Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



NGUYỄN HỒNG TRANG


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACYCLOVIR KẾT DÍNH NIÊM MẠC
ĐƯỜNG TIÊU HÓA



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC




HÀ NỘI 2013

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI


NGUYỄN HỒNG TRANG


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
ACYCLOVIR KẾT DÍNH NIÊM MẠC

ĐƯỜNG TIÊU HÓA



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC
MÃ SỐ: 60720402


Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Thị Thu Giang




HÀ NỘI 2013
LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
TS. Vũ Thị Thu Giang
Người Cô đã chỉ bảo và hướng dẫn Tôi tận tình trong suốt thời gian qua, giúp
Tôi từng bước nâng cao nhận thức để hoàn thành luận văn tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn các
thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của
bộ môn Bào chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian
làm thực nghiệm tại bộ môn.
Tôi xin chân thành cảm ơn DSCK II. Lê Văn Thanh đã giúp tôi hoàn thành
luận văn thạc sĩ dược học
Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo
và cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và

giúp
đỡ tôi trong suốt 2 năm học tập dưới mái trường này.
Trong quá trình làm luận văn tuy có nhiều cố gắng nhưng không thể tránh
khỏi những thiếu sót, Tôi rất mong nhận được sự góp ý quý báu của tất cả thầy cô
giáo, của hội đồng phản biện và của tất cả các bạn.
Hà Nội, ngày 28 tháng 8 năm 2013
Học viên



Nguyễn Hồng Trang


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương về acyclovir 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất lý hóa 2
1.1.
3. Dược lực học 3
1.1.
4. Dược động học 3
1.1.
5. Chỉ định 3
1.1.
6. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4
1.2. Đặc điểm giải phẫu, sinh l
ý dạ dày 4

1.3. Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày………………… ……………… 6
1.3.1. Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 6
1.3.2. Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 6
1.3.
3. Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 7
1.3.
4. Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 7
1.3.
5. Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 8
1.4. C
ác nghiên cứu về hệ nổi, kết dính sinh học chứa acyclovir 16

1.4.1. Nghiên cứu bào chế hệ viên nén 16
1.4.2. Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân và hệ khác 20
Chương 2.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1. Nguyên liệu, thiết bị 22
2.1.1. Nguyên liệu 22
2.1.2. Thiết bị 22
2.1.3. Động vật thí nghiệm 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu 23
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 23
2.2.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép
trước khi dập viên 24

2.2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế
25

2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén acyclovir 200mg kết

dính sinh học 29

2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 29
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31
3.1. Xây dựng phương pháp định lượng 31
3.1.1. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại-khả kiến 31
3.1.2. Phương pháp HPLC pha đảo 32
3.2. Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén
acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa 35

3.2.1. Phương pháp bào chế 36
3.2.2. Ảnh hưởng của các tá dược đến % acyclovir giải phóng từ viên nén
bào chế theo phương pháp dập thẳng 38

3.2.3. Ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng trương nở và lực kết dính
sinh học 39

3.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính dạ dày 43
3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 43
3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc 50
3.3.3. Tối ưu hóa công thức viên nén acyclovir 200mg nổi, kết dính sinh
học 57

3.3.4. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo 58
3.3.5. Độ ổn định của viên nén acyclovir bào chế 59
3.3.6. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học ở quy
mô 1000 viên 62

Chương 4. BÀN LUẬN 68
4.1. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh

học 68

4.2. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh học 68
4.3. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200mg ở quy mô 1000
viên 69

4.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén acyclovir
200mg nổi – kết dính sinh học giải phóng kéo dài 12 giờ 70

4.5. Nghiên cứu độ ổn định 74
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC






DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu Nội dung
ACV Acyclovir
BDDS Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems)
BP
Dược điển Anh (British Pharmacopoeia )
CP Carbopol
CT Công thức
DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV
FDDS Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems)
GPDC Giải phóng dược chất

GPKD Giải phóng kéo dài
GRDF Dạng bào chế lưu giữ thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage
forms)
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose
KDSH Kết dính sinh học
KLTB Khối lượng trung bình
NaHCO
3
Natri hydrocarbonat
SKD Sinh khả dụng
TCCS Tiêu chuẩn cơ sở
TKHH Tinh khiết hóa học
USP
Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia )










DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
STT Tên bảng Trang
Bảng 1.1 Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau 2
Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4
Bảng 1.3 Phân loại polyme kết dính sinh học 14
Bảng 2.4 Nguyên liệu nghiên cứu 22

Bảng 3.5 Mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch ACV 31
Bảng 3.6
Mật độ quang của mẫu chứa acyclovir và mẫu placebo theo
công thức viên tối ưu
32
Bảng 3.7 Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký 33
Bảng 3.8 Khảo sát độ chính xác của phương pháp 33
Bảng 3.9 Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống sắc ký 34
Bảng 3.10 Tương quan giữa nồng độ acyclovir và diện tích pic 34
Bảng 3.11 Công thức cho 1 viên khảo sát 36
Bảng 3.12 Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên khảo sát 38
Bảng 3.13 Khả năng trương nở và lực KDSH của các mẫu viên khảo sát 39
Bảng 3.14 Khả năng nổi của các mẫu viên khảo sát 42
Bảng 3.15 Các biến độc lập 43
Bảng 3.16 Các biến phụ thuộc 44
Bảng 3.17 Các công thức thực nghiệm 44
Bảng 3.18 Tốc độ chảy, chỉ số nén và hàm ẩm của các khối bột kép 45
Bảng 3.19 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên 46
Bảng 3.20 Khả năng GPDC và KDSH của các mẫu viên 47
Bảng 3.21 Khả năng nổi và khả năng trương nở của các mẫu viên bào chế 48
Bảng 3.22
Bảng hệ số tương quan từ Y
1
đến Y
8 ,
KDSH và Nổi
50
Bảng 3.23
Bảng trọng số tối ưu của các biến đầu ra
50

Bảng 3.24
Khả năng GPDC và KDSH của mẫu viên bào chế theo công
thức tối ưu và dự đoán
57
Bảng 3.25
Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của
các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện thực
59
Bảng 3.26
Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của
các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc
60
Bảng 3.27
Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200 mg bảo quản ở điều
kiện thực
61
Bảng 3.28
Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200mg theo dõi ở điều
kiện lão hóa cấp tốc
61
Bảng 3.29
Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất
62
Bảng 3.30
Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất
63
Bảng 3.31
Chỉ số nén, tốc độ chảy của khối bột kép
63
Bảng 3.32

Lực gây vỡ viên viên nén ACV 200mg (n=10)
64
Bảng 3.33
Độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong viên ACV 200mg
65
Bảng 3.34
Độ hòa tan của viên nén ACV 200mg
65
Bảng 3.35
Lực KDSH, khả năng nổi và mức độ trương nở sau 60 phút
của các mẫu viên bào chế
66
Bảng 3.36
Dự kiến tiêu chuẩn viên nén ACV KDSH
67







DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang
Hình 1.1 Giải phẫu dạ dày 5
Hình 1.2 Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 8
Hình 1.3 Cơ chế nổi 10
Hình 1.4 Cơ chế giải phóng dược chất của hệ tạo khí 11
Hình 1.5 Quá trình kết dính sinh học 12
Hình 1.6 Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô 13

Hình 2.7 Sơ đồ quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng 24
Hình 2.8 Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval 28
Hình 3.9
Đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang (D) và
nồng độ (C) của dung dịch ACV trong môi trường HCl 0,1M
31
Hình 3.10 Đường chuẩn acyclovir trong pha động 35
Hình 3.11
Mức độ trương nở theo thời gian của hai mẫu viên bào chế theo
phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt
37
Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 38
Hình 3.13
Lực KDSH của các mẫu viên bào chế với lượng polyme khác
nhau
40
Hình 3.14 Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian 41
Hình 3.15 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 42
Hình 3.16
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO
3
đến lực KDSH của
viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg)

51
Hình 3.17
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến lực
KDSH của viên ACV 200mg (khối lượng NaHCO
3
là 100mg)

51
Hình 3.18
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến % ACV
giải phóng sau 4 giờ (khối lượng NaHCO
3
là 100mg)
52
Hình 3.19
Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO
3
đến % ACV
giải phóng sau 8 giờ (khối lượng CP 934P là 70mg)

54
Hình 3.20
Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO
3
tới khả năng nổi củ
a
viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg)
55
Hình 3.21
Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO
3
tới khả năng
nổi của viên ACV 200mg (khối lượng CP 934P là 70mg)

56
Hình 3.22 Đồ thị GPDC của mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu và dự đoán 57
Hình 3.23

Hình ảnh viên bào chế theo công thức tối ưu trong dung dịch

HCl 0,1M (A: 0 giờ; B: Sau 30 phút; C:Sau 12 giờ)
58
Hình 3.24
Hình ảnh viên ACV 200 mg bào chế theo công thức tối ưu trong
dạ dày người tình nguyện được chụp ở các góc độ khác nhau
59
1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đường uống là đường đưa thuốc vào cơ thể phổ biến nhất hiện nay, chỉ riêng
dạng viên nén đã chiếm khoảng nửa số thuốc lưu hành trên thị trường. Tuy nhiên,
hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa khá phức tạp, chịu sự tác động của nhiều yếu tố
như enzym, pH dịch vị… Thực tế, thuốc thường được hấp thu chủ yếu ở một vùng
nhất định, đa phần đư
ợc hấp thu nhanh ở đầu ruột non, chậm và không hoàn toàn ở
đoạn cuối đường tiêu hóa. Vì vậy, kiểm soát giải phóng dược chất tại vị trí hấp thu
tối ưu trong đường tiêu hóa là một trong những biện pháp cải thiện hấp thu và sinh
khả dụng của thuốc.
Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid - guanosin có tác
dụng mạnh và chọn lọc với các virus Herpes do ức chế quá trình sinh tổng hợp
ADN
của virus khi chúng xâm nhập vào tế bào. Hiện nay, ACV là lựa chọn hàng đầu trong
điều trị các bệnh kể trên. Tuy nhiên, dược chất có độ tan hạn chế, tính thấm kém và hấp
thu chủ yếu ở phần đầu đường tiêu hóa qua khe liên tế bào. Sinh khả dụng (SKD)
đường uống thấp chỉ đạt 10 – 20% và khoảng 80% liều uống không được hấp thu và
bài tiết qua phân. Thời gian bán thải ngắn (2 – 3giờ), nếu dùng dạng viên quy ước thì
phải uống nhiều lần tr
ong ngày (4 – 6 lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân.
Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành theo những hướng

khác nhau. Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về ACV chủ yếu tập trung
vào hệ kết dính niêm mạc đường tiêu hóa.
Do hệ có khả năng lưu giữ thuốc trên bề
mặt niêm mạc tại vùng hấp thu tối ưu, nhờ đó góp phần cải thiện hấp thu thuốc, tăng
hiệu quả điều trị. Với những ưu điểm trên, đây là một trong những hệ thuốc có triển
vọng cải thiện được những đặc tính bất lợi của ACV. Trong nước chưa có nhiều
nghiên cứu về dạng bà
o chế này. Từ thực tế trên nhằm phát triển một hệ thuốc mới,
có khả năng ứng dụng vào thực tiễn, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế
viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa” với hai mục tiêu:
1. Xây dựng công thức và bào chế viên nén acyclovir 200mg kết dính dạ dày
giải phóng kéo dài 12 giờ.
2. Dự kiến tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định của viên nén bào chế.
2
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về acyclovir
1.1.1. Công thức hóa học

- Tên khoa học: 2-amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-
purin-6-on, hoặc 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-guanine.
- Công thức phân tử: C
18
H
11
N
5
0
3
.
- Khối lượng phân tử: 225,2 [2].

1.1.2.

Tính chất lý hóa
Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [2], [13], [38]:
- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do
trong dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng. Độ
tan của ACV trong nước từ 1,2 đến 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 - 25
o
C; 2,5 mg/ml ở 37
o
C
và phụ thuộc vào pH môi trường.
- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid.
- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230
o
C, sau đó bị phân hủy.
- Acyclovir có 2 hằng số phân ly:
pKa
1
= 2,27 ± 0,27
pKa
2
= 9,25 ± 0,88
Bảng 1.1. Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau [13]
Hàm lượng ACV/Độ tan(ml)
STT pH
Độ tan
(mg/ml)
200mg 400mg 800mg
1

1,2 > 3,5 < 57 < 114 < 229
2
4,5 ~ 2,6 ~ 77 ~ 154 ~ 308
3
5,8 ~ 2,3 ~ 87 ~ 174 ~ 348
4
6,8 ~ 2,4 ~ 83 ~ 167 ~ 333
5
7,4 ~ 2,5 ~ 80 ~ 160 ~ 320
3
1.1.3. Dược lực học
Acyclovir có tác dụng chống virus Herpes simplex typ I và typ II, virus
Varicella zoster. Tác dụng này do men thynidin kinase của virus biến đổi ACV
trong tế bào thành dạng monophosphat (một chất tương tự nucleotid), sau đó thành
diphosphat và triphosphat có hoạt tính. In - vitro, acyclovir triphosphat ức chế sự
tổng hợp và nhân đôi ADN của virus. Quá trình này xảy ra theo 3 đường: 1. ức chế
cạnh tranh với ADN polymerase của virus; 2. gắn kết và kết thúc chuỗi ADN của
virus đang phát triển; 3. bất hoạt ADN polymerase của virus [13], [38].
1.1.4. Dược động học
Dược động học của thuốc [
13], [38]:
- Sinh khả dụng theo đường uống thấp (khoảng 20 %). Thức ăn không làm ảnh
hưởng đến hấp thu thuốc.
- Thời gian đạt C
max
sau khi uống là 1,5 – 2 giờ.
- Phân bố: ACV phân bố trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não, thận, phổi,
ruột 9 - 33% liên kết với protein huyết tương. Thuốc qua được nhau thai và phân
bố trong sữa mẹ.
- Chuyển hóa và thải trừ: Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng

không chuyển hóa. Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải
của ACV khoảng 2 - 3giờ.
1.1.5. Chỉ định
Acyclovir đư
ợc chỉ định trong các trường hợp sau [13], [38]:
- Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm Herpes simplex typ 1 và typ 2 ở da, niêm
mạc, thần kinh và sinh dục.
- Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh.
- Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục.
- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghé
p cơ
quan, bệnh thủy đậu.
4
1.1.6. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường
Bảng 1.2. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường [9]
STT Biệt dược Nhà sản xuất Dạng bào chế Hàm lượng
Viên nén 200mg, 400mg và 800mg
Hỗn dịch 250mg/5ml, chai 125ml
Kem bôi da 5%, tub 2g
Thuốc mỡ tra mắt 3%, tub 4g, 5g
1
Zovirax Anh
Bột pha tiêm truyền
tĩnh mạch
200mg/5ml

2
Acirax Ấn độ Viên nén 200mg, 400mg và 800mg
3
Zoylex Hàn quốc Viên nén 200mg

Viên nén 200mg và 800mg
4
Acyclovir Stada
Kem bôi da 50mg/g, tub 2g, 5g
5
Acyclovir
Medipharco-
Tenamyd
Thuốc mỡ tra mắt 3%, tub 5g
6
Avircream Traphaco Kem bôi da 5%, tub 5g

Tóm lại, hiện nay vẫn lưu hành trên thị trường chủ yếu các dạng bào chế quy
ước chứa acyclovir, chưa có chế phẩm viên ACV kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ
dày. Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên acyclovir kết dính sinh học (KDSH) giải
phóng kéo dài (GPKD) là cần thiết và có ý nghĩa nhằm tăng cường hấp thu thuốc
qua đường tiêu hóa, qua đó tăng hiệu quả điều trị của ACV, giảm độc tính của thuốc
do khắc phục được tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương. Đồng thời cũng góp
phần nghiên cứu và phát triển một hệ thuốc mới, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn.
1.2. Đặc điểm giải phẫu, sinh lý dạ dày

- Dạ dày là đoạn giữa của ống tiêu hóa, được chia làm 3 phần: đáy, thân và
hang. Đáy và thân dạ dày là nơi chứa các chất chưa tiêu hóa, trong khi hang vị là
nơi nhào trộn thức ăn và hoạt động như một máy bơm với mục đích tháo rỗng dạ
dày [20], [28], [40].
5

Hình 1.1. Giải phẫu dạ dày
- Theo Wilson và Washington, quá trình tháo rỗng dạ dày được chia làm 4 giai
đoạn [20]:

1. Giai đoạn 1 (giai đoạn tĩnh) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: nhu động dạ dày
yếu.
2. Giai đoạn 2 (giai đoạn trước bùng nổ) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: dạ dày
co bóp liên tục với cường độ và tần suất tăng dần.
3. Giai đoạn 3 (giai đoạn bùng nổ) kéo dài 4 - 6 phút. Các cơn co thắt diễn ra
liên tục trong khoảng thời gian ngắn. Tất cả các chất chưa tiêu hóa được tống ra

khỏi dạ dày, đẩy xuống ruột.
4. Giai đoạn 4 (giai đoạn chuyển tiếp) kéo dài 0 - 5 phút, xảy ra giữa giai đoạn 3
và giai đoạn 1 của 2 chu kỳ liên tiếp. Sau khi tiêu hóa hỗn hợp thức ăn, nhu động dạ
dày chuyển từ trạng thái đói sang trạng thái no, tốc độ tháo rỗng dạ dày chậm lại.
Như vậy có thể thấy đư
ờng uống có nhiều yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự hòa
tan, hấp thu hoạt chất từ viên nén. Các yếu tố này có thể xuất phát từ đặc điểm sinh
lý của ống tiêu hóa như thời gian lưu lại dạ dày ngắn, tốc độ tháo rỗng dạ dày không
thể đoán trước, sự hiện diện của thức ăn…Vì vậy, sinh khả dụng theo đường uống
thường không cao, có thể thay đổi thất thường, cần đư
ợc quan tâm đặc biệt.
6
1.3. Hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive Dosage Forms -
GRDF)

1.3.1. Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày là dạng bào chế có thể lưu giữ thuốc tại
dạ dày trong một khoảng thời gian dài với nhiều cơ chế khác nhau, giải phóng dược
chất một cách có kiểm soát, và thuận lợi cho quá trình chuyển hóa thuốc trong cơ
thể [24].
1.3.2. Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải ph
óng thuốc tại dạ dày
1.3.2.1. Ưu điểm

Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày có những ưu điểm sau [24], [33]:
- GRDF là dạng bào chế được thiết kế với mục đích kéo dài thời gian lưu của
thuốc tại dạ dày do đó tăng sự hấp thu dược chất ở phần trên của đường tiêu hóa
nhằm nâng cao SKD của thuốc. Ví dụ: Furosemid được bào chế dưới dạng hệ nổi có
SKD tăng đáng kể (42,9 %) so với dạng viê
n nén quy ước (Lasix® (33,4 %)).
- Dược chất được giải phóng kéo dài tại đường tiêu hóa, vì vậy duy trì nồng độ
thuốc trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc
(tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm thiểu tác dụng phụ.
- Giảm số lần dùng thuốc trong ngày và bệnh nhân dễ tuân thủ liệu pháp điều trị.
- Dạng bà
o chế này đặc biệt có hiệu quả với các dược chất không tan hoặc ít tan
vì với các hoạt chất này, khi kéo dài thời gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa
sẽ giúp gia tăng đáng kể sự hấp thu thuốc.
- Thông qua giải phóng thuốc tại đúng vị trí mong muốn có tác dụng, GRDF
làm tăng hiệu quả điều trị các bệnh như ung thư dạ dày, viêm
loét dạ dày - tá tràng,
viêm thực quản; giảm tác dụng không mong muốn so với các dạng bào chế thông
thường.
- GRDF có thể được sử dụng như chất mang với các thuốc có cửa sổ hấp thu
hẹp ví dụ như các thuốc kháng virus, kháng sinh, chống nấm.
1.3.2.2. Nhược điểm
- Khó khăn trong việc đảm bảo viên thuốc nằm tại vị trí mong muốn ở đường
tiêu hóa dưới tác động của nhiều yếu tố khó kiểm so
át như sự luân chuyển màng
7
nhầy, tốc độ tháo rỗng dạ dày Mức độ hấp thu thuốc liên quan đến thời gian dược
chất tiếp xúc với niêm mạc ruột [24], [33]…
1.3.3. Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày
Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày thích hợp để bào chế một số dược chất

sau [28], [40]:
- Dược chất cần phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ m
isroprostol,
thuốc kháng acid).
- Dược chất hấp thu chủ yếu ở dạ dày.
- Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid,
verapamil).
- Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ L - DOPA, acid p -
aminobenzoic, riboflavin, furosemid, acyclovir).
- Dược chất không ổn định trong môi trường ruột non (ví dụ captopril, ranitidin,
metronidazol).
- Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ các thuốc kháng
sinh diệt trừ vi khuẩn Helicobact
er pylori như clarithromycin, amoxicillin)
Những dược chất không thích hợp bào chế dưới dạng hệ lưu giữ thuốc ở dạ dày [26]:
- Dược chất có độ tan kém trong môi trường acid (ví dụ phenytoin).
- Dược chất không ổn định trong môi trường dịch dạ dày (ví dụ erythromycin).
- Dược chất gây kích ứng niêm mạc dạ dày khi tiếp xúc (ví dụ corticosteroid).
1.3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải ph
óng thuốc ở dạ dày
- Tỷ trọng: Hệ có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng dịch vị thì nổi trên bề mặt dịch vị,
trong khi hệ có tỷ trọng cao chìm xuống đáy dạ dày. Cả hai vị trí này giúp dạng bào
chế không bị tống xuống môn vị, kéo dài thời gian lưu tại dạ dày. Tỷ trọng < 1,0
g/cm
3

là cần thiết để duy trì sự nổi [33].
- Hình dạng và kích thước của hệ: Hình dạng thích hợp để bào chế GRDF là
dạng vòng và dạng khối tứ diện. Hệ có đường kính > 7,5 mm cho thấy một thời lưu
tại dạ dày kéo dài hơn so với các hệ khác [28].

- Sự hấp thụ thức ăn, khẩu phần ăn, giá trị calo và tần suất ăn có ảnh hưởng lớn
đến hệ kiểm so
át giải phóng thuốc ở dạ dày. Thông thường, sự có mặt của thức ăn
8
cho phép hệ lưu lại dạ dày trong một khoảng thời gian lâu hơn, do đó tăng hấp thu
thuốc. Thời gian lưu lại dạ dày có thể kéo dài từ 4 - 10 giờ, nếu uống cùng bữa ăn
giàu protein và chất béo. Trong khi, thức ăn giàu calo làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ
dày. Mặt khác, khi uống giữa hai bữa ăn liên tiếp thời gian lưu lại dạ dày có thể
tăng đến 400 phút [28].
- Ảnh hưởng của giới tính, trạng thái vận động và độ tuổi [33]:
 Phụ nữ có tốc độ th
áo rỗng dạ dày chậm hơn nam giới. Thời gian dược
chất lưu tại dạ dày đối với nam là 3,4 ± 0,6 giờ, trong khi nữ 4,6 ± 1,2 giờ.
 Trạng thái vận động của người bệnh không có ảnh hưởng đáng kể đến
thời gian lưu lại dạ dày.
 Đối với những người lớn tuổi (trên 70 tuổi), tốc độ tháo rỗng dạ dày bị
chậm lại.
- Tương tác thuốc [33]:
 Những thuốc khá
ng cholinergic như atropin, propenthelin tăng thời gian
lưu tại dạ dày.
 Metoclopramid và cisaprid giảm thời gian lưu lại dạ dày.
- Tình trạng bệnh [33]:
 Loét dạ dày, đái tháo đường, suy giáp tăng thời gian lưu lại dạ dày.
 Cường giáp, loét tá tràng giảm thời gian lưu lại dạ dày.
1.3.
5. Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày
Cho đến nay, có rất nhiều dạng bào chế kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày
được nghiên cứu và phát triển với những cơ chế khác nhau bao gồm:

Hình 1.2. Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày [24].
9
1.3.5.1. Hệ có tỷ trọng lớn - hệ sa lắng (High density systems)
Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng của dịch vị (~1,004 g/cm
3
) nên có thể được lưu
lại tại những nếp gấp trên thành dạ dày và giải phóng thuốc ngay tại đó. Phương
pháp bào chế: trộn thêm các tá dược trơ như bột sắt, bari sulfat (tỷ trọng: 4,9 g/cm
3
),
kẽm oxid, titan oxid. Các tá dược này giúp tăng tỷ trọng của hệ lên đến 1,5 – 2,4
g/cm
3
. Tỷ trọng xấp xỉ 2,5 g/cm
3
là cần thiết để kéo dài thời gian lưu ở dạ dày. Tuy
nhiên, khi thử nghiệm lâm sàng hiệu quả của hệ vẫn còn hạn chế [28].
1.3.5.2. Hệ trương nở (Swelling systems)
Hệ có thể trương nở nhanh chóng khi vào dạ dày để đạt được kích thước lớn
hơn kích thước của môn vị, do đó cản trở sự tháo rỗng khỏi dạ dày qua môn vị. Ưu
điểm chính của hệ là không bị ảnh hưởng bởi quá trình làm đầy dạ dày. Yêu cầu
của hệ: 1. Kích thước của hệ không quá lớn, dễ dàng sử dụng bằng đường uống; 2.
Thay đổi hình dạng nhanh chóng khi vào dạ dày; 3. Sau khi giải phóng dược chất,
phần còn lại của hệ phải đủ nhỏ để có thể tống ra khỏi dạ dày. Hệ được bào chế từ
các polyme phân hủy sinh học dựa vào sự hấp thụ dịch dạ dày của polyme để đạt
tới kích thước mong muốn [26].
1.3.5.3. Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems – FDDS)
Hệ nổi ở dạ dày là hệ có tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng của dịch vị, do đó duy trì sự
nổi trong một khoảng thời gian dài mà không ảnh hưởng đến tốc độ tháo rỗng dạ
dày. Dược chất sẽ được kiểm soát giải phóng với tốc độ đã định giúp cho quá trình

hấp thu thuốc triệt để và đồng đều hơn, tạo điều kiện t
huận lợi trong việc dự đoán
SKD của chế phẩm. Sau khi giải phóng hết, phần còn lại của dạng thuốc sẽ được
tháo rỗng khỏi dạ dày [20].
Các yêu cầu chính đối với hệ nổi là: 1. Giải phóng dược chất từ từ; 2. Duy trì tỷ
trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị (1,004 – 1,01 g/cm
3
); 3. Hình thành lớp hàng rào gel
kết dính [26], [28]. Ngoài ra, để giữ cho hệ có thể nổi trên bề mặt dịch vị còn yêu
cầu lực nổi phải thắng được trọng lực của hệ. Khi đó, lực để duy trì sự nổi được tính
theo phương trình sau:
F = F
nổi
– P

= (D
f
- D
s
) × g × V
Trong đó: P: trọng lực của hệ; D
f
: tỷ trọng dịch vị ; D
s
: tỷ trọng của hệ;
10

Hình 1.3. Cơ chế nổi [17]
FDDS có những ưu điểm sau [27]:
- Thích hợp với các dược chất hấp thu ở dạ dày, hoặc phát huy tác dụng tại chỗ

trong dạ dày (ví dụ thuốc kháng acid). Những dược chất gây kích ứng thành dạ dày
khi tiếp xúc trực tiếp như aspirin sẽ phù hợp để bào chế dưới dạng hệ nổi.
- Dược chất được hòa tan ở dạ dày, sẵn sàng cho quá trình hấp thu ở ruột. Do

đó, thuốc được hấp thu triệt để từ dạng bào chế.
Hệ thuốc nổi dạ dày cũng có một số nhược điểm bao gồm [20], [27], [40]:
- Hệ cần một lượng dịch vị đủ lớn để có thể nổi trên bề mặt dịch vị. Tuy nhiên
rất dễ xảy ra trường hợp khi dạ dày rỗng dạng bào chế sẽ nằm ở môn vị, cản t
rở khả
năng nổi.
- FDDS cần sự có mặt của thức ăn để làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày.
- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày,
pH, thức ăn. Những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác.
- Những dược chất như nifedipin hấp thu tốt ở đư
ờng tiêu hóa và chuyển hóa lần
đầu ở gan, có thể không phù hợp bào chế dưới dạng FDDS.
Hệ thuốc nổi ở dạ dày thường bao gồm 2 loại sau:
 Hệ tạo khí: Hệ tạo khí là hệ sử dụng tác nhân tạo khí natri hydrocarbonat
(NaHCO
3
) kết hợp với acid citric hoặc một khoang chứa chất lỏng có thể khí hóa ở
nhiệt độ cơ thể. Thông qua các nghiên cứu trước đây, tỷ lệ tối ưu của acid citric và
NaHCO
3
là 0,76 : 1. Đồng thời, trong thành phần của hệ còn chứa các polyme có
khả năng trương nở như hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC), chitosan. Khi
vào đến dạ dày, khí giải phóng sẽ bị nhốt trong lớp gel (do polyme trương nở tạo
11
thành) làm giảm tỷ trọng của hệ và hệ sẽ nổi trên bề mặt dịch vị [28]. Hệ tạo khí
được chia thành hệ sủi bọt và hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi.

Hình 1.4. Cơ chế giải phóng dược chất của hệ tạo khí [26]
- Hệ sủi bọt gồm viên nén nổi một lớp, viên nén nổi hai lớp và viên nén nổi đa lớp.
- Hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi: Hệ gồm một khoang chứa chất lỏng có thể khí
hóa ở nhiệt độ cơ thể ví dụ ether, cyclopentan. Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, hệ
trương phồng lên và nổi trên bề mặt dịch vị [20].
 Hệ không tạo khí: chủ yếu dựa vào cơ chế trương nở của polym
e. Các tá dược
thường được sử dụng trong hệ gồm có các tá dược tạo gel, có khả năng trương nở
tốt như các dẫn chất của cellulose, polysaccharid, gôm hoặc các polyme tạo cốt như
polycarbonat, polyacrylat, polymethacrylat, polystyren, chitosan, Carbopol (CP),
natri alginat, v.v Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, các polyme sẽ trương nở để hệ đạt
tỷ trọng nhỏ hơn 1 cùng với lớp gel ba
o bên ngoài. Thêm vào đó cấu trúc gel đóng
vai trò là nguồn chứa dược chất giải phóng kéo dài, qua đó dược chất được giải
phóng từ từ bằng cách khuếch tán chậm qua hàng rào gel. Hệ không sủi bọt gồm
nhiều dạng bào chế khác nhau như: vi cầu nổi, hạt alginat nổi, v.v… [20], [26],
[28].
1.3.5.4. Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems - BDDS)
a. Khái niệm kết dính sinh học
Kết dính sinh học là trạng thái mà hai vật chất, ít nhất một trong hai
có bản chất
sinh học được kết dính với nhau trong một thời gian dài bởi các lực liên kết bề mặt
[14], [16].
b. Ưu, nhược điểm của hệ kết dính sinh học
 Ưu điểm
- Kéo dài thời gian lưu của dạng bào chế tại vị trí hấp thụ, do đó tăng sinh khả
12
dụng của chế phẩm.
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao

động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy).
- Kéo dài khoảng cách giữa các lần dùng thuốc, bệnh nhân dễ tuân thủ liệu pháp
điều trị [21].
 Nhược điểm
- Sự luân chuyển của màng nhầy giới hạn thời gian khu tr
ú của hệ thuốc KDSH
trên màng. Đồng thời, khi lớp chất nhầy bị rửa trôi khỏi dạ dày sẽ sản sinh ra một số
lượng đáng kể các phân tử chất nhầy hòa tan. Những phân tử này liên kết với chất
KDSH trước khi chúng có cơ hội tương tác với lớp chất nhầy [4].
- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày, pH,
thức ăn. N
hưng những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác.
- Khi uống, dễ xảy ra trường hợp dạng bào chế dính ở thực quản.
- Nếu hệ bào chế không kết dính được vào niêm mạc dạ dày thì quá trình giải
phóng dược chất, hiệu quả điều trị giống như một viên quy ước thông thường [31].
c. Quá trình và cơ chế kết dính sinh học
Quá trình KDSH xảy ra qua ba giai đoạn như sau [16]
:
- Polyme thấm ướt và trương nở để tiếp xúc với biểu mô sinh học.
- Polyme KDSH, chất nhầy thấm và phân tán vào nhau.
- Hình thành các liên kết hóa học.

Hình 1.5. Quá trình kết dính sinh học
(1)Giai đoạn tiếp xúc; (2)Giai đoạn kết dính; (3)Dạng thuốc; (4)Lớp dịch nhầy; (5)
Màng nhầy; (6)Vị trí hình thành liên kết
13
Hiện nay, có 5 lý thuyết chính giải thích cơ chế kết dính sinh học đã được thừa nhận:
- Thuyết thấm ướt: Đây là cơ chế được biết đến đầu tiên, chủ yếu áp dụng cho
chất lỏng hoặc BDDS có độ nhớt thấp và thường đánh giá mức độ trải rộng của hệ
giải phóng thuốc trên bề mặt chất nền sinh học. Theo đó, kết dính như một quá trình

thấm, các chất kết dí
nh xâm nhập vào bề mặt chất nền, đông cứng lại và lưu trên bề
mặt sinh học. Thông số quan trọng cần xác định là góc tiếp xúc bề mặt sinh học,
góc tiếp xúc càng nhỏ thì sự kết dính càng tốt. Quá trình này xác định năng lượng
cần thiết để chống lại sức căng bề mặt phân cách hai vật chất, cho phép chất kết
dính lan rộng và bao phủ bề mặt sinh học [16], [37].

Hình 1.6. Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô
- Thuyết khuếch tán: sự khuếch tán phụ thuộc thời gian khuếch tán của chuỗi
polyme KDSH vào mạng lưới chuỗi glycoprotein của lớp màng nhầy. Đây là quá
trình khuếch tán hai chiều với tỷ lệ thâm nhập phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của
các polyme tương tác. Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến quá trình này là: trọng
lượng phân tử, mật độ liên kết ngang, tính linh động của chuỗi polyme. Nhiệt độ
môi trường cũng là yếu tố quan trọng [16], [37].
- Thuyết hấp phụ: Sự kết dính là kết quả của các liên kết sơ cấp và thứ cấp giữa
pol
yme kết dính và bề mặt màng nhầy. Những liên kết thứ cấp như liên kết hydro,
lực hút Van der Waal có vai trò quan trọng nhất trong quá trình KDSH.
- Thuyết tĩnh điện: sự kết dính xảy ra do sự ch
uyển điện tử giữa màng nhầy và
hệ KDSH phát sinh thông qua các cấu trúc điện tử khác nhau của chúng. Kết quả
cuối cùng của quá trình là sự hình thành lực hút tĩnh điện giữa hai lớp [28].
14
- Thuyết tách rời kết dính: Mô tả các lực cần thiết để tách rời hai bề mặt sau khi
kết dính. Cường độ lực kết dính có thể được xác định thông qua lực tách rời nên cơ
chế này thường được áp dụng trong các thiết bị đo lực KDSH [16], [37].
d. Polyme kết dính sinh học
Polyme KDSH là một thành phần không thể thiếu trong công thức viên nén kết
dính niêm mạc đường tiêu hóa.
 Yêu cầu đối với polyme kết dính sinh học

Để có khả năng KDSH tốt, các polym
e KDSH cần có các tính chất sau [42]:
- Không độc hại và không được hấp thu.
- Có các nhóm chức hóa học có khả năng tạo liên kết hydro (carboxyl, hydroxyl,
amid, sulfat).
- Mang điện tích bề mặt.
- Trọng lượng phân tử lớn.
- Các chuỗi polyme có tính linh hoạt cao.
- Sức căng bề mặt cho phép trải rộng bề mặt tiếp xúc với màng sinh học.
 Phân loại polyme kết dính sinh học [16]
, [25].
Bảng 1.3. Phân loại polyme kết dính sinh học
Polyme KDSH Đặc điểm Ví dụ điển hình
Polyme
cation
Khả năng KDSH là do tương
tác tĩnh điện giữa nhóm chức
mang điện tích dương trong
phân tử với nhóm sialic tích
điện âm của glycoprotein
màng nhầy.
- Chitosan
+ Bản chất polysaccarid, sản phẩm
deacetyl hóa một phần của chitin.
+ Độc tính thấp, tương hợp sinh học
tốt và có khả năng phân hủy sinh học.
+ Tuy nhiên, chitosan là một base yếu
có pH khoảng 5,5; do đó không tan
trong môi trường kiềm và trung tính
như ruột non. Vì vậy, không làm tăng

hấp thu thuốc ở môi trường này. Để
tăng độ tan của chitosan, sử dụng
chitosan được trimethyl hóa nhóm
amin.
Polyme
KDSH
thế hệ 1
Polyme
anion
Khả năng KDSH là do nhóm
carboxyl trong phân tử tạo
liên kết hydro với nhóm
hydroxyl trên chuỗi
oligosaccarid của protein chất
- Carbopol
+ Carbopol là polyme KDSH phổ biến
nhất hiện nay.
+ KLPT: 1×10
6
- 4×10
6
(Dalton)
+ Độ nhớt: