CHUYỂN HÓA Xenobiotic, ĐẠI HỌC Y TẾ CÔNG CỘNG

CHUYỂN HÓA XENOBIOTIC

Mở đầu
Xenobiotic
thuốc
hóa chất
gia vị
…
Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic
Phòng chống độc
Sử dụng thuốc an toàn hiệu quả

1. Quỏ trỡnh bin i chung ca xenobiotic
XENOBIOTIC
Hệ tuần hoàn
Hấp thu
Các tổ chức Gan
Cơ quan bài tiết
Phân bố
Chuyển hóa
Tác dụng lên cơ quan
ộc tớnh Hiệu quả điều trị
Thải trừ

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.1. Hấp thu (Absorption)

Phụ thuộc: cấu tạo cơ thể, cấu tạo của xenobiotic, đặc tính tiếp
xúc, yếu tố ngoại lai, …


Xenobiotic xâm nhập qua đường tiêu hóa, hô hấp, da-niêm
mạc, tiêm truyền,….

Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ.
tiêu
hóa
hô
hấp
da-
niêm
mạc
tiêm
truyền

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.2. Phân bố (Distribution)

Ở tổ chức:
- Tùy thuộc tính chất tan trong nước hay lipid.
- Thể tích phân bố ảnh hưởng đến nồng độ của Xeno. trong máu
Hàng rào máu não
Nhau thai

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.2. Phân bố (Distribution)

Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT.
- Càng ít tan trong nước thì gắn với protein HT càng nhiều.
- Có sự cần bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein
Xenobiotic + Protein HT ↔ Xenobiotic-protein

Dạng tự do là dạng hoạt động (tác dụng hoặc độc tính).
- Có sự cạnh tranh giữa các xenobiotic khi gắn với protein.
VD: Tolbutamid - Phenylbutazon
- Khả năng gắn có giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.3. Chuyển hóa (Metabolism)

Cơ quan chuyển hóa là gan. Suy gan  giảm chuyển hóa

Mục đích: tạo các dẫn xuất dễ tan trong nước, mất độc tính.

Thường gồm 2 giai đoạn (phase):
Phase 1 Phase 2
X X-OH X-O-CO-R
Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải
- Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,…  các nhóm
chức như –OH; =O; -SH; -NH
2
dễ liên hợp.
Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng.
Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên.
- Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion
để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải.

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.4. Bài xuất (Elimination)
1.4.1. Cơ chế
- Là giai đoạn cuối cùng của quá trình chuyển hoá xenobiotic.
- Sau giai đoạn chuyển hoá các xenobiotic trở thành dạng dễ tan

hơn và dễ đào thải ra khỏi cơ thể.
- Thải trừ theo cơ chế vật lý nhiều hơn cơ chế hoá học. Có thể
theo cơ chế khuếch tán hay vận chuyển trung gian.
- Các đường thải trừ: qua da, hơi thở, qua thận và nước tiểu, qua
đường tiêu hoá ra theo phân.

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.4. Bài xuất (Elimination)
1.4.2. Các cơ quan bài xuất

Đường tiết niệu (chủ yếu)
- Xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu.
- Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận. Khi thận suy, làm giảm
thải trừ, tăng độc tính.

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.4. Bài xuất (Elimination)
1.4.2. Các cơ quan bài xuất

Các con đường khác
-
Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan
đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngoài theo phân.
-
Một số Xeno. đào thải qua mồ hôi, hơi thở,…
Gan
Túi
mật
Ruột
non

Dạ dày
Đại
tràng
Lách

1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic
1.4. Bài xuất (Elimination)
1.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến bài xuất
- Các yếu tố sinh lý (tuổi, giới, cân nặng,….)
- Môi trường (nhiệt độ, độ ẩm,…)
- Bệnh lý của các cơ quan bài xuất (thận, gan,…)
+ Suy thận, gan gây giảm quá trình bài xuất thuốc
- Ảnh hưởng của một số chất khác trong cơ thể:
+ 2,4-dinitrophenol, a. trichlorophenoxy acetic,…ức chế sự
vận chuyển một số thuốc  giảm bài xuất thuốc qua thận.
+ Aldosterol làm giảm dòng mật  giảm bài xuất qua gan
+ Hydrocortisol, phenolbarbital,… làm tăng sự tạo mật 
tăng đào thải qua gan

2. Cytochrom P-450
2.1. Cấu trúc và nơi khu trú

Cấu trúc
- Cytochrome P450 oxidase có khoảng 500 amino acid và một
nhóm heme ở vị trí hoạt động
- Khi gắn với carbon monoxide (CO)  hấp thu ánh sáng có bước
sóng gần 450 nm  phức hợp có màu hồng  Cytochrom P450

2. Cytochrom P-450
2.1. Cấu trúc và nơi khu trú


Khu trú
- Cấu tạo trong màng trong của ti thể hay mạng lưới nội chất của
tế bào gan.
-
Còn khu trú trong những mô khác của cơ thể bao gồm cả màng
nhầy của bộ máy tiêu hóa

2. Cytochrom P-450
2.2. Chức năng
- Chuyển hóa nội độc tố, ngoại độc tố, thuốc, xenobiotic và những
phân tử không cần thiết hoặc có thể có hại cho cơ thể
- Xúc tác cho nhiều loại phản ứng, nhưng quan trọng nhất là phản
ứng hydroxyl hóa.
- Những enzyme này được gọi là hỗn hợp chức năng oxidase hay
monooxygenase bởi vì chúng kết hợp một nguyên tử ôxi vào cơ
chất và một vào phân tử nước. Chúng không giống những
dioxygenase kết hợp cả hai nguyên tử ôxi vào cơ chất.

1- G¾n c¬ chÊt vµo Cyt.P
450
:
Cyt.P
450
(Fe
+3
) + Thuèc Cyt.P
450
(Fe
+3

) –Thuèc
2. Khö lÇn 1:
Cyt.P
450
(Fe
+3
)-Thuèc Cyt.P
450
(Fe
+2
)-Thuèc
3. G¾n oxygen t¹o phøc tam ph©n:
Cyt.P
450
-

(Fe
+2
) + O
2
Cyt.P
450
-

(Fe
+2
)

Thuèc Thuèc-O
2

4. Khö lÇn 2: t¹o hydroxyl (OH) cña phøc Cyt.P
450
-

(Fe
+2
):
Cyt.P
450
-

(Fe
+2
) Cyt.P
450
-

(Fe
+3
)
5. Gi¶i phãng Thuèc-OH & t¹o l¹i Cyt.P
450
:


Cyt.P
450
-

(Fe

+3
) + Thuèc-OH

NADP+ H
+
NADP
+
Thuèc-O
2
2H
+
H
2
O
Thuèc-OH
Thuèc-OH
Cyt.P
450
(Fe
+3
)
2. Cytochrom P-450
2.3. Cơ chế hoạt động
2. Cytochrom P-450
2.3. Cơ chế hoạt động

1- G¾n c¬ chÊt->
Cyt.P
450
2- khö lÇn 1-> P

450
-Thuèc
3- G¾n O
2
->
P
450
-Thuèc-O
2
5- Gi¶i phãng
P
450
ban ®Çu,
Thuèc-OH
4- khö lÇn 2

-> P
450
-Thuèc-OH
2. Cytochrom P-450
2.3. Cơ chế hoạt động

3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
3.1. Sự đa dạng về gen
Ký hiệu 1 gen mã hóa cho cytochrom P450 gồm:
-
CYP: viết tắt cho gen mã hóa cytochrom P450
-
Tiếp theo sau là một số thứ tự Ả-rập chỉ họ gen (>67% tương
đồng về a.a)

-
Tiếp đến một chữ cái viết hoa chỉ họ phụ (>40% tương đồng về
a.a)
- Cuối cùng là 1 số Ả-rập chỉ một gen đặc biệt.
Ví dụ: CYP2E1 là gen mã hóa cho enzyme CYP2E1 liên quan
đến sự chuyển hóa paracetamol.
Ở người có 18 họ gene cytochrom P450 và 43 họ phụ (Nelson, 2003)

3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
3.1. Sự đa dạng về gen
315 loại thuốc
Cytochrom P450
56%
CYP3A4
50%
CYP2D6 CYP2C9
CYP2C19
CYP2E1
CYP2A6
CYP1A2
….
20%
15% 15%

3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
3.1. Sự đa dạng về gen
Một gen có thể tồn tại ở các trạng thái khác nhau, mỗi một trạng
thái với một trình tự nucleotid (nu) cụ thể được gọi là một alen.
Các đa dạng của CYP:
- Các allen bị bất hoạt

- Các allen gây giảm chuyển hóa thuốc
- Các allen gây tăng chuyển hóa thuốc

3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
3.2. Trạng thái sinh lý

Tuổi
- Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển
hóa, đào thải xenobiotic.
- Trẻ sơ sinh (thiếu tháng): hệ enzym chưa hoàn thiện, chưa
chuyển hóa hết được các xenobiotic  dễ bị ngộ độc.

Giới:
Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới.

3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic
3.3. Tình trạng bệnh lý
- Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư  giảm protein HT tăng
xenobiotic tự do  dễ ngộ độc.
- Bệnh gan:
+ Suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở gan  tăng
thời gian bán thải (T
1/2
) của thuốc.
+ Gan tổng hợp protein trong huyết thanh  ảnh hưởng
đến các thuốc gắn với protein huyết thanh
+ Gan ảnh hưởng đến hoạt độ của cytochrom P450
- Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính  giảm liều thuốc.
- Các bệnh rối loạn chuyển hóa: bệnh đái tháo đường ảnh hưởng
đến quá trình đào thải thuốc

3.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic

Ảnh hưởng của các chất khác: tương tác
- Cạnh tranh gắn protein huyết tương:
Phenylbutazon đẩy Tolbutamid khỏi protein HT, tăng mức độ hạ
đường huyết.
- Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng:
Rifampicin giảm tác dụng của Tolbutamid.
- Ức chế enzym chuyển hóa:
Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết
- Cạnh tranh đào thải
Probenecid cạnh tranh bài tiết qua ống thận, làm giảm đào thải,
tăng tác dụng của penicillin.
- Thay đổi pH, ảnh hưởng đến hấp thu hoặc đào thải
Kiềm hóa nước tiểu để tăng đào thải phenobarbital.
3. Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic