Khảo sát tình hình sử dụng một số kháng thể đơn dòng tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu, bệnh viện bạch mai

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI



PHẠM THỊ THANH LƢƠNG
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MỘT SỐ
KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TẠI TRUNG TÂM Y
HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN
BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ




HÀ NỘI – 2014





BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

PHẠM THỊ THANH LƢƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG MỘT SỐ
KHÁNG THỂ ĐƠN DÒNG TẠI TRUNG TÂM Y
HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN
BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Ngƣời hƣớng dẫn:
TS. Phạm Thị Thúy Vân
ThS. Nguyễn Thị Lệ Minh
Nơi thực hiện:
Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu
bệnh viện Bạch Mai

HÀ NỘI – 2014




LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn tới
TS. Phạm Thị Thúy Vân – Phó Trưởng bộ môn Dược lâm sàng,
ThS. Nguyễn Thị Lệ Minh- Dược sĩ dược lâm sàng bệnh viện Bạch Mai
hai người thầy đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình thực
hiện và hoàn thành tốt khóa luận.
Em xin chân thành cảm ơn TS. Phạm Cẩm Phương và các bác sĩ, y tá, điều
dưỡng tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ,
tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em để hoàn thành bản khóa luận.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo,
các thầy cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng và các thầy cô giáo trường Đại học Dược
Hà Nội cùng Ban Giám đốc và toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, Phòng Kế hoạch - Tổng
hợp, Bệnh viện Bạch Mai, đã luôn nhiệt tình, động viên và khuyến khích em trong

suốt khoảng thời gian thực hiện khóa luận.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới ba mẹ, những người thân trong gia
đình, các thầy cô giáo và các bạn sinh viên trường Đại học Dược Hà Nội, những
người luôn bên cạnh quan tâm, động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập
và thực hiện khóa luận.
Hà Nội, ngày 9/5/2014
Sinh viên
Phạm Thị Thanh Lƣơng




MỤC LỤC

DANH MỤC TÊN VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3
1.1. Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thƣ 3
1.1.1. Vài nét lịch sử ra đời và phát triển của kháng thể đơn dòng 3
1.1.2. Khái niêm kháng thể đơn dòng 4
1.1.3. Cơ chế tác dụng 4
1.1.4. Phân loại kháng thể trong điều trị ung thư 8
1.1.5. Dược lực học và dược động học của mAbs 9
1.1. 1.2. Một số kháng thể đơn dòng điển hình 12
1.2.1. Rituximab (Mabthera) 12
1.2.2. Bevacizumab (Avastin) 15
1.2.3. Cetuximab (Erbitux) 18
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20

2.1. Khảo sát tình hình sử dụng mAbs thông qua hồi cứu bệnh án 20
2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 20
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 20
2.1.3 . Chỉ tiêu nghiên cứu 20
2.2. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc thông qua theo dõi tiến cứu trên bệnh
nhân: 22
2.2.1. Đối tượng nghiên cứu 22
2.2.2. Phương pháp nghiên cứu: 22
2.2.3. Chỉ tiêu nghiên cứu: 22
2.2.4. Phương pháp xử lý số liệu 22





CHƢƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân 23
3.1.1. Đặc điểm về độ tuổi, giới tính 23
3.1.2. Đặc điểm chẩn đoán bệnh 24
3.1.3. Đặc điểm giai đoạn bệnh 25
3.1.4. Các phương pháp điều trị đã được sử dụng 26
3.2. Đặc điểm các mAbs điều trị 27
3.2.1. Danh mục các mAbs trong mẫu nghiên cứu và tỷ lệ dùng 27
3.2.2. Chỉ định dùng thuốc và phác đồ dùng cùng 27
3.2.3. Liều dùng; chu kì điều trị 31
3.2.4. Cách dùng 34
3.2.5. Nhóm thuốc dùng kèm 36
3.2.6. Ghi nhận ADE 38
3.3. Bàn luận 42
3.3.1. Bàn luận về đặc điểm chung của bệnh nhân 42

3.3.2. Bàn luận về đặc điểm các mAbs điều trị 43
3.3.3. Liều dùng thực tế 52
3.3.4. Thuốc sử dụng trước khi truyền 53
3.3.5. Bàn luận về ADE của các phác đồ có mAbs 54
CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 57
4.1 Kết luận 57
4.1.1. Về đặc điểm của mẫu nghiên cứu 57
4.1.2. Về đặc điểm sử dụng hóa chất 57
4.2. Đề xuất 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC





DANH MỤC TÊN VIẾT TẮT
ADE
Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug Event)
ASCO
Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ (American Society of Clinical
Oncology)
BC
Bạch cầu
BCTT
Bạch cầu trung tính
BSA
Diện tích bề mặt cơ thể (Body Surface Area)
CTCAE
Tiêu chuẩn thuật ngữ chung cho các biến cố bất lợi (Common

Terminology Criteria for Adverse Events)
EMA
Cơ quan quản lý dược phẩm châu Âu (European Medicines Agency)
FDA
Cục Quản Lý Thực Phẩm & Dược Phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug
Administration)
mAbs
Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies)
mCRC
Ung thư đại trực tràng di căn (Metastatic colorectal cancer)
NCCN
National comprehensive cancer Network
NCI
Viện nghiên cứu ung thư hoa kì (National Cancer Institute)
NSCLC
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer)
NCTC
Nghiên cứu tiến cứu
NCHC
Nghiên cứu hồi cứu






DANH MỤC CÁC BẢNG
Tên bảng
Trang
Bảng 1.1: Một số mốc lịch sử trong sự hình thành và phát triển mAbs.

3
Bảng 1.2: Một số kháng thể đơn dòng dùng trong điều trị ung thư.
3
Bảng 1.3: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư
6
Bảng 1.4: Thời gian bán thải của các mAbs theo phân lớp IgG và theo
loài
11
Bảng 1.5: Chỉ định và liều dùng của rituximab
12
Bảng 1.6: Tác dụng không mong muốn thường gặp của rituximab
14
Bảng 1.7: Chỉ định và liều dùng của bevacizumab
15
Bảng 1.8: Tác dụng không mong muốn mức độc tính 3-4 thường gặp
của bevacizumab
17
Bảng 1.9: Chỉ định và liều dùng của cetuximab
18
Bảng 1.10: Tác dụng không mong muốn thường gặp của cetuximab
19
Bảng 3.1: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo tuổi và giới
23
Bảng 3.2: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo chẩn đoán bệnh
24
Bảng 3.3: Số lượng và tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn bệnh
25
Bảng 3.4: Danh mục và tỷ lệ dùng các mAbs
27
Bảng 3.5: Chỉ định và lựa chọn phác đồ dùng cùng bevacizumab

28
Bảng 3.6: Chỉ định và lựa chọn phác đồ dùng cùng cetuximab
29




Bảng 3.7: Chỉ định và lựa chọn phác đồ dùng cùng rituximab
30
Bảng 3.8: Đặc điểm về liều dùng trên bệnh nhân
33
Bảng 3.9: Đặc điểm thuốc sử dụng trước khi truyền
35
Bảng 3.10: Đặc điểm nhóm thuốc dùng kèm
37
Bảng 3.11: Tỷ lệ ADE theo bệnh nhân và theo số đợt
38
Bảng 3.12: Phân độ độc tính ADE theo CCTAE
39

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ ĐỒ THỊ
Tên hình
Trang
Hình 1.1:Cơ chế gây độc phụ thuộc kháng thể (ADDC)
4
Hình 1.2: Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể CDC
5
Hình 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân theo giai đoạn bệnh (%)
26
Hình 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân theo phương pháp điều trị (%)
26
Hình 3.3: Tỷ lệ sử dụng liều trong phác đồ theo chỉ định thuốc (%)
32
Hình 3.4: Tỷ lệ số đợt sử dụng dung môi pha loãng từng thuốc (%)
34
Hình 3.5: Tần suất gặp các ADE liên quan đến bevacizumab theo số đợt
sử dụng (%)
40
Hình 3.6 : Tần suất gặp các ADE liên quan đến cituximab theo số đợt
(%)
41

1



ĐẶT VẤN ĐỀ
Trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh ung thư ngày càng gia tăng về số
lượng và thể loại bệnh. Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, ở Việt Nam trong
năm 2012 có hơn 125000 ca mới mắc ung thư và hơn một nửa trong số đó tử
vong[19]. Cho đến nay, đã có hơn 90 hóa chất điều trị ung thư được những cơ quan
quản lý dược phẩm lớn như Cục quản lý dược và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA), Cơ
quan quản lý dược châu Âu (EMA) cấp phép sử dụng trên lâm sàng, song, hiệu quả
điều trị lại bị cản trở bởi những độc tính giới hạn liều[6]. Do vậy nhu cầu tìm kiếm
những điều trị mới ngày càng tăng cao.
Liệu pháp mới - kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies- mAbs) - đang
góp phần làm phong phú nguyên lý đa mô thức trong điều trị ung thư nhằm cải
thiện tình trạng bệnh, giảm tổng khối bướu, giảm triệu chứng, tăng thời gian sống,
chuyển những trường hợp di căn thành mổ được. Với tỷ lệ được FDA cấp phép sử
dụng cao gấp bốn lần các thuốc hóa học khác[57], kháng thể đơn dòng ngày càng
được sử dụng phổ biến trên thế giới.
Tuy nhiên, hiện nay tại Việt Nam, sử dụng kháng thể đơn dòng mới được
thực hiện tại một số bệnh viện ở thành phố lớn và trên những bệnh nhân được lựa
chọn kỹ lưỡng. Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai là một
trong những cơ sở khám và điều trị bệnh nhân ung thư đang sử dụng liệu pháp
kháng thể đơn dòng.
Để có cái nhìn khái quát về việc sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị
ung thư, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: ―Khảo sát tình hình sử dụng một số
kháng thể đơn dòng tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu bệnh viện
Bạch Mai” với mục tiêu sau:

Khảo sát đặc điểm sử dụng kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thư tại Trung tâm
Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai về các vấn đề:
- Chỉ định điều trị
- Liều dùng cách dùng
2



- Biến cố bất lợi (ADE) trong quá trình sử dụng kháng thể đơn dòng trên bệnh
nhân ung thư tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai
trong khoảng thời gian trên.
Kết quả của đề tài sẽ góp phần nâng cao hiệu quả sử dụng các kháng thể đơn
dòng tại bệnh viện.

3



CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Kháng thể đơn dòng trong điều trị ung thƣ
1.1.1 Vài nét về lịch sử ra đời và phát triển của kháng thể đơn dòng
Năm 1975, Koehler và Milstein mô tả phương pháp sản xuất kháng thể đơn dòng
bằng kỹ thuật hybridomas từ chuột. Nhưng phải đến năm 1994 kháng thể đơn dòng
đầu tiên dùng cho điều trị ung thư (edrecolomab) mới được phê duyệt ở Đức và tiếp
theo đó là rituximab được cấp phép vào năm 1997 tại Hoa Kỳ[31]. Tính đến năm
2013, trên toàn thế giới có hơn 20 kháng thể đơn dòng được sử dụng trong điều trị
ung thư có trên thị trường[30].
Bảng 1.1: Một số mốc lịch sử trong sự hình thành và phát triển mAbs
1975
Koehler và Milstein phát triển kỹ thuật sản xuất kháng thể đơn dòng
1984
Kháng thể khảm (Chimeric antibodies) được mô tả đầu tiên bởi Sherie
Morrison
1986
FDA chấp thuận sử dụng mAbs để điều trị, OKT3- đưa ra thị trường
bởi Ortho Biotech – dùng chống thải ghép cấp
1994
Kháng thể đơn dòng edrecolomab được phê duyệt đầu tiên ở Đức dùng
cho ung thư

Bảng 1.2: Một số kháng thể đơn dòng dùng trong điều trị ung thư [46]
Năm cấp phép
Kháng thể đơn dòng
Chỉ định chính
1997
Rituxan (rituximab)
U lympho tế bào B
1998
Herceptin (trastuzumab)
Ung thư vú
2001
Campath (alemtuzumab)
Bệnh bạch cầu lympho mạn
2004
Erbitux (cetuximab)
Ung thư đại trực tràng
2004
Avastin (bevacizumab)
Ung thư đại trực tràng, ung thư
phổi



4



1.1.2 Khái niệm kháng thể đơn dòng:
Kháng thể có bản chất là glycoprotein, còn gọi là globulin miễn dịch

(immunoglobulin - Ig) sinh ra trong quá trình đáp ứng miễn dịch. Kháng thể nhận
diện và loại bỏ những chất lạ như vi khuẩn hay virus.
Kháng thể đơn dòng (mAbs) là kháng thể do một dòng tế bào lympho B sinh
ra, để chống lại một epitope của kháng nguyên duy nhất[50].
1.1.3 Cơ chế tác dụng
MAbs có một số cơ chế gây chết tế bào ung thư sau:
1.1.1.1 1.1.3.1. Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC)
- ADCC xảy ra khi kháng thể được gắn với kháng nguyên trên tế bào khối u
và vùng Fc của kháng thể gắn kết với receptor Fc trên bề mặt các tế bào đáp ứng
miễn dịch như FcRI (CD64), FcRII (CD32) ; isoform B FcRIII (CD16) trên
bạch cầu trung tính, và isoform A FcRIII (CD16) trên tế bào chết tự nhiên
(NK)[1][32][46].

Hình 1.1:Cơ chế gây độc phụ thuộc kháng thể (ADDC)[46] (a) Phần Fc của mAbs (mAbs
đã liên kết với kháng nguyên) gắn với receptor Fc trên bề mặt của tế bào NK. Liên kết này có tác động giải
phóng perforin và granzymes làm ly giải tế bào u.(b) Những mảnh vỡ của tế bào được đưa đến tế bào trình
diện kháng nguyên (c) giải phóng kháng thể với những đặc trưng cho nhiều epitope trên kháng nguyên đích.
(d) Tế bào lympho T gây độc tế bào (CTLs ) có khả năng nhận biết và tiêu diệt tế bào có thể hiện kháng
nguyên đích.
5



- Mặc dù rất nhiều mAbs tiêu diệt khối u thông qua ADCC đã được chỉ rõ in
vitro, hiệu quả trên lâm sàng của cơ chế này vẫn chưa được chứng minh một cách
chắc chắn [29][46].
- Tuy nhiên những thông tin hiện có cho thấy cơ chế ADCC đóng một vai trò
rõ ràng trong điều trị u lympho của rituximab và dữ liệu tiền lâm sàng cũng cho
thấy ADCC có vai trò trong tác động điều trị của trastuzumab và cetuximab[46]
1.1.3.2. Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC)

- CDC là một phương pháp tiêu diệt tế bào ung thư được khởi động bởi kháng
thể. Hình 1.2 mô tả cơ chế này[46]

Hình 1.2: Cơ chế CDC[46] (a) mAbs gắn với kháng nguyên trên bề mặt tế bào, (b) phơi bày
vị trí liên kết trên mAbs cho protein để bắt đầu hoạt hóa bổ thể, (c) giải phóng các yếu tố hóa học,
(d) hình thành phức hợp tấn công màng dẫn đến sự phân giải tế bào đích

- Mặc dù CDC không phải là tác dụng chống khối u nổi trội ở hầu hết các
mAbs nhưng lại có thể sinh ra nhiều yếu tố để nâng cao hiệu quả của ADCC[46].
1.1.3.3. Gắn vào các đích đặc hiệu:
- Hầu hết các kháng nguyên đích là các receptor yếu tố phát triển, thường biểu
hiện quá mức ở nhiều loại ung thư ác tính. Sự biểu hiện quá mức thúc đẩy cho sự
phát triển của khối u và khiến các tác nhân hóa trị liệu không còn nhạy cảm. Bằng
cách giảm tính hiệu qua các receptor này, mAbs có khả năng làm bình thường hóa
tốc độ phát triển và có thể làm tế bào nhạy cảm lại với các tác nhân gây độc tế
bào[46].
6



- Trong điều trị trúng đích bằng kháng thể, các receptor đích phải biểu hiện ở
mức độ đủ cao trên khối u các tế bào so với tế bào bình thường. Có một số đích gắn
của mAbs đã được sử dụng thành công trong việc điều trị[32]:
Bảng 1.3: Kháng nguyên đích và kháng thể đơn dòng để điều trị ung thư[32]
Đích
mAbs
Dạng phân tử
Chỉ định chính
CD20
Rituximab

Kháng thể khảm (người/chuột)
U lympho tế bào B
CD20
Ibritumomab
Kháng thể chuột IgG1
U lympho tế bào B
CD20
Tositumomab
Kháng thể chuột IgG2a
U lympho tế bào B
CD52
Alemtuzumab
Kháng thể nhân bản IgG1
Bệnh bạch cầu mạn
EGFR
Cetuximab
Kháng thể nhân bản IgG1
Ung thư đại trực tràng
EGFR
Panitumumab
Kháng thể người IgG2
Ung thư đại tràng
HER2
Trastuzumab
Kháng thể nhân bản IgG1
Ung thư vú
HER2
Pertuzumab
Kháng thể nhân bản IgG1
Ung thư vú di căn

VEGF
Bevacizumab
Kháng thể người tái tổ hợp IgG
Ung thư đại trực tràng
 CD20
Kháng nguyên này có mặt ở tiền lympho bào B và lympho bào B trưởng
thành, nhưng không có trên các tương bào bình thường hoặc mô bình thường
khác[14].
CD20 được thể hiện ở hơn 90 % ở những bệnh u lympho Non –Hodgkin và
10% ở bệnh bạch cầu lymphocytic mạn tính[72].
Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người[72]; rituximab gắn
đặc hiệu vào kháng nguyên xuyên màng CD20 gây chết tế bào theo nhiều cơ chế:
độc tính tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC), độc tính tế bào phụ thuộc kháng thể
(ADCC), và gây chết tế bào tự nhiên. Hơn nữa rituximab có thể làm tế bào nhạy
cảm với tác dụng của các hóa chất trị liệu ung thư[34][58]. Trong hầu hết các bệnh
nhân u lympho tế bào B, rituximab làm giảm nhanh các tế bào B và kéo dài trong
3-6 tháng[72].


7



 HER2 (protein thụ thể 2 của yếu tố tăng trƣởng biểu bì ngƣời)
HER2 là một protein xuyên màng, nằm trong họ các receptor yếu tố tăng
trưởng biểu bì người của receptor tyrosine kinase[32]; HERS biểu hiện quá mức ở
khoảng 25-30% ở bệnh nhân ung thư vú và liên quan đến sự giảm thời gian sống
thêm[5][8][46].
Trastuzumab có tác dụng chọn lọc vào HER2, tiêu diệt tế bào ung thư bằng
cách ức chế trực tiếp sự tăng trưởng tế bào[51]; ngoài ra trastuzumab tiêu diệt tế

bào ung thư thông qua ADCC gián tiếp và qua CDC[5][51]. Hơn nữa trastuzumab
ức chế sự phân tách của vùng ngoại bào gây ra bởi enzyme metalloproteinase và
dẫn đến sự chết tế bào (apoptosis), làm suy yếu khối u[5].
 VEGF (yếu tố tăng trƣởng nội mạc mạch máu ngƣời)
VEGF và những thụ thể của nó (VEGFRs) liên quan đến việc thúc đẩy phát
triển khối u rắn và di căn bằng cách kích thích sự sinh mạch khối u[22][46].
Bevacizumab là một mAbs lai chống lại VEGF. Bevacizumab liên kết với tất
cả các đồng dạng (isoforms) có hoạt tính của VEGF và ngăn ngừa sự kích hoạt và
thúc đẩy sinh mạch[22][25].
 EGFR (receptor yếu tố tăng trƣởng biểu bì)
EGFR được biểu hiện quá mức trong nhiều khối u rắn: bao gồm ung thư phổi
không phải tế bào nhỏ, ung thư vú, ung thư đại trực tràng, ung thư đầu và cổ[46].
Cetuximab là một mAbs khảm tái tổ hợp liên kết đặc hiệu với EGFR.
Cetuximab liên kết đặc hiệu với EGFR trên cả tế bào bình thường và các tế bào
khối u và ức chế cạnh tranh giữa EGFR với các phối tử (ligand) khác. Sự gắn của
cetuximab với EGFR làm ngăn chặn sự dimer hóa của receptor, giảm sự phosphoryl
hóa và tác động của receptor liên quan đến enzyme kinase. Điều này dẫn đến sự ức
chế tăng trưởng tế bào, gây ra quá trình tự chết tế bào, và ức chế sự sản xuất
VEGF[22].
1.1.3.4. Điều hoà miễn dịch:
Kháng thể chống lại CTLA -4 được chứng minh là làm thoái miễn dịch ở
một số thử nghiệm. Kiểu độc tính này được quan sát trong các thử nghiệm lâm sàng
8



chỉ ra rằng sự can thiệp của CTLA -4 gắn kết với ligand của nó có thể tạo ra phản
ứng tự miễn dịch. Sự hợp thành của kháng thể chống CTLA -4 với những mAbs
khác (có khả năng gây ra ADCC), với hóa trị liệu hay xạ trị có thể có tiềm năng
nâng cao đáp ứng miễn dịch đặc hiệu kháng nguyên của khối u[46].

1.1.3.5. MAbs mang các thuốc, chất phóng xạ, chất độc tế bào đến đích
Những tác nhân gây độc cho tế bào như các nguyên tử phóng xạ, các chất
độc gây phân hủy, các thuốc, cytokine và enzyme có thể đến được đích tế bào ung
thư thông qua việc sử dụng mAbs như một chất mang[22][46]. Phương pháp này
làm giảm rõ rệt độc tính toàn thân so với biện pháp điều trị bằng thuốc hay xạ trị
thông thường[1][22]. Các chiến lược tiếp cận đích đã được cải tiến đáng kể, những
vẫn còn những vấn đề cần khắc phục trước khi trở thành phương pháp điều trị mới
hữu ích cho bệnh nhân ung thư[1].
1.1.4 Phân loại kháng thể trong điều trị ung thư
. Theo nguồng gốc:
Các mAbs đầu tiên được sử dụng điều trị cho con người là mAbs của chuột,
nhưng hầu hết các mAbs sử dụng ngày nay là mAbs khảm, nhân bản, hoặc kháng
thể người[22]:
- Kháng thể chuột: được tạo ra từ công nghệ lai bằng cách gây miễn dịch
chuột
- Kháng thể khảm: thu được nhờ gắn kết vùng biến đổi, gắn kết kháng nguyên
của kháng thể đơn dòng chuột với các vùng không biến đổi của người.
- Kháng thể nhân bản: được tạo ra bởi việc ghép vùng quyết định kháng
nguyên bổ sung (CDR) từ kháng thể đơn dòng của chuột sang IgG của người.
- Kháng thể người: các kháng thể này có ái lực cao với các kháng nguyên.
Những tác nhân này khác nhau về số lượng các thành phần mang tính lạ với hệ
miễn dịch cơ thể. Phản ứng quá mẫn hay các phản ứng liên quan đến truyền thuốc
thường thể hiện rõ nhất ở kháng thể chuột, và ít nhất ở kháng thể nhân bản.
. Dạng kết hợp/ dạng trần[9][22]:
- Dạng trần: mAbs đơn thuần, không kết hợp thêm các tác nhân khác
9



- Dạng kết hợp: độc tố, tác nhân hóa trị hoặc hạt phóng xạ. VD: Ibritumomab

gắn với
90
Y hoặc
111
In.
. Theo đích tác động[9][22]:
- Đích là các glycoprotein bề mặt tế bào
VD: Gemtuzumab ozogamicin, rituximab, ibritumomab tiuxetan
- Đích là các receptor yếu tố phát triển hoặc ligand
VD: Cetuximab (gắn vào EGFR); trastuzumab (gắn vào HER2)
1.1.5 Dược lực học và dược động học của mAbs:
Tính đến ngày 7/4/2014 có 237 phân tử Ig đã và đang được nghiên cứu, sử
dụng trong chẩn đoán và điều trị bệnh, trong đó có 91 Ig được nghiên cứu trong
điều trị ung thư : toàn bộ trong số đó là IgG [30]. Do vậy, ở phần sau sẽ đề cập chủ
yếu đến dược lực học và dược động học của phân lớp kháng thể IgG.
. Dược động học
 Hấp thu
Có nhiều đường dùng mAbs:
- Trong điều trị ung thư, hầu như tất cả các mAbs đều sử dụng theo đường tĩnh
mạch. Lợi ích rõ ràng của đường tĩnh mạch là có được hiệu lực toàn thân đầy đủ,
nhanh đạt được nồng độ cao trong máu, và có thể sử dụng liều cao nếu cần, tuy
nhiên đường dùng này phải có các nhân viên y tế thực hiện, giám sát theo dõi[3].
- Hiện nay, một số mAbs đã được sử dụng theo đường tiêm dưới da: rituximab
(Mabthera tiêm dưới da)[13]. Dạng dùng này có thể làm giảm độc tính cấp toàn
thân của rituximab nhưng lại làm tăng các tác dụng không mong muốn tại chỗ
tiêm[13].
- Đường uống: kháng thể rất dễ bị phá hủy trong môi trường đường tiêu hóa,
ngoài ra tính phân cực và cấu trúc phân tử lớn cũng làm kháng thể khó khuyết tán
qua biểu mô đường tiêu hóa. Do đó đường uống khó có thể thay thế những đường
sử dụng khác của mAbs[33].

10



 Phân bố:
- Sự xâm nhập của các kháng thể đơn dòng vào mô khối u là yếu tố quyết định
cho tác động của chúng. Nói chung, sự khuếch tán của kháng thể đơn dòng bị hạn
chế và rất khác nhau, sự hạn chế này được giải thích dựa vào thể tích phân bố của
chúng (thể tích ở ngăn trung tâm- Vc; thể tích phân bố ở trạng thái ổn định -
Vss)[31]. Các Vc xấp xỉ bằng thể tích huyết tương nằm trong khoảng 2-3 lít; Vss
trong khoảng từ 3.5-7 lít[53].
- Khả năng qua hàng rào máu não của IgG bị giới hạn. Có nhiều nghiên cứu đã
xem xét sự phân bố của trastuzumab và rituximab vào hệ thần kinh trung ương, các
kết quả đều cho thấy nồng độ của các thuốc này trong dịch não tủy là rất thấp (nồng
độ của rituximab trong dịch não tủy xấp xỉ 0.1%[54]; của trastuzumab là thấp hơn
300 lần so với nồng độ trong huyết thanh[48]. Trong điều trị ung thư, nhìn chung sử
dụng mAbs điều trị cho u não là không hiệu quả do sự khuếch tán kém qua hàng rào
máu não[31].
 Chuyển hóa/ thải trừ:
- Khác với các thuốc thông thường được chuyển hóa ở gan, thải trừ qua thận,
kháng thể đơn dòng được chuyển hóa trong khoang mạch máu bởi các tế bào nội
mô. Nồng độ IgG được cho là do FcRn (Fc-receptor of the neonate) điều tiết. Theo
giả thuyết của F. W. R. Brambell, FcRn receptor đóng vai trò cốt yếu trong việc
điều tiết IgG dị hóa. FcRn gắn với IgG bảo vệ IgG khỏi sự dị hóa của mình. Do
IgG3 không gắn với receptor này nên có thời gian bán thải ngắn hơn hẳn so với các
phân lớp IgG khác[31][57].

11



Bảng 1.4: Thời gian bán thải của các mAbs theo phân lớp IgG và theo loài
Thời gian bán thải của các IgG ở ngƣời[31][33][57]
Các lớp kháng thể
Thời gian bán thải (ngày)
IgG1, IgG2, IgG4
~21(23)
IgG3
~7
Thời gian bán thải của các mAbs ở các loài khác nhau[64]
Nguồn mAbs
Thời gian bán thải (ngày)
Kháng thể đơn dòng chuột
1,5
Kháng thể đơn dòng khảm (chimeric)
10
Kháng thể đơn dòng nhân bản
(humanized)
12 đến 20
Kháng thể đơn dòng ở người
15 đến 20
t

1/2
mAbs của chuột ngắn hơn được cho là do thiếu sự liên kết của IgG chuột
với FcRn[33]. Ngoài ra sự sinh ra kháng thể kháng lại chuột (HAMA) cũng một
phần làm ngắn đi thời gian bán thải của mAbs chuột do làm tăng độ thanh thải của
kháng thể bằng cách hình thành những phức hợp miễn dịch.
. Dược lực học của mAbs:
Là những tác động của mAbs lên cơ thể đã được trình bày ở phần cơ chế tác
dụng của thuốc (phần 1.1.3)








12



1.2. Một số kháng thể đơn dòng điển hình dùng trong điều trị ung thƣ
1.2.1. Rituximab (Mabthera)
1.2.1.1. Chỉ định và liều dùng: Chỉ định và liều dùng của rituximab được trình bày
ở bảng 1.5 Bảng 1.5: Chỉ định và liều dùng của rituximab
U lympho Non-Hogkin
Loại
Giai đoạn/Tái
phát/Kháng hóa trị
Phác đồ kèm theo
Liều dùng và chu

kỳ
Thể nang

Chưa được điều trị
trước đó/ tái
phát/kháng hóa trị
CVP[15][41]
375 mg/m
2
, theo chu
kỳ của phác đồ dùng
cùng; tối đa 8 chu kỳ
MCP[15]
CHOP[15][41]
CHVP-Interferon[15]
Bendamustin[41]
Chưa được điều trị hóa
chất, có đáp ứng với
điều trị khởi đầu
Điều trị duy trì (đơn trị hoặc
kết hợp hóa trị)[2][15]
375 mg/m
2
mỗi 2
tháng, tối đa 2 năm
Tái phát hoặc kháng
hóa trị, có đáp ứng
điều trị khởi đầu
375 mg/m
2

, mỗi 3
tháng,
tối đa 2 năm
Đã kháng với
rituximab
Kết hợp với ibritumomab
tiuxetan[2]
375 mg/m
2
Thể nang/
độ ác tính
thấp
Giai đoạn III-IV đã
kháng hóa trị hoặc tái
phát
Đơn trị liệu[2][15]
375 mg/m
2
, truyền
hàng tuần trong vòng
4 tuần
Tế bào B
lớn lan tỏa
Giai đoạn II, III, IV
CHOP[15][41]
375 mg/m
2
, theo chu
kỳ phác đồ dùng
cùng, tối đa 8 chu kỳ

ICE[41]
Gemcitabin+oxaplatin[41]
U lympho
tế bào vỏ
Tái phát hoặc kháng
hóa trị
Bendamustin[2]
375 mg/m
2
Bệnh bạch cầu lympho mạn[2][15]
Chu kì 1: 375 mg/m
2
; chu kì 2-6: 500 mg/m
2
; mỗi chu kì 28 ngày
13



1.2.1.2. Cách dùng[2][15]:
- Dung môi pha loãng: NaCl 0,9% hay dextrose 5%
- Thuốc sử dụng trước khi truyền: hạ sốt và kháng histamin, ví dụ paracetamol
và diphenhydramin; glucocorticoid nên được xem xét nếu thuốc không được
sử dụng kết hợp với hóa trị liệu có chứa glucocorticoid.
- Đường dùng: chỉ sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch chậm.
- Tốc độ truyền:
Lần truyền đầu tiên : Tốc độ truyền ban đầu là 50mg/giờ, sau 30 phút đầu,
nếu không có phản ứng liên quan đến truyền thuốc xảy ra, có thể tăng thêm
50mg/giờ mỗi 30 phút, tối đa là 400mg/giờ.
Những lần truyền tiếp theo : Nếu lần truyền đầu dung nạp tốt, lần truyền tiếp

theo có thể được bắt đầu với tốc độ 100mg/giờ và tăng thêm 100mg/giờ mỗi 30
phút, tối đa là 400mg/giờ.
- Điều chỉnh liều trong quá trình điều trị: Không giảm liều của rituximab. Khi
rituximab được dùng kết hợp với hóa trị liệu, nên giảm liều của các thuốc
hóa trị
1.2.1.3. Tác dụng không mong muốn thường gặp ở những bệnh nhân u lympho[15]
Tần số các ADR được báo cáo của rituximab sử dụng một mình hoặc kết hợp với
hóa trị được tóm tắt ở bảng 1.6 (trong mỗi nhóm, ADR được sắp xếp theo mức độ
nghiêm trọng giảm dần. Tần suất xảy ra tác dụng phụ được định nghĩa như sau: rất
thường gặp ( ≥ 1/10), thường gặp ( ≥ 1/100 đến < 1/10).








14



Bảng 1.6: Tác dụng không mong muốn thường gặp của rituximab
Hệ thống cơ
quan
Rất thƣờng gặp
(≥10%)
Thƣờng gặp (≥ 1% - < 10%)
Nhiễm trùng
Nhiễm virut, viêm phế

quản
Nhiễm trùng huyết, nhiễm herpes
zoster, nhiễm khuẩn hô hấp, viêm
gan B
1

Máu và bạch
huyết
Giảm bạch cầu, giảm
bạch cầu trung tính, sốt
giảm bạch cầu trung
tính
Thiếu máu, giảm ba dòng tế bào máu
ngoại vi (pancytopenia), giảm bạch
cầu hạt
Hệ miễn dịch
Phản ứng liên quan
truyền thuốc (sốt, ớn
lạnh ), phù mạch
Tăng mẫn cảm
Rối loạn chuyển
hóa và dinh
dưỡng

Tăng đường huyết, giảm cân, phù
ngoại biên, phù mặt, tăng LDH, giảm
can xi huyết
Hệ tiêu hóa
Buồn nôn
Nôn, tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu,

khó nuốt, viêm miệng, táo bón, chán
ăn, kích thích họng









15



1.2.2. Bevacizumab (Avastin)
1.2.2.1. Chỉ định và liều dùng: chỉ định và liều dùng của bevacizumab được trình
bày ở bảng 1.7
Bảng 1.7: Chỉ định và liều dùng của bevacizumab
Các phác đồ dùng cùng
Liều dùng
Ung thư đại - trực tràng di căn (mCRC)
Phác đồ có chứa
5-fluorouracil[15][44]
IFL[65]
- 5 mg/kg hoặc 10
mg/kg cân nặng mỗi 2
tuần
- 7,5 mg/kg hoặc 15
mg/kg cân nặng mỗi 3

tuần[15]
FOLFIRI
FOLFOX[65]
FOLFOXIRI
Fluoropyrimidin - irinotecan hay
fluoropyrimidin - oxaliplatin[44]
CapeOX[65]
CapeIRI[65]
Một số phác đồ cho khác[44] (xem
thêm phụ lục 6)
irinotecan, IROX,
capecitabin,
oxaliplatin
Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, không vảy, tiến triển, di căn hoặc tái phát
Phác đồ có chứa platinum
PC[15][40][65]
-7,5 mg/kg mỗi 3
tuần[15]
-15 mg/kg mỗi 3
tuần[15][65]
Các phác đồ chứa
platinum
khác[15][40]
Ung thư biểu mô tế bào thận di căn (mRCC)[15][65]
Interferon alfa-2a
10 mg/kg mỗi 2 tuần
U nguyên bào thần kinh đệm - U tế bào thần kinh đệm ác tính [15][65]

10 mg/kg mỗi 2 tuần
Ung thư biểu mô buồng trứng, ống dẫn trứng hoặc ung thư phúc mạc[15][42]

Bệnh nhân giai đoạn III B, III C và
IV
carboplatin và
paclitaxel
15 mg/kg mỗi 3 tuần