Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học tại dạ dày

B O B Y T
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HUYỀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN AMOXICILIN KẾT DÍNH
SINH HỌC TẠI DẠ DÀY


LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC





HÀ NỘI 2014


B TO B Y T
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI


NGUYỄN THỊ HUYỀN


NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
AMOXICILIN KẾT DÍNH SINH HỌC

TẠI DẠ DÀY

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC

 C PHM
 THUC
 60720402


ng dn khoa hc: TS. Vũ Thị Thu Giang
TS. Nguyễn Thạch Tùng

HÀ NỘI 2014

LỜI CẢM ƠN
Vi s i li ci
TS. Vũ Thị Thu Giang
TS. Nguyễn Thạch Tùng
Nhi thy ng d 
c tu.
gi li c ti DS. Vũ Ngọc Mai  em k thut
  u kin thun l sut thc
nghim ti b .
    ng c          
i h i gian hc tc hin lu
Cung  
u c gng so i
nhng thit mong nhc s  th
trong hng phn bia n.


H


Nguyễn Thị Huyền










MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
1.1. Sinh lý bệnh loét dạ dày - tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori 3
1.2. Tổng quan về amoxicilin 4
1.2.1. Công thức hóa học 4
1.2.3. Tính chất lý, hóa học 5
1.2.3. Dược động học 5
1.2.4. Một số biệt dược chứa amoxicilin trên thị trường 6
1.3. Hệ thuốc kết dính sinh học 6
1.3.1. Khái niệm về kết dính sinh học 6
1.3.2. Quá trình kết dính sinh học 7
1.3.3. Cơ chế kết dính sinh học 7
1.3.4. Polyme kết dính sinh học 8
1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học 11

1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin 11
1.4.2. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các dược chất khác 15
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18
2.1. Nguyên liệu, thiết bị 18
2.1.1. Nguyên liệu 18
2.1.2. Thiết bị 19
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 19
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh học 19
2.2.2. Đánh giá chất lượng bột trước khi dập viên 20
2.2.3. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén 21
2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định 26
2.2.5. Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 27
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ 29
3.1. Xây dựng phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất 29
3.1.1. Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại 29

3.1.2. Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 30
3.2. Đánh giá độ ổn định của dƣợc chất trong môi trƣờng dung dịch acid
clohydric pH 1,2 33
3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén amoxicilin kết dính sinh
học 34
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của polyme kết dính sinh học 35
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ổn định 42
3.4. Độ ổn định của viên nén amoxicilin 51
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN 55
4.1. Phƣơng pháp định lƣợng dƣợc chất 55
4.2. Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định của amoxicilin trong môi trƣờng dung
dịch acid clohydric pH 1,2 55
4.3. Phƣơng pháp đánh giá lực kết dính sinh học của viên nén amoxicilin kết
dính sinh học 56

4.4. Theo dõi độ ổn định của viên nén amoxicilin kết dính sinh học bào chế 57
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58















DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng
Tên bảng
Trang
1.1
Mt s bic ch ng
6
1.2
i polyme kc
9
1.3
m ca mt s 
10

2.4
t liu
17
2.5
M gia ch s y ca
khi b
20
2.6
u phi gian USP36
24
3.7
M  C ca dung dch AMOX trong
c
28
3.8
Kha h thng s
29
3.9
Kt qu kh 
30
3.10
Kt qu kh a h thng HPLC
30
3.11
 
31
3.12
 nh ca hng
dung dch HCl pH 1,2
32

3.13

34
3.14
 nh DC c- ng
dung dch HCl pH 1,2
35
3.15
  nh DC c- A7
tronng HCl pH 1,2
36
3.16
Lc KDSH c- A7
37
3.17
Kh 
39
3.18
M c c
40
3.19
c kim
42
3.20
T chy, ch s m ci bt

43
3.21
t s ch ng c
44

3.22
 nh DC c- ng
dung dch HCl pH 1,2
45
3.23
  nh DC c - F18
ng dung dch HCl pH 1,2
46
3.24
Lc KDSH c
48
3.25
Kh 
49
3.26
M c c
49
3.27
Phc KDSH ca m
bo qun  u kin thc
50
3.28
Phc KDSH ca m
bo qun  u kip tc
51
3.29
 o qun  u kin
thc
51

3.30
 o qun  u ki
a cp tc
52
3.31
D ki
54















DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình
Tên hình vẽ, đồ thị
Trang
1.1
n Helicobacter pylori
3
1.2

p ca Helicobacter pylori trong d 
4
1.3
c
7
2.4
  
19
2.5
Thit b c KDSH ch to t 
23
3.6
 th ng chun biu th m   a m 
 ca dung dc.
28
3.7
 th ng chun biu th ma di
 C ca dung dng
31
3.8
 th biu th y c
ng dung dch HCl pH 1,2
33
3.9
 th biu th y ca AMOX c mu
ng dung dch HCl pH 1,2
36
3.10
Lc KDSH c- A7
38

3.11
 th GPDC theo thi gian c
40
3.12
Lc KDSH c
48












DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu Nội dung
AMOX Amoxicilin
BP n Anh (British Pharmacopoeia)
CMC Carboxy methyl cellulose
CP Carbopol
CT c
 n Vit Nam IV
HDPE Polyethylen t trng cao
HP Helicobacter pylori
HPLC Sng hio
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

KDSH Kc
MC Methyl cellulose
Na alginat Natri alginat
Na CMC Natri carboxy methyl cellulose
PVA Alcol polyvinyl
PVP Polyvinyl pyrolidon
SKD Sinh kh dng
TCCL n chng
TKHH Tinh khic
USP n M (The United States Pharmacopoeia)
WHO T chc y t gii (World Health Organization)

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Helicobacter pylori (HPn  c
2 [2]. Mt s  ra rng
nhim HP - 4 lc b - - 15%
i nhim HP s mc b -  [31], [32].
  dit tr HP t hp b ba g
sinh (amoxicilin vi clarithromycin hot thuc c ch 
proton (omeprazol/rabeprazol/lansoprazol) [33], [36]. M, kt hng sinh
 dit tr HP  thut tr c HP
do vi khu p, sy  
 [5]ng thng thuc  d n
 i v t n u tr,
vi mt h i thuc m 
gi y d  u tr nhim HP n thit.
Amoxici dit tr HP nh
 ng acid ca dch d h y   ng acid

clohydric pH 1,2 khong 6,1 gi [46] m ca amoxicilin qua
dch d t thp (5,5.10
-6
cm.s
-1
) [40]. M giu
v h kc (KDSH) cha amoxicilin [12], [38] u
ng t c  d i vic
ci thi nh ca amoxicin nay,  Vit Nam v
c h kc cha amoxici
c c cha amoxicilin  
thyc  d i
thin  nh cc cht u cn thit. Xu 
c tc hi Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin
kết dính sinh học tại dạ dàyi hai m
2

1. Xây dựng được công thức bào chế viên nén amoxicilin 250mg GPKD kết
dính sinh học tại dạ dày.
2. Bước đầu đánh giá được độ ổn định viên nén amoxicilin bào chế.

3

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Sinh lý bệnh loét dạ dày - tá tràng liên quan đến Helicobacter pylori
Helicobacter pylori  y 
   chc y t th gi
d n HP  vong do bnh
 gii - khong 0,5 triu ca t vong m [32]nh
n HP c th hi
Hình 1.1. Sinh lý bệnh liên quan đến Helicobacter pylori [11].
 b c khuyu [42] g
mt thuc c ch  dit tr HP c s dng trong hai tu
 c

d  n ti vic dit tr HP  
ng ph i v
 u tr.




4

G, u sinh thit t   p bng chng v s
a HP trong t  . p ca HP trong d c
 c th  

Hình 1.2. Quá trình xâm nhập của Helicobacter pylori trong dạ dày [11].
  u HP      c s tit ra enzym urease
chuy o tmoniac. 
HP      ch d  gn cht v   
glycolipid trong cht nhy. Ngay c tru kin bt li, HP 
lp cht nhy, y t 
nh ng roi ca vi khun. y, s tip cn ca  
  hn ch [32].
u v h i thuc  d  kc cho
thc  d i v 
t n u tr dn ti gic li d 
ca b [25].
1.2. Tổng quan về amoxicilin
1.2.1. Công thức hóa học
5

- : C
16
H
19
N
3
O
5
S .3 H
2
O
-   c:[2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-
thia-1-azabicyclo [3,2,0]-heptan-2-carboxylic
- Kh: 419,40 [2], [20].
1.2.2. Tính chất lý, hóa học
Amoxicic sau [15], [26], [30]:
- Amoxicilng bt tinh th ng hoc g
 ng.
- Amoxicilin thuc h tan t
th
- c (4mg/ml), trong crm,
dch acid hoc hydroxyd kit acid amin).
- Kh m c
-6
cm.s
-1
qua c d 
-6
cm.s
-1

qua mucin d m c ci thin khi phi hp vi
chh thm.
- Amoxici pK
a
 23
o
C .
- nh nht trong dung dc  pH 4,0 - 7,0.
-  ng AMOX: b hp th t ngoi 
 ct ZOBAX  ng dung dch
m phosphat pH 5,0: aceto nitril (95: 5).
1.2.3. Dược động học
Amoxicil ng h [1], [2]:
- Sinh kh dng ung khong 70%, thng
n hp thu thuc.
6

-  u h tr y
 lin li khu 
- Thi tr: khong 80% liu ung amoxicilin thi tr ra dc tiu trong 6 - 8
gi. Amoxicil cao trong dch mt phn thi tr 
1.2.4. Một số biệt dược chứa amoxicilin trên thị trường
Mt s bic cha amoxicilin  ng 1.1.
Bảng 1.1. Một số biệt dƣợc chứa amoxicilin trên thị trƣờng [6].
STT
Biệt dƣợc
Nhà sản xuất
Dạng bào chế
Hàm lƣợng
1

Augbactam
Mekophar
ng
625mg, 1g
2
Augmentin
Glaxosmithkline
ng
500mg/125mg
875mg/125mg
3
Amoxicillin
Domesco
ng
250mg
4
Amoxicillin
Domesco
ng
500mg
5
Amoxipen
Thepharco
ng
250mg, 500mg
6
Ospamox
Sandoz-
Imexpharm
ng

250mg, 500mg
7
Augmentin
Glaxosmithkline
B
200mg, 1g
8
Clamoxyl
Glaxosmithkline
Bt pha hn
dch ung
250mg

 ng hin nay ch y c cha
 phhuc  d 
vy, vi      n
thin h thuc mi.
1.3. Hệ thuốc kết dính sinh học
1.3.1. Khái niệm về kết dính sinh học
Trong h thuc ku ki t hay
kh a mt polyme tng hp hoc t i m
  [16], [44].
7

1.3.2. Quá trình kết dính sinh học
c x [41]:
- Polyme th  tii bic.
- Polyme kc, cht nhy th
- c.
  

Hình 1.3. Quá trình kết dính sinh học [19].
1.3.3. Cơ chế kết dính sinh học
 kc gm [17], [41]:
* Cơ chế tĩnh điện: 



* Cơ chế thấm ướt: 

 

 
8



.
* Cơ chế khuếch tán:           


         


* Cơ chế hấp phụ: 






1.3.4. Polyme kết dính sinh học
Polyme kc rt ph bi thu
v c. 
.
* Yêu cầu đối với polyme kết dính sinh học [13]:
- 
-              
hydroxyl, amid, sulfat).
- 
- 
- 
- .
* Phân loại polyme kết dính sinh học:

[22], [23], [39].
9

Bảng 1.2. Phân loại polyme kết dính sinh học.
Loại polyme
Đặc điểm
Ví dụ
Polyme
thế hệ 1
Polyme
cation
      

      
     


- Chitosan
-Trimethyl chitosan
- Aminodextran
Polyme
anion
     
       
   
    
      
  
ion 
- Carbopol
- CMC
- NaCMC
- Na alginat
- Pectin
Polyme
không
ion hóa
      
    
      
       

- HPMC
- HEC
- Polyethylen oxid
- PVA
- PVP

Polyme thế hệ 2
   
      
       
       

- 
- Lectin

 lin
        : Polyethylen oxid, HPMC, Na
alginat, c
[10], [17], [21], [37], [43].

10

Bảng 1.3. Tính chất và đặc điểm của một số loại polyme KDSH thƣờng dùng.
Loại polyme
Đặc điểm, tính chất


Polyethylen
oxid
(PEO)

-  -
303
-  - 7500 mPas;
Polyox WSR -  - 10 000 mPa
1%).

- 
      

-  


-  

- 
-            




Hydroxypropyl
methylcellulose
(HPMC)




- M
- 5 - 150 (kilodalton).
- - K4M, 100.000 cps - 
2%).
- 
- 11,0.
-  





11


y, polyethylen oxid yme k
m ni bc dp th ki cht nhy
 n th thu t cng. Na
t sinh h pH kic
la chu ci thi  a
p.
1.4. Một số nghiên cứu về hệ kết dính sinh học
1.4.1. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa amoxicilin
 [38] 
  KDSH          
AMOX, HPMC, c- , >

Loại polyme
Đặc điểm, tính chất
Na alginat
- 

- 
- Ta

- 
   


Chitosan
-          

- 
- 
nh

2
SO
4

3
PO
4
).
- 

12

HCl
in vitro   HCl pH 1,2

- - 
-  hitosan 
  
  HCl pH 1,2


2 (



               
    
- 






 HP.
Attia D. A [14] 
KDSH AMOX 
Carbopol (X
1
), Na CMC (X
2
), HPMC (X
3
PVP (X
4


1
Y
2
). ho
      
          

dyne/cm
2
~ 0,08 N/cm
2
 in vitro tt (sau 8 gi c
chc gig).
13

[35] 
KDSH HP


3
2
 vc lp t l Carbopol 934P (X1), t khu
bin ph thu c vi cu, hiu sut vi ci gian
gic (t
80
). Kt qu ng cc lp t
bin ph thuc cho th l Carbopol t  khuy
t  c d 
ca vi cu (% vi cu kc d   40 - n 73 -
c vi cu (t 86 - n 99 - u sut vi cu
 20 - n 34 - 47%), gim t
80
(t 727 - m xung 340 - 299
t qu u cho thy t l u t ng
tn ph thuc nhi khu
4
nh phn AMOX: ethyl

cellulose: Carbopol 934P (1: 3: 1), t khuu kt
c d , hiu sut vi cc vi cu 109

80
c la chn cho nhu tiu 
 nh ca vi cu KDSH AMOX cho thy vi cu KDSH AMOX nh
ng bng dung dch HCl pH 1,2; kh in
vitro 
4
ng dung dch HCl pH ng dung dm pH
7,8 cho th k (f
2
= 63,48). Tiu in
vivo kh t tr HP t Wistar nhn thy vi cu KDSH  
tit tr HP.
[12] KDSH
A   hitosan - Na        

3
Box -  khng c
bi l  polyme ti kh DC in vitro, KDSH,
kh c d in vivo ca thun ti
bao gm chitosan hitosan trong acid acetic 1% (th  
 c dung d 0,02  0,06% (khng/th u chnh pH
14

ca dung dn 5,0 bng dung d alginat pH 5,5 (
c ct 2 l c dung d 0,1% (khng/th
u chnh pH ca dung dn 5,5 bng dung d
thc t  c la ch   n: chitosan (0,06%), AMOX (0,01%),

Pluronic F-127 (0,019%). Kt qu u kh in vitro trong dch
d ng pH 1,2 cho thng thuc gi
giu kh  c d in vivo ca thut
Wistar (170 - 230 gam) cho kt qu a phc hp chitosan - Na
alginat kc d c d 
vc hang v c trong khong thi gian 6 gi. Kt qu ng minh tiu
a phc hp chitosan - Na  s d dit tr HP.
      [28]        
qu 
  khong 280 - 320 nm sau khi t    c Carbopol 934P
  ng thuc ; hiu sut to nano
 gi i AMOX u GPDC sau
n 90%. Vic s dng ti
kin 12 gi.
 [24] 
in vitro 
KDSH 
, calci carbonat, natri hydrocarbonat, lactose 

lag
i
gian ni (t
ni
) c dung dch HCl pH 1,2  37
0

nh cng dung dch HCl pH 1,2 b
ho hp th t ngoi  
kh   in vitro   ng dung dch HCl pH 1,2 bng c hai
 th qua t 

cc s dng thit b y (USP). Kt qu u cho th
 
lag

ni
6 ging dung
15

dch HCl pH 1,2  37
0
C ti thm 6 gi    
t lun s dng h th qua t  
 a ch ph da
n hot chng th nghi
y, h KDSH cha AMOX mc tu trong nhng
t qu c cho thy nht tri ca d
ch i d
t c  d i vic
ci thi nh ca Ang acid ca dch d   c ta
hi h KDSH ch t vn
  n h thuc mi va ci thi nh va
c  d 
T c hi t s nh
- u v h KDSH cha AMOX ch yu tng
 vi cu v h 
-   c s dp
thng, h 
 yn vi nhi
ng th m
t hc mp.

-  m bo ci thi nh cng acid d 
c  d t s 
i hu t kim (Na alginat) ho
kim (natri hydrocarbonat) vSH (HPMC K100M, HPMC K4M,
polyethylen oxid, chitosan).
1.4.2. Nghiên cứu về hệ kết dính sinh học chứa các dược chất khác
ng s [29]   d
c thit k 
2
 khng ca Carbopol
934P, Na CMC ti kh a thuc. Kt qu u cho
thy  ng c     u so vi     l
16

i gian KDSH ca Carbopol 934P cao gp 5,5 ln Na CMC). La chn
Carbopol 934P (10% -  tiu tip theo. Kt qu u
cho th   
GPDC gi    p nh c la chn KDSH t 
GPDC 95% trong 8 gi n polyme KDSH Carbopol 934P (200 mg).
Panigrahy R.N.  ng s [34] ti       
acyclovir KDSH dng cp thng, s dpolyme KDSH
Carbopol 971P, Na alginat, HPMC K15M. u v 
ng quang ph hng ngoi cho th 
c ch Kt qu thc nghim chng minh tt c 
 t chng tt v  cng (5 - 6 kg/cm
2
), t trng (xp x 1 g/cm
3
),
c cht (li gian kex - vivo (lgi);

  alginat.
   t theo 
c ng hc b nh ct qu cho th
a ca thu o qun  u kin
p tc (nhi  i 75%).
Udayakumar T. ng s [47]  
metoprolol succinat KDSH bp thng vn gm:
metoprolol succinat, Carbopol 71G, HPMC E15, polyethylen oxid, PVP K30.
Polyme KDSH polyethylen oxid c s dng cho tt c c t F1 - F18.
  ng dung dch HCl
0,1N, kh    nghim ex-vivo KDSH. Kt qu
thc nghim cho thy m(25
t t l GPDC  . M
c la chu ti  nh ngn hn  u kin
bo qun nhi 45
0
 t qu nhn th
t v nh, kh  













 
 . ng vt ph khoa GPKD trong