại chỉ ra rằng polymyxin tác dụng thông qua một cơ chế khác
hơn là việc tác động lên màng tế bào VK. Do vậy, cơ chế chính xác colistin diệt
VKnhư thế nào vẫn chưa được sáng tỏ [14].
1.1.4.2. Phổ tác dụng
Thuốc kháng lại hầu hết các trực khuẩn hiếu khí Gram (-), bao gồm Acinobacter
(MIC = 0,25 – 1µg/ml), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella,Enterobacter,
Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis,
Morganella morganii và Haemophilus influenzae.Phần lớn các loại vi khuẩn nhạy cảm
có MIC từ 0,01 đến 4µg/ml. Đối với các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm với
thuốc, nồng độ có tác dụng thường thấp hơn 8µg/ml. Thuốc cũng đã được báo cáo là có
hoạt tính tiềm tàng chống lại một số VK lao, bao gồm Mycobacterium xenopi,
Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum,
Mycobacterium phleivà Mycobacterium smegmatis.
8

Tuy nhiên, một số loài như Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia,

Proteus, Providencia, Serratia, Edwardsiella và Brucella đều đã kháng lại
colistin.Thêm vào đó, colistin không có tác dụng với cầu khuẩn hiếu khí Gram âm và
Gram dương, trực khuẩn hiếu khí Gram dương, tất cả các loài kỵ khí, nấm và ký sinh
trùng[5, 22, 34, 44].
1.1.5. Phản ứng bất lợi của colistin
Độc tính trên thận và thần kinh là những tác dụng phụ phổ biến nhất của
polymyxin[15, 22, 34]. Độc tính phụ thuộc liều và hồi phục trở lại khi ngừng điều trị.
Tuy nhiên cơ chế phân tử chính xác của việc gây nên độc tính chưa được biết đến[14].
1.1.5.1. Độc tính trên thận
Polymyxin có liên quan tới tỷ lệ độc tính cao trên thận.Khoảng 20% người bệnh
dùng polymyxin bị các tác dụng có hại cho thận. Ngoài tác dụng phụ hay gặp nhất là
hoại tử ống thân còn gặp cả viêm thận kẽ. Tổng liều CMS tích lũy có liên quan đến tổn
thương trên thận, điều đó cho thấy rằng việc rút ngắn khoảng thời gian điều trị có thể
làm giảm sự gây độc trên thận.Các tổn thương thường hồi phục được nhưng cũng có
những trường hợp vẫn nặng lên sau khi đã ngừng thuốc.
Các yếu tố nguy cơ: dùng thuốc liều cao, kéo dài (nguy cơ độc tính tăng lên 4 lần
khi sử dụng colistin trên 14 ngày), suy thận, vị trí nhiễm khuẩn, hạ albumin máu, và
tích lũy liều fluoroquinolon thế hệ II, dùng kết hợp với vancomycin, aminoglycosid,
amphotericin B, capreomycin, methoxyflurane, polymyxin B sulfate hoặc NSAIDs[5,
14, 22, 30, 34].
Việc giám sát chặt chẽ chức năng thận, đặc biệt là trong 5 ngày điều trị đầu tiên
rất quan trọng với các bác sỹ. Cụ thể: đánh giá định kì nồng độ creatinin huyết thanh,
hiệu chỉnh liều colistin theo chức năng thận, tránh dùng kết hợp các thuốc gây độc trên
thận (nếu có thể), rút ngắn khoảng thời gian điều trị [14, 15, 22].
9

1.1.5.2. Độc tính trên hệ thần kinh
Thuốc có thể gây ức chế thần kinh – cơ (liệt) ở người mắc bệnh phổi mạn tính, có
thể dẫn đến tử vong do ngừng thở.
Tuy nhiên, độc tính trên thần kinh dường như không phải là một vấn đề lớn trong

quá trình điều trị colistin.Tỷ lệ gây độc thần kinh trong các nghiên cứu trước đây là
khoảng 7%.
Chóng mặt, suy nhược, rối loạn thị giác và phong tỏa thần kinh cơ dẫn đến suy hô
hấp được báo cáo trong một số trường hợp hiếm hoi [5, 14].
1.1.5.3. Các tác dụng không mong muốn khác
Phản ứng dị ứng thường gặp là sốt do thuốc. Cũng như các polymyxin khác,
colistin kích ứng phế quản do có tác dụng gây giải phóng histamin. Phản ứng này có
thể xảy ra rất nhanh và điều trị bằng thuốc giãn phế quản thì không có tác dụng. Phát
ban sần và tổn thương da là những phản ứng ít gặp trên lâm sàng.
Dùng thuốc dài ngày có thể dẫn đến phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạy
cảm, đặc biệt Proteus.
Colistin được bài tiết vào trong sữa. Mặc dù nồng độ thấp nhưng có thể xảy ra ba
vấn đề đối với trẻ bú mẹ: biến đổi hệ VK ở ruột, tác dụng trực tiếp trên trẻ và ảnh
hưởng đến kết quả nuôi cấy (nếu cần thiết phải làm khi có sốt). Do vậy không nên
dùng thuốc trong thời kỳ cho con bú.
Một số tác dụng phụ hiếm gặp: kích ứng màng não (khi tiêm thuốc vào ống tủy);
điếc, tổn thương ốc tai (khi nhỏ thuốc qua màng nhĩ bị thủng)[5].
1.1.6. Chỉ định và chống chỉ định
1.1.6.1. Chỉ định
Chỉ sử dụng thuốc khi không dùng được những KS khác trong những điều trị sau:
- Đường uống: colistin sulfat dùng đường uống để điều trị NK đường tiêu hóa
và dùng kết hợp với các thuốc khác để chống NK có chọn lọc đường tiêu hóa cho
10

người bệnh được hồi sức cấp cứu.Sau khi uống, thuốc phát huy tác dụng tại chỗ ở
ruột.Thuốc không ảnh hưởng đến hệ VK ruột ở trẻ em được nuôi dưỡng bình thường
nhưng lại gây rối loạn nặng hệ này ở trẻ được nuôi bằng đường tiêm truyền.
- Đường tĩnh mạch: colistin được chỉ định trong những trường hợp NK nặng
do VK gram âm, đặc biệt là các trường hợp nhiễm Pseudomonas aeruginosa[5]. Mặc
dù hiện nay người ta thường dùng các KS khác ít độc hơn để điều trị NK toàn thân

như các aminoglycosid, carboxypenicilin, ureidopenicilin và cephalosporin, tuy nhiên
khi các KS này không hiệu quả thì polymyxin và đặc biệt là colistin được xem như lựa
chọn thay thế cuối cùng. Dạng CMS tiêm điều trị NK huyết, viêm màng não, NK thận,
NK đường niệu – sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm với thuốc. Gần đây colistin được
sử dụng điều trị viêm phổi liên quan đến thở máy (ventilator-associated pneumonia –
VAP) và nhiễm trùng huyết gây ra bởi các VK đa kháng thuốc như P. aeruginosa, K.
pneumonia và A. baumannii[14, 25].
- Tại chổ và đường hít: trong một số trường hợp cá biệt, colistin được dùng tại
chỗ để chữa viêm tai ngoài, bội nhiễm vết bỏng nông, vết loét chi dưới. Đôi khi còn
dùng CMS dạng hít để điều trị NK hô hấp, đặc biệt ở người bệnh xơ nang[5, 14].Một
nghiên cứu gần đây bởi Kuo và cộng sự đã chứng minh rằng hít CMS tăng cường có
thể tiêu diệt A. baumannii MDR từ đường hô hấp mà không gây ra những tác động bất
lợi toàn thân cũng như việc đề kháng colistin[31].
1.1.6.2. Chống chỉ định
Các đối tượng chống chỉ định với colistin bao gồm người bệnh dị ứng với
polymyxin, trẻ em dưới 2 tháng tuổi, người bị bệnh nhược cơ, người bệnh suy thận
nặng, đang dùng thuốc khác độc với thận, người bệnh gây mê có dùng hydroxydion[5].

1.1.7. Liều dùng và chế độ liều
1.1.7.1. Liều dùng
11

Liều thông thường
Đường uống (đối với colistin sulfat)
Liều thường dùng mỗi lần từ 1,5UI đến 3 UI colistin sulfat (50mg - 100mg
colistin base), ngày 3 lần.
Trẻ nặng dưới 15kg: mỗi lần 250.00 đến 500.000 (8,3mg – 16,6mg colistin
base), ngày 3 lần.
Trẻ nặng 15kg đến 30kg: mỗi lần 750.000 UI đến 1.500.000 UI (25mg – 50mg
colistin base), ngày 3 lần[5].

Đường tiêm ( đối với CMS): tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh
mạch chậm
Liều thường dùng là 6.000.000 UI (khoảng 200mg colistin base) mỗi ngày chia
nhiều lần. Đối với truyền tĩnh mạch chậm truyền trong khoảng 1 giờ, tổng liều mỗi
ngày chia 3 lần[5].
Đường hít
Cả colistin sulfat và dạng CMS đều có thể dùng đường hít.
Dùng liều tương tự như trên để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp[5, 14].
Hiệu chỉnh liều
Hiệu chỉnh liều lượng được khuyến cáo cho những BN có rối loạn chức năng
thận mức độ nhẹ đến trung bình. Liều hiệu chỉnh căn cứ vào creatinin huyết hoặc hệ số
thanh thải creatinin của người bệnh. Cụ thể, khi mức độ creatinin huyết thanh là 1,3-
1,5; 1,6-2,5 hoặc ≥ 2,6 mg/dl thì liều khuyến cáo của colistin đường tĩnh mạch cho BN
nhiễm trùng nặng là 2 MUI mỗi 12, 24 hoặc 36 giờ tương ứng. Đối với BN suy thận
cần lọc máu, liều CMS khuyến cáo là 2-3 mg/kg sau mỗi lần thận nhân tạo và 2 mg/kg
mỗi ngày trong suốt quá trình thẩm phân phúc mạc [14].

Ngoài ra, liều của colistin có thể được tính toán dựa trên cơ sở PK/PD
12

Theo một nghiên cứu trên 105 bệnh nhân, trong đó 12 bệnh nhân thẩm tách
máu ngắt quãng, 4 bệnh nhân thực hiện liệu pháp thay thế thận liên tục cho thấy chức
năng thận, được biểu hiện qua Cl
cr
, là yếu tố quan trọng quyết định nồng độ hoạt tính
kháng khuẩn của colistin. Vì thế, nghiên cứu này đã đề xuất công thức tính liều dựa
trên Cl
cr
và nồng độ đích trung bình tại trạng thái cân bằng (C
đích

) như sau (tính theo
mg colistin base):
 Liều nạp (loading dose):
Liều nạp = C
đích
* 2 * trọng lượng cơ thể
C
đích
phụ thuộc vị trí nhiễm khuẩn, MIC và mức độ nhiễm khuẩn.
 Liều duy trì (maintaince dose): 24 giờ sau khi dùng liều nạp
Liều duy trì = C
đích
* (1,50 * Cl
cr
+ 30)
Cl
cr
<10 ml/phút 12 giờ/lần.Cl
cr
>10 ml/phút 12 hoặc 8 giờ/lần.
- Thẩm tách máu ngắt quãng: dùng 30 mg dạng base cho mỗi C
đích
cần đạt là 1
mg/ml; bổ sung 50% liều duy trì của ngày không lọc máu nếu dùng vào giờ lọc máu
cuối cùng hoặc 30% sau khi lọc máu, 2 lần/ngày.
- Liệu pháp thay thế thận liên tục: 192 mg cho mỗi C
đích
cần đạt là 1,0 mg/l; 8 – 12
giờ/lần.
Colistin thải trừ đáng kể trong quá trình lọc máu vì vậy cần bổ sung liều duy trì

để đạt nồng độ colistin trong huyết tương như ngày không lọc máu, cần quản lý chặt chẽ
lọc máu nhất là thời điểm cuối mỗi khoảng liều[19].
1.1.7.2. Chế độ liều
Theo các khuyến cáo, colistin nên dùng 2 – 4 lần/ngày [22, 34].
1.1.8. Phối hợp thuốc trong điều trị
Những phương pháp tiếp cận gần đây cho thấy việc sử dụng colistin kết hợp với
các KS khác nhằm cải thiện hoạt tính kháng khuẩn của nó, hứa hẹn tăng hiệu quả diệt
khuẩn[14].



13

Trong số các loại thuốc khác nhau được kiểm tra tác dụng hiệp đồng với colistin,
hiệu quả của rifampicin là đáng chú ý. Tác dụng này đã được báo cáo bởi những
nghiên cứu khác nhau để kiểm tra sự kết hợp colistin với rifampicin.Điển hình như
Aoki và cộng sự đã chứng minh hiệu quả của polymyxin kết hợp rifampicin bằng cách
sử dụng một mô hình viêm phổi chuột. Điều trị kết hợp rifampicin và colistin là một
trong những lựa chọn thay thế được bàn luận nhiều nhất cho việc điều trị các nhiễm
trùng do VK gram âm đa kháng gây ra.Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tác dụng
hiệp đồng của colistin và rifampicin có thể lên đến 100% đối với A. baumannii đa
kháng thuốc.Tuy nhiên cũng với sự kết hợp này nhưng đối với P. aeruginosa, hiệu quả
hiệp đồng dao động rất khác nhau (14-100%)[14].
Lựa chọn phối hợp thuốc theo VK:
A. baumannii: ngoài sự kết hợp colistin và rifampicin như trên, những nghiên
cứu gần đây cho thấy sulbactam có thể được xem như là một lựa chọn kết hợp cùng
colistin trong điều trị A. baumannii đa kháng[29]. Các nghiên cứu khác cùng cho thấy
hiệu quả hiệp đồng của colistin và tigecycline trên invitro đối với A. baumannii kháng
carbapenem phân lập trên lâm sàng[39]. Hay như một nghiên cứu khác của Liang và
cộng sự đã chứng minh rằng việc phối hơp colistin/meropenem, colistin/rifampicin và

colistin/minocyclin cho tác dụng hiệp đồng chống lại A. baumannii kháng thuốc mở
rộng trên in vitro[33]. Trong khi đó, Wareham và cộng sự đã chỉ ra hiệu quả hiệp đồng
của colistin và teicoplanin chống lại VK này[9].
P. aeruginosa: một nghiên cứu hệ thống gần đây của Bergen và cộng sự cung
cấp thông tin quan trọng trong việc tối ưu hóa sự phối hợp colistin-imipenem chống lại
cả P. aeruginosa nhạy cảm và kháng colistin trong quần thể[13].
K. pneumonia: Souli và cộng sự đã chứng minh hoạt lực hiệp đồng của
colistin và imipenem chống lại K. pneumonia[43].
Bên cạnh đó, nhóm KS glycopeptid cũng cho thấy hiệu quả hiệp đồng tác dụng
cùng colistin trong nhiều nghiên cứu khác nhau [14].
14

Bảng 1.1. Hiệu quả hiệp đồng của việc phối hợp polymycin với các KS khác[14]

Nghiên cứu (năm) Vi khuẩn KS polymycin KS phối hợp Hiệu quả
hiệp đồng (%)

15

Liang et al. (2011) A. baumannii Colistin Meropenem
Minocyclin
Rifampicin
100
100
100
Sheng et al. (2011) Acinetobacter. spp Colistin Imipenem 75 – 100

(42 – 100)
Wareham et al. (2011) A. baumannii Colistin Teichoplanin 100
Souli et al. (2011) K. pneumonia Colistin Fosfomycin 11.8
Gordon et al. (2010) A. baumannii Colistin Vancomycin 100
Elemam et al. (2010) K. pneumonia Polymycin B Rifampicin
Doxycyclin
Tigecyclin
100
100
100
Pankey et al. (2009) A. baumannii Polymycin B Meropenem 100 (63)
Principe et al. (2009) A. baumannii Colistin Tigecyclin 8.3
López et al. (2008) P. aeruginosa Colistin Doxycyclin
Rifampicin
Azithromycin
66.6
16.6
25
Tan et al. (2007) A. baumannii Colistin Minocyclin 92
Li et al. (2007) A. baumannii Colistin Rifampicin 100
Timurkaynak et al.
(2006)
P. aeruginosa


A. baumannii
Colistin


Colistin

Rifampicin
Meropenem
Azithromycin
Rifampicin
Meropenem
Azithromycin
40
0
0
80
60
60
Bolstrom et al. (2005) A. baumannii Colistin Rifampicin 100
Landman et al. (2005) P. aeruginosa Polymycin B Rifampicin 90