Tiểu luận Hóa Dược Thuốc Đái Tháo Đường

TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC
Hà Nội - 2015
Trường Đại Học Dược Hà Nội
Bộ môn Hóa Dược
Chủ đề: Thuốc điều trị đái tháo đường


1

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
BỘ MÔN HÓA DƯỢC






TIỂU LUẬN HÓA DƯỢC
Chủ đề: Thuốc điều trị Đái tháo đường





Dương Tiến Anh - Tổ 5 - A6K67
GVHD: Đỗ Thị Mai Dung

2

MỤC LỤC
I. Sơ lược về bệnh Đái tháo đường. 4
II. Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo đường 5
1. Phát hiện ra Insulin 5
2. Sự ra đời của các Sulfonylure 5
3. Sự ra đời của các Biguanid 6
4. Sự ra đời của các Thiazolidindion 7
III. Nhóm thuốc cụ thể: thiazolidinedione và biguanide 8
1. Biguanide 9
1.1 Công thức cấu tạo: 9
1.2 Cơ chế tác dụng 9
1.3 Tác dụng: 12
1.4 Chỉ định: 12
1.5 Tác dụng không mong muốn: 12
1.6 Chống chỉ định: 13
1.7 Các thuốc trong nhóm: 13
2. Thiazolidinedione 14
2.1 Công thức cấu tạo 14
2.2 Cơ chế tác dụng 16
2.3 Tác dụng 19
2.4 Chỉ định 19
2.5 Tác dụng không mong muốn 19
2.6 Chống chỉ định 20
2.7 Các thuốc trong nhóm: 21
IV. Chuyên luận kiểm nghiệm Metformin Hydroclorid 22

1. Định tính. 22


3

2. Thử tinh khiết 23
3. Định lượng: 25






















4

0BI. Sơ lược về bệnh Đái tháo đường.
- Khái niệm: ĐTĐ là một nhóm bệnh chuyển hóa, có đặc điểm là tăng glucose
máu, là hậu quả của sự thiếu hụt insulin
0F
1
hoặc khiếm khuyết trong hoạt động của
insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mãn tính thường dẫn tới sự hủy hoại, rối
loạn chức năng và suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là mắt, thận tim
và mạch máu.
Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Federation - IDF
1F
2
)
năm 2013
- Đái tháo đường là một bệnh mạn tính được đặc trưng bởi:
+ Tình trạng tăng glucose máu mạn tính
+ Rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, chất khoáng do thiếu hụt Insulin
tuyệt đối hoặc tương đối
- Biến chứng hay gặp: Biến chứng mắt, biên chứng thận, biến chứng tim mạch,
loét bàn chân, suy giảm sinh lý,…
- Tình hình bệnh hiện nay;
+ Đái tháo đường là một trong ba bệnh có tốc độ phát triển nhanh nhất (tim
mạch, ung thư và đái tháo đường)
+ Thế giới
 Năm 2014, tỷ lệ đái tháo đường là 9% dân số trên 18 tuổi trở lên (theo
thống kê của WHO)
 Năm 2013, 382 triệu người mắc bệnh tiểu đường trên thế giới trong đó
46% ca không chẩn đoán được.
1. Số ca tính bằng triệu của một số khu vực: Tây Thái Bình Dương –

138 triệu ca, Đông Nam Á – 72 triệu ca, Châu Âu – 56 triệu ca, Bắc
Mỹ và Caribean – 35 triệu ca, Trung Đông và Bắc Phi – 35 triệu ca,
Trung và Nam Mỹ - 24 triệu ca, Châu Phi – 20 triệu ca.
2. Cứ 6 giây lại có 1 người chết có liên quan đến bệnh tiểu đường và
năm 2013 có 5,1 ca tử vong

1
Enzym duy nhất có tác dụng hạ glucose máu
2
Hiệp hội đái tháo đường quốc tế


5

3. Dự tính, số ca mắc đái tháo đường trên thế giới rơi vào khoảng 592
triệu ca, tăng 55% so với năm 2013.
(Nguồn: International Diabetes Federation IDF - 2013)
+ Việt Nam, năm 2014, tỷ lệ Đái tháo đường chung của cả nước là 5,42%


1BII. Sơ lược lịch sử nghiên cứu phát triển thuốc Đái tháo đường
- Trong lịch sử, bệnh đái tháo đường đã được mô tả cách đây 3500 năm với
triêuh chứng chủ yếu là uống quá nhiều và đi tiểu thường xuyên. Nó được các
bác sỹ thời bấy giờ mô tả bằng thuật ngữ “dòng chảy ngọt ngào” hay “ống
truyền nước”. Và trong hơn 2000 năm , nó được xem là bệnh của bàng quang và
thận
4B1. Phát hiện ra Insulin
- Năm 1889, Joseph von Mering và Oskar Minkowski (Đức) tìm hiểu vai trò của
tuyến tụy bằng cắt bỏ toàn bộ tuyến tụy của một con chó khỏe mạnh. Kết quả là
con chó đi tiểu ngay trên sàn phòng thí nghiệm và trong nước tiểu có đường. Và

họ đã đi đến kết luận: tuyến tụy tiết ra một chất có ảnh hưởng đến trao đổi đường
trong cơ thể
- Thí nghiệm của Joseph và Oskar đã thúc đẩy một loạy các nghiên cứu để phân
lập đươc một chất sau này gọi là Insulin tuy nhiên đều thất bại
- Năm 1921, Frederick Banting và Charles Best (Canada) chiết xuất thành công
Insulin bằng cách thắt các ống tụy của chó để ngăn các enzyme tụy phá tủy
Insulin
- Năm 1923, August Kroch và Hans Christian Hagrdorn (Đan Mạch) nghiên cứu
phân lập Insulin từ tuyến tụy của lợn. Insulin được sử dụng rộng rãi ở châu Âu
để cứu sống nhiều người bị tiểu đường. Ngày nay, Insulin chủ yếu được điều chế
bằng bán tổng h
ợp từ Insulin lợn hoặc công nghệ tái tổ hợp AND.
5B2. Sự ra đời của các Sulfonylure
- Năm 1942, Marcel Janbon và các đồng nghiệp khi sử dụng các sulfamid điều
trị thương hàn đã phát hiện ra tác dụng hạ đường huyết của chúng trên các bệnh


6

nhân và động vật làm thí nghiệm. Nhờ phát hiện này người ta đã cải tiến công
thức của sulfonamid để tạo ra sulfonylurea điều trị đái tháo đường.
- Cho đến hiện nay khoảng 20 thuốc đã được tổng hợp và dựa vào cường độ tác
dụng và dược động học, các thuốc được xếp thành hai thế hệ I và II (thế hệ 2 tác
dụng mạnh hơn thế hệ I). Sau đây là bảng tổng hợp 1 số thuốc hay được sử dụng
nhất trong lâm sàng.


Sulfamid Sulfonylure

- Năm 1955, Tolbutamid được đưa vào sử dụng

Thế hệ I Thế hệ II
Tolbutamid, acetohexamid, tolazamid,
clopropamid
Glibenclamid, glipizide, gliclazid
6B3. Sự ra đời của các Biguanid
- Thời trung cổ, người ta đã dùng cây Galega officinalis hay còn có tên thường
gọi là Cửu Lý Hương, được trồng nhiều ở châu Á và châu Âu, để điều trị bệnh
đái tháo đường. Đầu thế kỷ 20, các nhà khoa học đã xác định được hoạt chất
trong cây có tác dụng là guanadin. Tuy có tích chất làm hạ đường huyết, nhưng
quá độc nên guanadin không được dùng trong điều trị. Do đó sự chú ý chuyển
sang Gelagine, một hoạt chất ít tác dụng phụ hơn và đã được đưa ra công thức
chính xác vào năm 1923 từ các nhà khoa học Anh.





7





- Năm 1926, tổng hợp Synthalin và sử dụng trong điều trị → Độc với thận → rút
khỏi thị trường năm 1940
- Những năm 1920s, metformin được tổng hợp. Sau đó trong hai thập kỷ tiếp
theo, các nghiên cứu về nhóm Biguanid bị bỏ quên do các nhà nghiên cứu
chuyển sang Insulin và các thuốc điều trị đái tháo đường khác
- Những năm 1940s, người ta sử dụng biguanid điều trị cúm và sốt rét. Sau đó
nhận thấy tác dụng hạ dường huyết của metformin, Jean Sterne (Pháp) đã có

những nghiên cứu và thử nghiệm trên người vào năm, 1957. Năm 1958,
metformin được cấp phép ở Anh và sau đó là ở Canada năm 1972,Mỹ năm 1995.
Do có tác dụng tốt, ít tác dụng phụ nên metformin được sử dụng rộng rãi hiện
nay
- Trong năm 2012 các chuyên gia bệnh tiểu đường ở Mỹ và châu Âu tuyên bố
rằng Metformin là thuốc được lựa chọn đầu tiên cho tất cả các bệnh nhân tiểu
đường type 2.
- Năm 1957, Phenformin được tổng hợp và được đưa vào sử dụng nhưng do tác
dụng gây nhiễm toan lactic nên bị rút khỏi thị trường Mỹ năm 1978.
- Năm 1957, Burformin cũng được tổng hợp và hiện cũng đã bị rút khỏi thị
trường nhiều nước
7B4. Sự ra đời của các Thiazolidindion
- Năm 1967: Peroxisomes được phát hiện ra bởi Christian de Duve, một nhà sinh
học người Bỉ bởi khả năng tạo H2O2 của nó. Các nhà khoa học bắt đầu tò mò về
vai trò của Peroxisomes đối với cơ thể. Những năm tiếp theo, Peroxisomes được
phát hiện ra nó chứa trên 40 enzymes, mà có rất nhiều hợp chất có thể dẫn tới sự
tăng sinh Peroxisomes.
- Năm 1990, PPAR ( các receptor được hoạt hoá bằng các chất kích thích tăng
sinh peroxisome _ peroxisome proliferator-activated receptor ) được tìm ra bởi
Isabelle Issemann & Stephen. PPAR giữ vai trò đ
ặc biệt quan trọng trong chuyển
hoá Lipid. Việc tìm ra PPAR đặt nền móng quan trọng dẫn tới sự phát hiện ra
H
2
N
NH
NH
2
Guanidine
NH

NH
2
H
2
N
Galegine


8

khả năng liên kết của Thiazolidinedions với họ receptor này trong điều trị ĐTĐ
type 2.
- Năm 1970, Takashi Soda và cộng sự ( công ty Dược Takeda, Nhật ) bắt đầu
tiến hành sàng lọc thuốc điều trị ĐTĐ type 2 trên chuột, dẫn tới sự ra đời của
thuốc đầu tiên thuộc nhóm Thiazolidinedions là Ciglitazon vào năm 1983. Từ đó
các nhà khoa học thử nghiệm điều chỉnh CTCT của Ciglitazone và tạo ra các
Glitazone mới.
- Năm 1995: Steven Kliewer và đồng nghiệp ( Viện nghiên cứu Glaxo,
California) chứng minh PPARgamma được kích hoạt bởi Glitazone. Cùng với
những phát hiện trước đó về vai trò của PPAR, nghiên cứu này đặt nền móng cho
sự nghiên cứu một đích tác dụng mới của thuốc trong điều trị ĐTĐ type 2 là
PPARgamma.
- Năm 1999: Hai thuốc Rosiglitazone ( biệt dược Avandia của công ty dược
phẩm GlaxoSmithKline, Bỉ) và Pioglitazone ( biệt dược Actos của công ty dược
phẩm Takeda, Nhật) được đưa ra thị trường.
- Vào những năm 2000, Rosiglitazone bị phát hiện về các tác dụng có hại lên tim
mạch. Tháng 7/2010, Rosiglitazone bị cơ quan quản lý Dược phẩm châu Âu
ngừng cấp phép. Tháng 11/2011 Rosiglitazon bị đưa vào danh sách hạn chế của
FDA. Tháng 11/2013, FDA đã dỡ bỏ các hạn chế này sau kết quả thử nghiệm
lâm sàng RECORD năm 2009

- Năm 2011, Pioglitazone bị ngừng cấp phép ở Pháp và Đức, bị khuyến cáo
ngưng sử dụng ở Mỹ do tăng nguy cơ ung thư bàng quang.
- Troglitazone được nghiên cứu phát triển bởi công ty dược phẩm Daiichi
Sankyo Co, Nhật và được đưa ra thị trường vào cuối thập niên 90, nhưng nhanh
chóng bị phát hiện về tác dụng gây suy gan. Tháng 12/1997, Troglitazone bị rút
khỏi thị trường nước Đức. Năm 2000, bị rút khỏi thị trường nước Mỹ và Nhật.
Troglitazone bị khuyến cáo không sử dụng ở châu Âu.
- Năm 2013, Lobeglitazone (biệt dược Duvie, công ty Chong Kun Dang, Hàn
Quố
c) được An toàn thực phẩm và dược phẩm Hàn Quốc cấp phép đưa ra thị
trường và đang trong giai đoạn giám sát an toàn trên người dùng cho đến năm
2019.
2BIII. Nhóm thuốc cụ thể: thiazolidinedione và biguanide


9

8B1. Biguanide
13B1.1 Công thức cấu tạo:









* Các thuốc khác trong nhóm:
- Hiện nay chỉ còn sử dụng Metformin.

- Phenformin và Buformin không được phép trong điều trị do TDP gây
nhiễm acid lactic máu nặng.
1.2 Cơ chế tác dụng
- Cơ chế tác dụng của biaguanide mà đựợc nghiên cứu cụ thể nhất là Metformin
Ph
e
n
f
o
r
m
i
n
H
N NH
NH
2
N
H
N
H
Metformin
H
3
C
N NH NH
2
NHNH
CH
3

Buformin
H
2
N NH NH
NHNH
Biguanide
H
2
N NH NH
2
NHNH
H
2
N
NH
NH
2
Guanidine


10


Hình 1: Phức hợp ty thể chuỗi 1 là mục tiêu chính của Metformin.

Hình 2: Cơ chế Metformin trên Gluconeogenesis gan.
- Metformin được coi là một antihyperglycemic vì nó làm giảm nồng độ glucose
máu trong T2D mà không gây hạ đường huyết công kha. Sự cải thiện độ nhạy
insulin bằng metformin có thể do tác dụng tích cực của nó trên biểu hiện thụ thể

11

insulin và tyrosine kinase hoạt động .Metformin làm tăng nồng độ trong huyết
tương của glucagon-like peptide 1 (GLP-1) và gây ra biểu hiện gen thụ islet
incretin thông qua một cơ chế phụ thuộc vào peroxisome proliferator-kích hoạt
thụ thể (PPAR) -α . Tuy nhiên chức năng chính của metformin là giảm sản xuất
glucose ở gan, chủ yếu bằng cách ức chế gluconeogenesi. Một vài cơ chế đã
được đề xuất để giải thích sự ức chế này trên gluconeogenesis gan, bao gồm cả
những thay đổi trong hoạt động của enzyme hoặc giảm hấp thu glucose ở gan
của chất. Tác dụng của metformin trong tế bào gan là do các biểu hiện chủ yếu
của các cation hữu cơ vận chuyển 1 (OCT1), trong đó đã được chứng minh để
tạo thuận lợi cho sự hấp thu của tế bào của metformin.
- Mặc dù mục tiêu phân tử của metformin là khó nắm.Sự kích hoạt của AMP-
kích hoạt protein kinase (AMPK) có liên quan mật thiết với các hoạt động
pleiotropic của metformin, AMPK là một protein heterotrimeric gồm một xúc tác
α-tiểu đơn vị và hai tiểu đơn vị β và γ quy định và mỗi tiểu đơn vị có ít nhất hai
đồng dạng. AMPK được kích hoạt bằng cách tăng tỷ lệ AMP/ATP trong tế bào
do sự mất cân bằng giữa sản xuất và tiêu thụ ATP. Hơn nữa, tỷ lệ ADP/ATP, có
thể cũng đóng một vai trò điều tiết trên AMPK bằng cách gắn vào các vị trí cụ
thể trên các tiểu đơn vị γ. Kích hoạt AMPK chuyển tế bào từ một anabolic đến
một catabolic, tắt con đường tổng hợp ATP và khôi phục lại sự cân bằng năng
lượng. Điều này liên quan đến sự phosphoryl hóa bởi các enzyme AMPK chuyển
hóa quan trọng và các yếu tố phiên mã / hợp chất hoạt hóa điều chỉnh biểu hiện
gen. Kết quả, glucose, lipid và tổng hợp protein cũng như sự tăng trưởng tế bào
bị ức chế trong khi acid béo oxy hóa và hấp thu glucose được kích thích.
- Metformin có nhiều khả năng không kích hoạt trực tiếp hoặc LKB1 hoặc
AMPK như thuốc không ảnh hưởng đến phản ứng phosphoryl hóa AMPK bởi
LKB1 trong tế bào. Thay vào đó, có bằng chứng rằng AMPK kích hoạt bằng
metformin chỉ là thứ để ảnh hưởng của nó trên các ty lạp thể, các mục tiêu chính

của thuốc. Biguanide gây ức chế nhẹ và cụ thể của đường hô hấp chuỗi ti thể
phức hợp 1.Mặc dù cơ chế chính xác (s) do đó ức chế sự phức tạp metformin hô
hấp chuỗi 1 vẫn chưa được biết. Ngoài ra, tác dụng ức chế tối đa metformin vào
hoạt động phức hợp 1 cũng thấp hơn so với các chất ức chế Rotenon tham khảo
(~ 40% với metformin so với 80% với Rotenon), cho rằng, do tính chất lý hóa
khác nhau. Ví dụ, các điện tích dương của metformin đã được đề xuất để giải
thích cho sự tích lũy của nó ty thể . Hơn nữa, các nhóm CH3 của thuốc cũng có
thể thúc đẩy nó liên kết với các cấu trúc ty thể, đặc biệt là các phospholipid của
màng ty thể. Điều đó cho thấy rằng metformin, tương phản với Rotenon, cũng


12

gây một tác dụng ức chế sản xuất ROS ti thể của việc lựa chọn chặn các dòng
electron ngược qua đường hô hấp phức hợp chuỗi 1.
- Sau khi hấp thu qua gan OCT1, ty thể là mục tiêu chính của metformin mà gây
sức ức chế cụ thể và AMPK độc lập của hệ hô hấp chuỗi phức tạp 1. Sự giảm
nhẹ hậu quả trong trạng thái năng lượng dẫn đến ức chế cấp và tạm thời của
đường glucose năng lượng tiêu thụ. Ngoài ra metformin có thể dẫn đến sự ức chế
sản xuất glucose bằng cách phá vỡ biểu hiện gen gluconeogenesis. Song song đó,
AMPK kích hoạt bởi sự suy giảm ATP có thể giảm lipogenesis gan và gây một
tác động gián tiếp vào độ nhạy cảm insulin ở gan để kiểm soát lượng glucose ở
gan.
1.3 Tác dụng:
- Thuốc làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn, ở
người bệnh đái tháo đường typ II.
- Không kích thích tuỵ tiết insulin. Thuốc không có tác dụng hạ đường huyết ở
người không bị đái tháo đường.
- Ở người đái tháo đường, Thuốc làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không
gây tai biến hạ đường huyết (trừ trường hợp nhịn đói hoặc phối hợp thuốc hiệp

đồng tác dụng).
1.4 Chỉ định:
- Ðiều trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insulin (typ II): Ðơn trị liệu, khi
không thể điều trị tăng glucose huyết bằng chế độ ăn đơn thuần.
- Sử dụng riêng lẻ hay phối hợp với một sulfonylure để kiểm soát đường huyết
và lipid.
 Ưu điểm: Không làm tăng cân, không gây hạ đường huyết nặng nếu dùng
đơn độc.
1.5 Tác dụng không mong muốn:
- Rối loạn tiêu hóa (gặp trên 5 % đến 20 % bệnh nhân): Đau bụng và co thắt cơ
trơn vùng bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, đầy bụng, đầy hơi, chán ăn,
- Thiếu máu do giảm hấp thu Vitamin B12 và acid folic.


13

- Nhiễm toan do acid lactic: Ít nhưng nguy hiểm, chủ yếu ở BN tăng sản xuất
lactic (suy tim, thiếu oxy mô), giảm thải acid lactic (suy gan, thận, nghiện rượu.
1.6 Chống chỉ định:
- Rối loạn liên quan đến tình trạng thiếu oxy mô (suy tim hoặc suy hô hấp, sau
nhồi máu cơ tim mới mắc, ) .
- Suy thận mạn, ngay cả suy thận ở mức độ trung bình (thanh thải creatinin < 60
ml/phút), bất kỳ bệnh lý nào gây ảnh hưởng đến chức năng thận, mất nước (tiêu
chảy nặng, buồn nôn, nôn, giảm thể tích máu tuần hoàn, sốt) .
- Suy gan, ngộ độc rượu cấp tính, nghiện rượu (do tăng nguy cơ nhiễm acid
lactic).
- Đái tháo đường có nhiễm toan ceton, tiền hôn mê đái tháo đường .
- Nhiễm khuẩn nặng (nhiễm trùng huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, ) .
- Phụ nữ có thai và cho con bú.
14B1.7 Các thuốc trong nhóm:

22B1.7.1 Metformin:
Viên nén 500mg, 850mg ; viên nén bao phim 500mg, 850mg
Liều dùng:
Liều khởi đầu 500mg hoặc 850mg 2-3 lần/ngày.
Liều tối đa mỗi ngày 2550mg chia làm 3 lần.

Metformin viên nén bao phim 500mg


14



Glucophage viên nén 500 mg
23B1.7.2 Buformin:
Liều dùng hàng ngày của buformin là 150-300 mg uống.

Buformin viên nén 50mg

9B2. Thiazolidinedione
15B2.1 Công thức cấu tạo
CTCT chung:


15


Pioglitazone

Rosiglitazone

Troglitazone



Lobeglitazone


16




16B2.2 Cơ chế tác dụng

Hình 3: Sơ đồ tóm tắt cơ chế tác dụng của Thiazolidinedions
- Cơ chế tác dụng của Thiazolidinedions có liên quan mật thiết tới vai trò của
PPAR, và đặc hiệu là PPARγ. Do đó, để hiểu được cơ chế tác dụng của nhóm
thuốc này, ta phải tìm hiểu về vai trò của PPARgamma.
- PPAR là tên viết tắt của receptor được hoạt hoá bằng các chất kích thích tăng
sinh peroxisome (peroxisome proliferator-activated receptor). Đây là 1 receptor
thuộc về họ các receptor nhân tế bào. PPAR tham gia vào quá trình phiên mã và
được coi là các yếu tố phiên mã. PPAR tạo thành phức hợp với Retinoid X
Receptor (RXR), phức hợp này điều hoà quá trình phiên mã của nhiều gen.
Receptor này bao gồm chủ yếu 2 trung tâm liên kết, 1 trung tâm liên kết với


17

ligand và 1 trung tâm liên kết với 1 vị trí của AND liên quan đến quá trình phiên
mã. Có 3 isozym khác nhau của PPAR, gồm: PPARα, PPARδ, PPARγ.
Chức năng sinh học của PPAR:
- PPARα có vai trò trung gian trong quá trình kiểm soát β-Oxi hoá ở peroxisome
gan. PPARγ có vai trò trong chuyển hoá chất béo. Những gen đích tác dụng của
PPAR được xác định đều tập trung ở gan và mô mỡ, những gen này đều giữ vai
trò trung tâm trong chuyển hoá lipid. Do vậy, vai trò sinh học hàng đầu của
PPAR là chuyển hoá Lipid.
- Cơ chế tác dụng của TZDs có liên quan chủ yếu đến PPARγ nên ta chỉ xem xét
vai trò của receptor này.
Vai trò của PPARgamma:
- PPARγ liên kết vào vùng hoạt hoá tăng cường của gen ap2 (apolipoprotein2),
gen mã hoá cho protein liên kết acid béo đặc hiệu ở mô mỡ. Hơn nữa, gen
PEPCK (phosphoenolpyruvate carboxykinase), một gen có tác dụng làm trưởng
trình tế bào mô mỡ sẽ được cảm ứng khi mà PPARgamma được hoạt hoá bằng
lingand tổng hợp. PPARgamma đóng vai trò chủ đạo trong quá trình biệt hoá tế
bào mô mỡ non thành tế bào mô mỡ trường thành. Tác dụng kích thích biệt hoá
này không xuất hiện với những ligand đặc hiệu của PPARgamma. Tác dụng kích
thích biệt hoá tế bào của PPARgamma làm tăng số lượng tế bào mô mỡ trưởng
thành và như vậy làm tăng khả năng dự trữ mỡ. PPARgamma có vai trò đối với
chuyển hoá Lipid ở giai đoạn dự trữ acid béo ở mô mỡ vì nó làm tăng 2 quá
trình: vận chuyển Acid béo đến tế bào mô mỡ và chuyển Acid béo thành dạng
Ester để dự trữ.
PPARgamma cũng đóng vai trò quan trọng trong quá trình thoái hoá Lipid sinh
năng lượng.
PPAR và tính nhạy cảm Insulin:
- Chuyển hoá Glucose liên quan mật thiết tới hoạt động của Insulin cũng như
tính nhạy cảm của receptor Insulin với Hormon. Cho dù lượng hormon không
thiếu nhưng Receptor Insulin kém đáp ứng thì vẫn đữa đến tình trạng rối loạn
chuyển hoá Glucose mà biểu hiện là Đái tháo đường. Một số

nghiên cứu cho
thấp receptor PPAR có vai trò trong việc giảm tính đề kháng Insulin, làm tăng
tính nhạy Insulin.


18

- Một số dẫn chất của Thiazolidinedions (TZDs) là những tác nhân chống ĐTĐ
type 2 rất mạnh. Chúng có tác dụng làm giảm đường huyết và giảm triglycerid
trong máu động vật thực nghiệm và bệnh nhân bị ĐTĐ type 2.
Cơ chế tác dụng của TZD:
- TZD là agonist rất mạnh của PPARgamma.
- TZD liên kết với phức hợp PPARgamma-RXR dẫn tới sự thay đổi biểu hiện
gene, tăng cường phiên mã 1 số gen đặc hiệu và ức chế sự phiên mã của 1 số gen
khác.
- Như trình bày ở trên, vai trò quan trọng của PPARgamma trong biệt hoá tế bào
mô mỡ và kích thích insulin có thể được hiểu là tác dụng trực tiếp của bản thân
PPARgamma. Tuy nhiên, TZDs là nhân tố mạnh nhất để làm tăng tính nhạy của
Insulin trong điều trị ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Sự mâu thuãn này có thể đc giải
thích 1 phần bởi sự đáp ứng có chọn lọc của tế bào mô mỡ với hoạt động của
PPARgamma.
- Hoạt động của PPARgamma được tăng cường bởi TZD dẫn tới:
+ Giảm nồng độ Acid béo tự do.
+ Giảm thoái hoá Triglycerid.
- Đồng thời, TZD liên kết với phức hợp PPARgamma-RXR dẫn tới sự thay đổi
biểu hiện Gen, dẫn tới:
+ Tăng Adiponectin (protein điều hoà đường huyết)
+ Giảm Leptin (hormon ức chế cảm giác đói), dẫn tới làm tăng cảm giác đói.
+ Giảm TNF-alpha ( là 1 cytokin viêm)
 Giảm gen đề kháng Insulin và tăng tính nhạy Insulin.

Ở gan:
- TZD làm tăng Adiponectin
- Adiponectin gắn vào Receptor của nó trên tế bào gan làm tăng AMPK (Protein
kinase được hoạt hoá bởi AMP)


19

( AMPK là 1 enzym có ở gan, não và cơ xương. Tác động chính của AMPK là
kích thích quá trình Beta Oxy hoá Acid béo và tạo thể cetonic ở gan, ức chế tạo
Cholesterol và tổng hợp Lipd, kích thích thoái hoá Acid béo và thoái hoá
Glucose ở cơ, và điều hoà sự bài tiết Insulin của tế bào Beta đảo tuỵ )
- Tăng AMPK  Tăng thoái hoá Acid béo, và giảm tổng hợp Lipid ở gan. 
phát tín hiệu cho Insulin làm ức chế tổng hợp Glucose.
Ở cơ:
- TZDs kích thích Insulin, làm tăng thoái hoá glucose ở tế bào cơ xương bằng
cách làm tăng hoạt động của tác nhân kích thích Insulin là PI3K và tăng vai trò
vận chuyển của của GLUT4 (là kênh vận chuyển Glucose trên màng tế bào).
17B2.3 Tác dụng
- Tăng tính nhạy cảm của tế bào với Insulin, tăng thoái thóa glucose ở cơ, tăng
thoái hóa acid béo
→ Hạ đường huyết ở bệnh nhân Đái tháo đường Type II
18B2.4 Chỉ định
- Không phải là sự lựa chọn đầu tiên để điều trị ĐTĐ
- Hỗ trợ chế độ ăn kiêng và tập thể dục giúp cải thiện kiểm soát đường huyết ở
bệnh nhân ĐTĐ type 2.
- Dùng phối hợp với sulphonylurea, metformin hoặc insulin khi ăn kiêng, tập thể
dục, thuốc dùng đơn độc không đủ để kiểm soát đường huyết.
- Thiazolodinedione nên được sử dụng chỉ khi các loại thuốc khác không hạ
được đường huyết về mục tiêu điều trị

- Rosiglitazone và Pioglitazone có thể sử dụng một mình hoặc kết hợp với
thuốc điều ĐTĐ khác như sulfonylurea, metformin hoặc insuline để điều trị
ĐTĐ type 2, nhưng không dùng để điều trị ĐTĐ type 1
19B2.5 Tác dụng không mong muốn
- TDKMM chính: giữ nước, dẫn đến phù  đặc biệt thận trọng cho bệnh nhân
mắc vấn đề tim mạch.
- Nhức đầu, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, đau cơ, viêm xoang và viêm họng.


20

- Mức transaminase huyết thanh tăng.
- Rụng trứng ở phụ nữ tiền mãn kinh, làm tăng nguy cơ mang thai ở họ.
- Đau cơ, đau đầu, nhức đầu.
- Thiếu máu nhẹ
- Giữ nước trong cơ thể, phù 2 chân và vùng cổ chân, tăng cân
- Tăng nguy cơ gãy xương khi dùng cho phụ nữ.
- Rosiglitazone: làm tăng nguy cơ tim mạch.
- Pioglitazone: tăng nguy cơ ung thư bàng quang.
- Troglitazone: tác dụng có hại trên gan, tổn thương gan.
20B2.6 Chống chỉ định
- Thuốc gây hạ đường huyết khi có sự hiện diện của Insulin, do đó thuốc chống
chỉ định cho bệnh nhân ĐTĐ type 1 hoặc khi điều trị nhiễm ketoacid do tiểu
đường.
- Nguy cơ hạ đường huyết và có thể cần phải giảm liều.
- Tim mạch: Chống chỉ định cho bệnh nhân suy tim sung huyết tâm thu.
- Phù nề: Thận trọng ở bệnh nhân phù nề.
- Bệnh gan: Thận trọng cho bệnh nhân mắc bệnh gan thể hoạt động hoặc mức
ALT lớn hơn 5 lần mức bình thường.
- Thận trọng ở phụ nữ tiền mãn kinh.

- Không dùng thuốc cho trẻ em vì nguy cơ phát triển các vấn đề về gan
- Phụ nữ đang uống thuốc ngừa thai có thể có thai khi uống thuốc này vì thuốc
làm giảm tác dụng thuốc ngừa thai
- Phụ nữ nếu có ý định mang thai hay đang mang thai khi uống thuốc , cần hỏi ý
kiến bác sỹ do chưa có nghiên cứu vê tác dụng của thuốc trong thai kỳ.


21

21B2.7 Các thuốc trong nhóm:
24B2.7.1. Pioglitazone
Viên nén 15mg, 30mg, 45mg
Liều khởi đầu: 15mg hoặc 30mg/1 lần/ngày.
Nếu đáp ứng ko đủ: tăng liều từ từ đến tối đa 45mg/ngày
Trường hợp đặc biệt:
- Suy gan: thận trọng ở BN tăng nhẹ men gan (ALT từ 1-2,5 lần trên bthg`)
nhưng chưa có triệu chứng về bệnh gan thể hoạt động.
- Suy thận: Ko cần điều chỉnh liều.
- Người già: ko cần điều chỉnh liều.
- Suy tim sung huyết: Liều khởi đầu ở mức thấp nhất (BN NYHA nhóm II). Nếu
cần thiết phải tăng liều: nên tăng từ từ sau vài tháng điều trị và theo dõi cẩn thận
những biểu hiện tăng cân, phù nề, suy tim sung huyết trầm trọng. Ko dùng
pioglitazone cho BN bị suy tim sung huyết mức độ nặng hơn (NYHA nhóm III
& IV)


25B2.7.2. Rosiglitazone
Viên nén 4mg
Liều dùng:
Thuốc đc uống 4mg/1 lần vào buổi sáng, hoặc chia thành 2 lần, mỗi lần 2mg

vào sáng & tối, ko phụ thuộc vào bữa ăn.


22








3BIV. Chuyên luận kiểm nghiệm Metformin Hydroclorid

CTPT C
4
H
11
N
5
.HCl Ptl: 165,6
10B1. Định tính.
- Cảm quan: tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%,
thực tế không tan trong aceton và methylenclorid.
- IR của chế phẩm phải phù hợp với IR của metformin hyclorid chuẩn.( phụ lục
4.2 )


23

- T nc: phụ lục 6.7: 222-226
- SKLM: bản mỏng silicagel GF254
• DM khai triển: acid acetic băng : butanol : nước = 10:40:50.
• DD thử : hoà tan 20mg CP trong 5 ml nước
• DD đối chiếu: hòa tan 20mg metformin hydroclorid chuẩn trong
5ml nước.
+ Cách tiến hành:
Chấm riêng biệt lên bản mỏng 5 µl mỗi dung dịch trên, triển khai
dung môi đến khi dung môi đi được hơn 15cm
Sấy bản mỏng ở 100-105 C trong 15 phút
Phun lên bản mỏng hỗn hợp đông thể tích dd natrinitroprusiat
10%,dd kalifericyanyd 10%,và dd NaOH 10% (chuẩn bị trước khi
sử dụng 20 phút).
+ Yêu cầu: Vết chính trên sắc kí đồ của dung dung dịch thử phải tương ứng
với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu về: vị trí, màu sắc, kích
thước.
- Phương pháp hoá học: Phản ứng tạo phẩm màu naphtol
+ Cách tiến hành
Hòa tan 5mg chế phẩm trong 100ml nước,thêm vào 2ml dung dịch này 0.25ml
dung dịch NaOH (TT) và 0.1 ml 1-naphtol(TT),trộn lẫn để yên trong nước đá 15
phút,sau đó thêm 0,5 ml Natri hypobromid(TT) và trộn đều
+ Yêu cầu: Màu hồng xuất hiện.
Chế phẩm: Định tính ion clorid (Phụ lục 8.1)
11B2. Thử tinh khiết
* Độ trong và màu sắc của dung dịch:
- Dung dịch S hòa tan 2.0 g chế phẩm trong nước và pha loãng thành 20ml với
cùng dung môi


24

- Dung dịch S phải trong (phụ lục 9.2) và không màu (Phụ lục 9.3,pp2)
* Tạp chất lên quan
- Tiến hành bằng phương pháp sắc ký lỏng ( phụ lục 5.3)
+ Pha động: hòa tan 17 g amonidihydrophotphat (TT) trong 1000 ml nước.Điều
chỉnh đến PH 3,0 băng acid phosphoric(TT)
+ Dung dịch thử: Hòa tan 0,50 g chế phẩm trong pha động và pha loãng thành
100,0 ml với cùng dung môi
+ Dung dịch đối chiếu (1): Hòa tan 20,0 mg cyanoguanidin trong nước và pha
loãng thành 100,0 ml với cùng dung môi. Pha loãng 1,0ml dung dịch này thành
200,0 ml bằng pha động.
+ Dung dịch đối chiếu (2): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử thành 50,0 ml bằng
pha động. Pha loãng 1,0ml dung dịch này thành 20,0 ml bằng pha động
+ Dung dịch phân giải: Hòa tan 10.0 mg melamin(TT) trong khoảng 90 ml
nước,thêm 5,0 dung dịch thử và pha loãng thành 100,0 ml bằng nước. Pha loãng
1,0 ml dung dịch này thành 50,0ml bằng pha động
+ Điều kiện sắc ký:
• Cột thép không gỉ (25 cm × 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh là silicagel được
gắn thêm nhóm acid benzensulfonic 10 µm hoặc cột thép không gỉ (11 cm
× 4,7 mm) được nhồi pha tĩnh là silicagel được gắn thêm nhóm acid
benzensulfonic 5 µl.
• Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước song 218 nm
• Tốc độ dòng:1 ml/phút.
• Thể tích tiêm: 20 µl
+ Cách tiến hành: Tiêm dung dịch phân giải. Phép thử chỉ có giá trị khi: độ phân
giải giữa pic melamin và pic metformin hydroclorid trên sắc ký đồ của dung dịch
phân giải >10.
Tiêm các dung dịch đối chiếu và dung dịch thử. Tiến hành chạy sắc ký với dung
dịch thử với khoảng thời gian gấp đôi của pic metformin hydroclorid.
Giới hạn: