Nghiên cứu bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài

B ộ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
m
NGUYÊN THỊ LiÊN
■
NGHIÊN
PELLET DEXTROMETHORPHAN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHOÁ 2001- 2006
Ngưòi hướng dẫn : TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chê
Thời gian thực hiện : Tháng 8/2005 - 5/2006
HÀ NỘI, THÁNG 5/2006
LỜI CẢM ƠN
ỉ£ ỉ ỉ i đ o 4 4 , l ũ i x m . đ t ử ỉc ế à y iũ ù m ^ Ậ iM f M ế â u ầ ắ c / f ĩ f f  u y :
Tồ» Œ ii^ , n ỹ ^ ĩì đ ã /^đrìy Ũ ^Á Ìii^ổốìì^ dẫ ^ . im < 'ítỉ Ậỏ<i
tô i ím c t l / i ỉ ĩi Ịỹicm iỉứ a Ỹ f^ ‘
& ũi ccln U tà ii củ m (ĩn líiầ Ỹ y <'^ ỹ iá ũ 'tm cúc / l ỹ
i ỉu ĩ đ l m ềyỉ. ề ê m S ìt ỈỈBàũ '^ 'ỉiê đ ã ỹ m ỷ i đ ê -im ùm điềt^ k ìê ti, lỉm đ n ử ỉì
c^m iũ i f/ưmy^- ^ u á lù fi ¿àm l/u íc n^  iêm , ử ii ế ê m m ì,.
d ũ i c m t^ x¿n < ^ ¿ ù ỉi eẳm^ {ỉn c ể im i UiÀ/nẮ ấ ỉi ửidm. i ỉ i ể rm '
m ỹ iá ũ 'im ểô, iiJtâm , n iê n lĩíÂPyi^ đ a i ỉư x ‘. dÌ)ư<U‘- eVVfii -
n ỹ t ^ i đ ã (ỉụ Ỹ ỹ iú ỷ i f tđ ử ìì ế ii ê ì ổ ỉi<H' ùìỷf
ta i đâụ.
eừnỹ^ eJưi ^ vỉ i é ^ t lâ i ếà /ỳ l ỏ /ò tv ỹ ế í ế t ổyịy ử'ỉi c/m me^ n ỹ iứ ỉi
tíi4X/rt 'im cú c /icm. ế-m 'tịiên - ftJ iữ n g ù i ^ ế ế m i ừd, i^ẻ
c iu , đ m t^ 'ì^iên im ỹ ừ íỷ ì ( ữ tü¿ ỉ/ư m ỹ n /ỉũ ù ^ ù íe /ỉJư l áJ im i fìJư ứ.
jVûi, tíu m ^ 5 fiÆm, 2006
f9^¿fiÁ ntên.
JỲỹ^tiỵền &ÏU Œiên

MỤC LỤC
Trang
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
PHẦN 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 3
1.1.1. Khái n iệ m 3
1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3
1.1.3. Các hệ tác dụng kéo dài theo đường uống
4
1.2. Sơ lược về pellet 4
1.2.1. Khái niệm 4
1 .2 .2 . ưu , nhược điểm của pellet 4
1.2.3. Tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet 5
1.2.4. Các phương pháp bào chế pellet
6
1.2.5. Kiểm tra chất lượng của pellet

7
1 .2 .6 . ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng
kéo d à i 8
1.3. Vài nét về dextromethorphan hydrobromid 9
1.3.1. Nguồn gốc 9
1.3.2. Công thức hoá học và danh pháp
9
1.3.3. Tính chất 10
1.3.4. Dược động học
10
1.3.5. Tác dụng dược lý và chỉ định

10

1.3.6. Một số biệt dược chứa dextromethorphan tác dụng kéo dài 11
1.4. Một sô nghiên cứu vê dạng bào chê dextromethorphan tác
dụng kéo dài 12
1 .4.1. Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt chứa dextromethorphan . 12
1.4.2. Viên nén đa liều chứa phức hợp nhựa - dextromethoiphan tác
dụng kéo dài 14
1.4.3. Hạt nhiều lớp tác dụng kéo dài 14
1.4.4. Pellet bao màng tác dụng kéo dài

15
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KÊT Q U Ả

16
2.1. Nguyên liệu và phưotig tiện nghiên cứu 16
2.1.1. Nguyên liệ u 16
2.1.2. Phưcỉng tiện nghiên cứu
16
2.2. Phương pháp nghiên cứu 17
2.2.1. Phương pháp bào chế pellet 17
2.2.2. Phương pháp bao màng kéo dài giải phóng cho pellet 17
2.2.3. Phưoíng pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của pellet 18
2.2.4. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức và một số thông số
kỹ thuật bào chế pellet

2 0
2.2.5. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức màng bao và một
số thông số kỹ thuật của quá trình bao màng 2 1
2.2.6. Xác định mô hình giải phóng dược chất của pellet tác dụng
kéo d à i 21
2.3. Kết q u ả 22

2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc của mật độ
quang và nồng độ dung dịch dextromethorphan 2 2
2.3.2. Bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài

23
2.3.3. Xác định mô hình giải phóng dược chất của pellet
dextromethorphan tác dụng kéo d à i
45
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
DEX : Dextromethorphan hydrobromid
DĐVNIII : Dược điển Việt Nam III
DBP : Dibutyl phtalat
DC : Dược chất
dd : Dung dịch
EC : Ethyl cellulose
EtOH : Ethanol
HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose
PEG ; Polyethylen glycol
TD : Tá dược
TDKD : Tác dụng kéo dài
TÌO2 : Titan dioxyd
USP : The United States Pharmacopoeia - Dược điển Mỹ
ĐẶT VÂN ĐỂ
Thế kỷ 21 cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học kỹ thuật, công
nghiệp bào chế cũng đã có những bước tiến vượt bậc. Ngày càng có nhiều các
dạng bào chế đặc biệt ra đời đáp ứng kịp với những yêu cầu điều trị ngày càng
cao trên lâm sàng. Trong các dạng đó, dạng thuốc kiểm soát giải phóng như
pellet bao màng TDKD đang dần được phổ biến rộng rãi [31] với những ưu

điểm nổi trội: công nghệ sản xuất hiện đại, tiện lợi trong việc thiết kế các dạng
thuốc TDKD (viên nén, viên nang, thuốc đơn liều, đa liều ), hiệu quả trong
điều trị và hạn chế được những tác dụng không mong muốn của dạng thuốc
qui ước
Sự ra đời của những dạng bào chế đặc biệt làm sống lại nhiều hoạt chất
đã bị lãng quên và đưa chúng quay trở lại thị trường phục vụ tốt hơn cho nhu
cầu chăm sóc sức khoẻ của con người. Dextromethorphan là một thuốc điều trị
ho được bán tổng hợp từ khá lâu cùng với codein là hai thuốc ho nổi bật của
nhóm opiat [15]. Tác dụng chữa ho của dextromethorphan được công bố lần
đầu tiên vào năm 1953 [24]. Thuốc được chứng minh là có hiệu quả trên cả ho
cấp và ho mạn [29]. So với các thuốc ho khác thuộc nhóm opiat,
dextromethorphan có hiệu lực tương đương còn tác dụng phụ thì ít hơn như:
không gây lệ thuộc thuốc, ít gây buồn ngủ, ít tác dụng phụ trên đường tiêu
hoá Tuy nhiên dextromethorphan và chất chuyển hoá còn hoạt tính của nó
như dextrophan đều có thời gian bán thải ngắn (2-4 h), sinh khả dụng thấp
(khoảng 0,75) nên để kiểm soát tốt cơn ho đặc biệt ở những bệnh nhân ho
mạn tính đòi hỏi phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày. Điều này không chỉ
gây phiền phức mà còn có thể dẫn tới hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng
quên thuốc Hậu quả là nồng độ thuốc trong máu dễ bị dao động ra khỏi
vùng “cửa sổ điều trị” gây nguy hiểm cho người bệnh. Do đó cần bào chế
dextromethorphan dạng TDKD để tăng sinh khả dụng, duy trì nồng độ thuốc
trong máu trong phạm vi điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân.
Tuy vậy những nghiên cứu về dạng bào chế DEX TDKD trên thế giới chưa
nhiều còn ở Việt Nam thì hầu như chưa có.
Chính vì những lý do trên chúng tôi thực hiện khoá luận “Nghiên cứu
bào chế pellet dextromethorphan tác dụng kéo dài” nhằm 3 mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức và xác định một số thông số kỹ thuật của quá trình
bào chế pellet dextromethorphan bằng phương pháp đùn - tạo cầu cho
hiệu suất cao.
2. Xây dựng công thức màng bao và xác định một số thông số kỹ thuật

của quá trình bao màng tác dụng kéo dài cho pellet dextromethorphan.
3. Đánh giá và đề xuất một số chỉ tiêu chất lượng đối với pellet
dextromethorphan tác dụng kéo dài.
PHẨN I: TỔNG QUAN
1.1. sơ Lược VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
■
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm cố khả năng giải phóng DC
từ từ và liên tục theo thời gian, do đó duy trí nồng độ DC trong máu trong
phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài để nâng cao hiệu quả điều trị,
giảm tác dụng phụ và giảm số lần dùng thuốc cho bệnh nhân [2 ], [8 ].
1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc TDKD có những ưu nhược điểm sau [2], [8 ], [10], [26].
• ƠM điểm:
• Duy trì nồng độ DC trong máu trong phạm vi điều trị, giảm sự dao
động của nồng độ thuốc trong máu, do đó giảm tác dụng không mong
muốn của thuốc.
• Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh hiện tượng quên thuốc.
• Nâng cao sinh khả dụng của thuốc.
• Giảm tổng liều thuốc dùng cho đợt điều trị, do đó:
+ Giảm bớt hoặc loại trừ phản ứng bất lợi.
+ Giảm bớt sự tích luỹ thuốc khi điều trị các bệnh mạn tính.
+ Nâng cao hiệu quả kinh tế.
• Nhược điểm:
• Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ, hay không chịu thuốc thì sẽ
nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ngay khỏi cơ thể được.
• Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Do đó, nếu
có sai sót trong kỹ thuật bào chế hay nhCrng thay đổi sinh học ở cá thể
người bệnh sẽ gây hậu quả nghiêm trọng .
• Chỉ một số ít DC chế dược dưới dạng TDKD.

1.1.3. Các hệ thuốc tác dụng kéo dàí theo đường uô'ng
Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng DC
khác nhau [2], [8 ], [10], [17], [26]:
• Hệ khuếch tán: gồm 2 loại:
+ Hệ màng bao khuếch tán.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán.
• Hệ hoà tan: gồm 2 loại:
+ Hệ màng bao hoà tan.
+ Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
• Hệ trao đổi ion.
• Hệ thẩm thấu.
1.2. Sơ LƯỢC VỀ PELLET
■
1.2.1. Khái niệm
■
Pellet là những hạt thuốc nhỏ hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường
cố đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết
của các tiểu phân dược chất với các tá dược dính thích hợp [1], [6 ],
1.2.2. ưu nhược điểm
• í/m điểm:
• Các thành phẩm bào chế từ pellet khi rã giải phóng ra pellet phân bố
đều trong đường tiêu hoá, tránh được hiện tượng thuốc tập trung cao tại một vị
trí do đó giảm được nguy cơ gây kích thích, tổn thưcmg niêm mạc tiêu hoá [6 ].
• Do kích thước nhỏ dễ đi qua mồn vị nên thời gian lưu ở dạ dày rút
ngắn, thuốc nhanh chóng được chuyển xuống ruột non làm tăng cả mức độ và
tốc độ hấp thu DC từ dạng thuốc [6 ].
• Nhờ công nghệ pellet, các DC tương kị với nhau vẫn có thể phối hợp
trong cùng một đơn vị của một dạng bào chế [6 ].
• Pellet có khả năng trơn chảy tốt nên từ pellet dễ bào chế được các viên
thuốc, nang thuốc có khối lượng hoặc hàm lượng đồng đều [6 ].

• Pellet có dạng hình cầu (có tỷ lệ diện tích bề mặt/ thể tích thấp hơn so
vód các dạng khác) do đó pellet là dạng nhân lý tưởng để áp dụng bao màng
TDKD. Các thuốc TDKD dựa trên cơ sở pellet kéo dài hầu như không có hiện
tượng dồn liều và quá trình giải phóng DC từ dạng bào chế dễ tuân theo động
học bậc 0 [6 ], [7], [20].
• Nhược điểm:
• Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài và chi phí cao.
• Sản xuất pellet đòi hỏi thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao.
• Độ đồng đều về kích thước và hàm lượng của từng đơn vị sản phẩm
phụ thuộc nhiều vào kích thước, tỷ trọng, sức hút tĩnh điện và trạng thái bề
mặt của pellet [6 ].
• DC chiếm tỷ lệ cao trong pellet thì khó đạt được sự đồng đều hàm
lượng của dạng bào chế cuối cùng.
1.2.3. Tá dược sử dụng trong bào chế pellet
• Các TD được thêm vào công thức pellet nhằm 2 mục đích chủ yếu
[2], [6]:
• Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất.
• Tạo cho pellet có những đặc tính, tính chất và khả năng giải phóng DC
theo ý muốn.
• Những TD thường dùng [2], [6];
• TD độn: làm tăng khối lượng của pellet khi lượng DC trong công thức
quá nhỏ và giúp quá trình tạo pellet thuận lợi. Các TD hay dùng: calci sulfat,
lactose, manitol, tinh bột, cellulose vi tinh thể, saccarose
• TD dính: giúp cho tiểu phân DC và TD liên kết với nhau tạo cho pellet
có độ bền cơ học thích hợp. Hay dùng: dd gelatin, dd HPMC, hồ tinh bột, dd
polyvinyl pyrolidon,
• TD chống dính và TD trơn: làm giảm lực ma sát giữa bề mặt tiểu phân
với nhau và với thiết bị. Hay dùng: calci stearat, magnesi stearat, dầu khoáng,
talc, kaolin, silic dioxyd dạng keo khan,
• TD rã: giúp giải phóng nhanh ra tiểu phân DC ban đầu. Hay dùng:

crospovidone, tinh bột biến tính, các alginat, natri croscarmellose,
• Điều chỉnh pH; tăng độ tan và độ bền vững của DC. Hay dùng: muối
citrat, muối phosphat,
• Chất diện hoạt: tăng mức độ thấm ẩm và tăng độ hoà tan DC. Hay
dùng: Tween, natri lauryl sulfat,
• TD tạo cầu: làm dẻo và tham gia liên kết tạo cho pellet độ bền cần
thiết. Hay dùng: cellulose vi tinh thể, natri carboxy methyl cellulose,
• TD điều hoà sự chảy: magnesi stearat, tinh bột, talc,
• TD điều khiển giải phóng DC: EC, sáp camauba, shellac, cellulose vi
tinh thể, natri carboxy methyl cellulose, hydroxy propyl cellulose
1.2.4. Các phương pháp bào chế pellet
Có nhiều phương pháp khác nhau để sản xuất pellet. Dưới đây là những
phương pháp cơ bản hay dùng trong ngành dược [6 ]:
a. Phương pháp đùn - tạo cầu
Đây là phưoỉng pháp được áp dụng rộng rãi trong công nghiệp bào chế
pellet. Phương pháp này gồm 5 giai đoạn kế tiếp như trong sơ đồl [6 ], [19]:
Sơ đồ 1: Các giai đoạn của phưotig pháp đùn - tạo cầu
và các yếu tố ảnh hưởng chính.
* ư u điểm: pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao.
* Nhược điểm; cần thiết bị chuyên dụng.
b. Phương pháp bồi dần trong nồi bao
Phương pháp này gồm 2 giai đoạn: gây nhân và bồi dần.
c. Phưong pháp bao từng lớp bằng dung dịch hoặc hỗn dịch
d. Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến
e. Phương pháp phun sấy và đông tụ
1.2.5. Kiểm tra chất iượng của pellet
Pellet được đánh giá theo một số chỉ tiêu dưới đây [6 ], [11], [12], [13]:
• Sự phân bố kích thước hạt: sử dụng bộ phân tích kích thước hạt, kính
hiển vi quang học hoặc kính hiển vi điện tử quét.
• Diện tích bề mặt của pellet: dùng phương pháp hấp phụ khí hoặc đánh

giá khả năng thấm khí của pellet [26], [27], [33].
• Độ xốp: dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét.
• Tỷ trọng của pellet; dùng lọ picnomet hoặc phương pháp thay thế dung
môi.
• Độ bền cơ học:
+ Độ cứng: dùng máy thử độ cứng.
+ Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn.
• Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: dùng máy thử độ hoà tan.
• Xác định độ đồng đều về hàm lượng, khối lượng.
1.2.6. ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác
dụng kéo dài
Với những ưu điểm ở mục 1.2.2 pellet được ứng dụng nhiều trong các
chế phẩm TDKD chủ yếu dưới dạng viên nang cứng chứa pellet TDKD. Có 2
dạng pellet TDKD cơ bản là:
• Pellet TDKD dạng cốt: là dạng cốt đồng nhất của DC và TD tạo cốt.
TD tạo cốt có thể giải phóng DC theo cơ chế khuếch tán (EC, Eudragit RS &
Eudragit RL, ), cơ chế ăn mòn (Eudragit L, Eudragit s, ), có thể thêm các
tá dược tạo kênh khuếch tán (lactose, natri clorid, .)•
• Pellet TDKD dạng màng bao: nhân bao chứa DC phân tán đều trong
TD được bao màng kiểm soát giải phóng hoặc DC được bao lên pellet trơ.
Thành phần màng bao gồm những nhóm tá dược sau:
- Polyme kiểm soát giải phóng DC: EC, Eudragit RL, Eudragit RS,
- Polyme phối hợp tạo kênh khuếch tán, tăng độ bền của màng bao, hay
giảm sự khuếch tán của DC ra vỏ bao; HPMC, các loại Eudragit L, Eudragit
s, Eudragit E
- Chất làm dẻo: có thể là loại thân nước như PEG, polyalcol hay sơ
nước như diethyl phtalat, dibuthyl phtalat, triacetin
- Chất diện hoạt: làm tăng khả năng thấm nước của màng bao hay ổn
định hỗn dịch bao: polysorbat, natri lauryl sulfat
- Chất chống dính: talc, magnesi stearat

- Chất màu; titan dioxyd, xanh patent
- Dung môi: ethanol, diclomethan, aceton, isopropanol hay nước. Trong đó
hỗn dịch bao polyme trong nước được sử dụng rộng rãi do có nhiều ưu điểm hcfn
dung môi hữu cơ [22], [23].
Đối với pellet dạng cốt hay dạng màng bao, khi đóng nang, người ta có
thể đóng nhiều loại pellet với tốc độ giải phóng DC khác nhau, có loại giải
phóng nhanh để tạo liều ban đầu, có loại giải phóng từ từ để tạo liều duy trì.
Đôi khi các pellet này cũng được dập thành viên nén [6 ].
1.3. VÀI NÉT VỀ DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID
1.3.1. Nguồn gốc
Tổng hợp hoá học
1.3.2. Công thức hoá học và danh pháp
Công thức phân tử: CjgH2gNO.HBr.H2O.
Khối lượng phân tử: 370,32.
Công thức cấu tạo:
. HBr . H2O
H3CÓ
Tên khoa học: (9S, Ỉ3S, Ỉ4S) - 3 - methorxy - 17 - methylmorphinan
hydrobromid monohydrat.
1.3.3. Tính chất
Dextromethorphan hydrobromid ở dạng tinh thể màu trắng, nóng chảy ở
125 °c kèm theo sự phân huỷ, tan 1/60-1/65 trong nước, tan 1/10 trong cồn,
năng suất quay cực +28° đến +30° (tính theo chế phẩm khan, xác định trên
dung dịch chế phẩm 2% trong dung dịch HCl 0,1N). Dd DEX 1,0% trong
nước có pH = 5,2-6,5 [3], [4], [16], [34].
1.3.4. Dược động học
DEX hấp thu nhanh qua đường tiêu hoá, tác dụng trong vòng 15-30 phút
sau khi uống và kéo dài từ 6 h-8 h. Thuốc chuyển hoá mạnh ở gan bởi isoenzym
cyp2D6, thải trừ qua thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hoá
demethyl như dextrophan cũng có tác dụng giảm ho. Tuy nhiên cả chất gốc

lẫn chất chuyển hoá đều có thời gian bán thải ngắn t|/2 = 2-Ỉ-4 h [5], [24], [28].
1.3.5. Tác dụng dược lý và chỉ định
• Tác dụng
Giảm ho; với liều lượng như nhau, DEX và codein phosphat có tác dụng
tương đưcfng trong việc giảm tần số ho ở người ho mạn. Tuy nhiên DEX hiệu
quả hơn codein trong việc giảm cường độ ho [28].
Không có tác dụng giảm đau, long đờm, ít tác dụng trên đường tiêu hoá
và an thần [5].
Tác dụng phụ: mệt mỏi, chóng mặt, nhịp tim nhanh
• Cơ chế tác dụng [5], [28]:
- ức chế trung tâm ho ở hành não.
- Là chất đối vận trên receptor NMDA.
. Chỉ định [5]:
Điều trị triệu triệu chứng ho do nhiều nguyên nhân khác nhau do kích
ứng, do viêm nhiễm, do phản xạ, ho sau phẫu thuật, rất phù hợp cho ho mạn
và ho không đờm.
• Chống chỉ định [5];
Các trường hợp mẫn cảm với thuốc, trẻ em dưới 2 tuổi, người đang sử
dụng thuốc IMAO,
• Liều lượng [5]:
Trẻ 2-6 tuổi: 2,5-5 mg /4 hAần hoặc 7,5 mg/6 - 8 h/lần. Tối đa 30 mg/24 h.
Trẻ 6-12 tuổi: 5-10 mg/4 h/lần hoặc 15 mg/6 - 8 hAần. Tối đa 60 mg/24 h.
Người lớn và trẻ trên 12 tuổi: 10-20 mg/4 h/lần hoặc 30 mg/6 - 8 hAần. Tối
đa 120 mg/24 h.
dài
1.3.6. Một số biệt dược chứa dextromethorphan tác dụng kéo
Một số biệt dược chứa DEX TDKD được liệt kê ở bảng 1 .
Bảng 1. Một số biệt dược của dextromethorphan tác dụng kéo dài.
Biệt dược
Hãng sản xuất Dạng bào chế

Kéo dài
Ị|
Mucinex® DM
Adam
respiratory
therapeutics
Viên nén 2 lớp chứa 600 mg
guaifenesin và 30 mg dex
tromethorphan.
12 h
Delsym
UCB
Hỗn dịch dextromethorphan
polistirex tương đương với
30 mg DEX/5 ml.
12 h
Guaifenex® DM Ethex
Viên nén 600 mg guaifenesin,
30 mg dex-tromethorphan.
1 2 h
Novahistex DM
W.K.Buckley
Dd DEX 15 mg/5 ml,
pseudoephedrine hydroclorid
30 mg/5 ml
12 h
Benylin DM
TM/MC
Warner-Lambert
Siro dextromethorphan

polistirex tương đương với 30
mg DEX/5 ml.
12 h
Koffex DM
Ratiophar
Siro dextromethorphan
polistirex tương đương với
3 mg DEX/ml.
12 h
Tuss hustenstiller
retardapseln
Dr.Rentschler
Viên nang 60 mg
dextromethorphan
12 h
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỀ DẠNG BÀO CHẾ DEXTRO
METHORPHAN TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.4.1. Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt chứa
dextromethorphan
Dạng thuốc viên nén được sử dụng rất rộng rãi với nhiều ưu điểm: kỹ
thuật bào chế đơn giản, dễ đầu tư sản xuất lớn, sử dụng tiện lợi Chính vì thế,
trong các dạng bào chế DEX TDKD, viên nén là dạng thu hút nhiều sự quan
tâm của các nhà bào chế cũng như các hãng dược phẩm:
❖ Bharaj s.s. [14] trong khi nghiên cứu về viên nén dạng cốt chứa DEX
TDKD đã thấy rằng;
. HPMC (KIOOLV) ở mức 20% và 30% (khối lượng viên) kết hợp với
Eudragit L I00-55 ở mức 20% và 30% sẽ tạo được viên nén dạng cốt TDKD có
đồ thị giải phóng DC tương tự như viên nang đối chiếu Tuss hustenstiller
retardkapseln của Đức.
• Polyvinyl acetat/povidon (Kollidon SR) 39,5% (khối lượng viên) kết

hợp với calci dihydrophosphat 39,5% sẽ tạo được viên nén dạng cốt TDKD có
đồ thị giải phóng DC tương tự như viên nang đối chiếu Tuss hustenstiller
retardkapseln.
• Đánh giá độ ổn định trên viên nén DEX TDKD bảo quản ở điều kiện
nhiệt độ 25 °c và độ ẩm không khí 60% trong thời gian dài cho thấy sự thay
đổi về tốc độ hoà tan không có ý nghĩa thống kê. Trên cơ sở đó Bharaj s.s. đã
đề xuất điều kiện bảo quản viên ở 25 °c và độ ẩm không khí 60%.
❖ Alkhatlb H. s. và cộng sự [9] đã dùng mô hình thiết kế thí nghiệm hợp
tử tại tâm 9 điểm để đánh và tối ưu hoá ảnh hưởng của polyvinyl pyrolidon-
polyvinyl acetat PVP-PVA (Kollidon SR) kết hợp với cellulose vi tinh thể và
calci dihydrophosphat lên sự giải phóng DEX từ dạng cốt kiểm soát giải
phóng. Tỷ lệ của 3 loại tá dược trên trong công thức viên nén là các biến đầu
vào còn các biến đầu ra là % DC giải phóng (sau 1 h, 4 h và 8 h), tốc độ giải
phóng và độ cứng của viên. Mô hình thống kê được phù hợp hoá với dữ liệu
bằng phưcfng pháp sàng lọc Sheffe và phương trình hồi qui đa biến. Đồ thị
mặt đáp 3 chiều được sử dụng để quan sát kết quả và chiều hướng ảnh hưỏỉng
của các TD. Tối ưu hoá để tìm công thức tối ưu sau đó so sánh quá trình giải
phóng DC từ công thức tối ưu với quá trình giải phóng DC từ viên nang đối
chiếu Tuss hustenstiller retardkapseln của Đức trên thị trường, đánh giá mức
độ giống nhau giữa đồ thị giải phóng DC từ viên nén bào chế theo công thức
tối ưu và từ viên nang đối chiếu bằng chỉ số Ỉ
2
(chỉ số do FDA đưa ra để so
sánh sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng DC [21]). Nghiên cứu đã tìm ra
được mô hình thống kê phù hợp và đồ thị giải phóng DC từ viên nén bào chế
theo công thức tối ưu tưomg tự như từ viên nang đối chiếu. Từ kết quả nghiên
cứu trên, Alkhatlb H. s. đưa ra kết luận mô hình họfp tử tại tâm đã thành công
trong việc tối ưu hoá công thức viên nén dạng cốt DEX kiểm soát giải phóng
và tác dụng kiểm soát giải phóng của PVP - PVA bị ảnh hưởng bởi loại và
lượng tá dược khác trong công thức viên nén.

*> Hãng dược phẩm Colorcon [18] đã nghiên cứu bào chế ra viên nén
TDKD dạng cốt thân nước chứa DEX với công thức như sau:
DEX : 20,55%
Starch 1500® : 34,25%
Methocel® K15M premiun CR: 44,52%
Magnesi stearat : 0,68%
Trong đó: Methocel® KjgM premiun CR44 là TD kiểm soát giải phóng
chính do tạo thành dạng gel có độ nhớt cao. Ngoài ta tỷ lệ gelatin trong Starch
1500® cũng có khả năng tạo gel tham gia vào việc kiểm soát giải phóng.
Bào chế viên bằng phương pháp dập thẳng với khối lượng viên 146 mg,
lực nén viên 13,5 kN, đường kính viên 6,35 mm, bề dày viên 4,52 mm, độ
cứng viên 8,5 kp, độ bở 0,1%.
• Kết quả thử hoà tan cho thấy tốc độ giải phóng DC từ viên chưa bao
hơi nhanh. Để kiểm soát tốt hcfn có thể bao thêm một màng kiểm soát giải
phóng.
Nhìn chung, viên nén dạng cốt TDKD có ưu điểm: dễ sản xuất, giá rẻ, có
thể giải phóng những DC có khối lượng phân tử lớn và ít có nguy cơ bị dò rỉ
tổng liều [14]. Nhưng sự giải phóng DC thường tuân theo mô hình động học
Higuchi [7] dẫn đến nhược điểm là tốc độ giải phóng DC giảm dần theo thời
gian.
1.4.2. Viên nén đa liều chứa phức hợp nhựa - dextro
methorphan tác dụng kéo dài
Dựa trên cơ chế trao đổi ion để kéo dài tác dụng của phức hợp nhựa -
DEX [32]:
+ nhựa - SOj DEX^ ^ nhựa - SOj H^ + DEX^
Một số tác giả thuộc trường đại học Khon Kaen và Mahidol (Thái Lan)
[30] đã bào chế viên nén đa liều dạng phức hợp nhựa-DEX TDKD và nghiên
cứu ảnh hưởng của nhựa polysulfonat tới khả năng giải phóng của DEX. Kết
quả cho thấy rằng hình dạng tiểu phân và mức độ liên kết chéo của nhựa ảnh
hưởng đến độ cứng của viên và sự giải phóng DC.

Tuy dạng bào chế này có ưu điểm: TDKD và che giấu mùi vị của DC
nhưng cũng có nhiều nhược điểm như tốc độ giải phóng DC hơi nhanh [25] và
bị ảnh hưởng nhiều bởi lượng ion trong đường tiêu hoá nên khó tạo được cơ
chế giải phóng DC hằng định [29].
1.4.3. Hạt nhiều lớp tác dụng kéo dài
Watanabe và cộng sự [36] đã nghiên cứu bào chế hạt nhiều lớp TDKD
gồm một nhân được bao lớp DC giải phóng chậm với các TD làm chậm giải
phóng như EC, sáp ong siêu mịn, vinyl acetat , ngoài cùng là lớp DC giải
phóng nhanh với các TD rã và tá dược thân nước như tinh bột ngô, PEG
Giữa lớp giải phóng nhanh và lớp giải phóng chậm là một màng film chứa
muối stearat của ion kim loại để ngăn cách hai lớp. Cấu trúc hạt như trên sẽ
kéo dài thời gian giải phóng DC.
1.4.4. Pellet bao màng tác dụng kéo dài.
Theo nghiên cứu đã được cấp bằng sáng chế của Mỹ số 6475493 [35];
Pellet TDKD được bào chế bằng cách bao một lớp màng kiểm soát giải
phóng lên cốt DEX tác dụng nhanh. Thành phần của cốt giải phóng nhanh
gồm có: DEX, nhân đường (30-50 mesh), tá dược dính hydroxy propyl
cellulose trong EtOH 96%.Tá dược dùng để bao màng gồm: polyme chính EC
N50, polyme phối hợp (acid methacrylic), PEG 6000, HPMC, chất hoá dẻo
(DBP), chất chống dính (talc). Thiết bị sử dụng là máy bao tầng sôi, nhiệt độ
khí vào 50 °c, tốc độ thổi khí 80m^/h.
Sau đó pellet này được đóng nang bằng cách phối hợp với pellet dạng cốt
tác dụng nhanh theo tỷ lệ 75/25 để tạo thành chế phẩm TDKD hoàn chỉnh.
Pellet bao màng kiểm soát giải phóng có ưu điểm lớn là sự giải phóng DC
dễ tuân theo mô hình động học bậc 0 tức là DC sẽ giải phóng những lượng
bằng nhau trong cùng một đcín vị thời gian. Đây là mô hình khá lý tưởng cho
các dạng thuốc TDKD [7].
Tóm lại, trước những ưu điểm mà dạng pellet DEX TDKD mang lại thì
vấn đề bào chế pellet DEX TDKD trở thành một yêu cầu bức thiết. Mặt khác
những điều kiện khoa học công nghệ cũng như điều kiện kinh tế trong nước

hiện nay hoàn toàn cho phép thực hiện việc nghiên cứu và sản xuất pellet DEX
TDKD. Vì vậy việc nghiên cứu bào chế pellet DEX TDKD là một hướng đi
cần thiết và phù hợp với thực tế.
PHẨN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIẾN cứ u
2.1.1. Nguyên liệu
Các nguyên liệu để tiến hành thực nghiệm được trình bày ở bảng 2.
Bảng 2. Bảng nguyên liệu
Tên nguyên liệu
Nguồn
gốc
Tiêu
chuẩn
Tên nguyên liệu
Nguồn
gốc
Tiêu
chuẩn
Dextromethorphan
hydrobromid
Trung
Quốc
USP24
Dibutyl phtalat
Trung
Quốc
TCCS
Avicel PHIOI
Mỹ
USP24

ECNIO
Trung
Quốc
USP24
HPMCE15
Mỹ USP24
Titan dioxyd Pháp
ƯSP24
Lactose monohydrat
Đức
USP24 Eudragit LI00 Đức
USP24
Ethanol 96%
Việt
Nam
DĐVN
III
2.1.1. Phương tiện nghiên cứu
. Máy đùn EXT - 65 (Ấn Độ).
• Máy tạo cầu SPH - 250 (Ẩi Độ).
• Bộ rây kích thước phân tích hạt (Trung Quốc).
• Cân xác định nhanh độ ẩm Sartorius MA 30 (Đức).
• Máy siêu âm Brason (Mỹ).
. Máy đo thể tích biểu kiến ERWEKA SVM (Đức).
. Máy đo tốc độ trơn chảy ERWEKA GWF (Đức).
• Tủ sấy Memmert ULM 20 (Đức)
• Máy nghiền bi siêu mịn Restsch® (Đức).
• Máy xác định độ mài mòn và độ bở PHARMATEST PTFE (Đức).
• Máy bao tầng sôi UNI - GLATT (Đức).
• Máy đo quang phổ u v - Vis Cary 50 (Australia).

• Máy thử độ hoà tan Vankel VK7010 (Mỹ).
• Kính hiển vi Paralux (Pháp).
• Máy chụp ảnh kỹ thuật số Canon (Nhật).
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.2.1. Phương pháp bào chế pellet
Pellet được bào chế theo phương pháp đùn - tạo cầu trên máy đùn EXT -
5 và máy tạo cầu SPH - 250, qua 5 giai đoạn như đã trình bày trong sơ đồ 1 ở
mục 1.2.4. Sau khi sấy xong pellet được rây để lấy những hạt có đường kính
0,8-4-1,25 mm.
Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau:
H = — x\OỒ (%)
M
Trong đó: m ; khối lượng của pellet có đưòfng kính 0,8^1,25 mm (g).
M : khối lượng pellet thu được tổng cộng (g).
2.2.2. Phương pháp bao màng kéo dài giải phóng cho pellet
Để kiểm soát sự giải phóng DC từ pellet, chúng tôi dùng phưcỉng pháp
bao màng mỏng với polyme chính kiểm soát giải phóng là EC. Phương pháp
tiến hành như sau:
• Chuẩn bị dịch bao.
• Bao màng: sử dụng máy bao tầng sôi UNI - GLATT.
2.2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất iượng
pellet.
a. Xác định phân bô kích thước hạt
Dùng phương pháp rây với bộ phân tích kích thước hạt, xét 3 phân đoạn
<0, 8 mm, 0,8^1,25 mm, >1,25 mm.
b. Xác định khối lượng riêng biểu kiến
Tiến hành theo phương pháp gõ đến thể tích không đổi, thực hiện trên
máy đo ERWEKA SVM. Khối lượng biểu kiến được tính theo công thức:
^ Với d - khối lượng riêng biểu kiến (g/ml).
d =

Y m - khối lượng của pellet (g).
V - thể tích biểu kiến của pellet (ml).
C. Xác định độ mài mòn (chỉ áp dụng vói pellet chưa bao)
Tiến hành trên máy PHARMATEST PTFE. Độ mài mòn được tính theo
công thức sau:
X
Với X - đô mài mòn (%).
(ỵỵị — TYl )
(%) = — ^

— X1 0 0 mj - khối lượng pellet trước khi thử (g).
^2
0 1 2 " khối lượng pellet sau khi thử (g).
d. Xác định độ ẩm
Bằng cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30.
e. Xác định độ trơn chảy
Tốc độ troỉn chảy đo trên máy ERWEKA GWF với đường kính lỗ phễu là
6 mm và được tính theo công thức sau:
V = t g a
Trong đó V - tốc độ trơn chảy (g/s).
góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối
lượng pellet chảy theo thời gian và trục thời gian.
f. Định lượng dược chất trong pellet trước và sau khi bao màng
Tiến hành theo phương pháp đo mật độ quang ở bước sóng 278 nm.
• Mẫu thử: nghiền khoảng 5 g pellet bằng máy nghiền bi siêu mịn. Cân
chính xác khoảng 60 mg bột pellet tương ứng với khoảng 12 mg DEX cho
vào bình định mức 100 ml thêm dd đệm phosphat pH 6 ,8 đến khoảng 80 ml,
lắc đều. Siêu âm dịch này trong khoảng 1 h sau đó thêm dd đệm phosphat pH
6, 8 vừa đủ 100 ml, lắc đều. Lọc và bỏ đi 20 ml dịch lọc đầu.
• Mẫu chuẩn: cân chính xác một lượng khoảng 60 mg DEX hoà tan

trong dd đệm phosphat pH 6,8 rồi chuyển vào bình định mức 500 ml. Thêm
dd đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ lắc đều.
• Tiến hành đo mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn ở bước sóng
278 nm.
• Hàm lượng DEX trong pellet được tính theo công thức sau:
%DEX! pellet = X1 00%
Trong đó; Dj : mật độ quang của mẫu thử.
Dc : mật độ quang của mẫu chuẩn.
: khối lượng DEX mẫu chuẩn (g).
nip : khối lượng bột pellet cân (g).
g. Đánh giá sự giải phóng dược chất từ pellet
Sử dụng máy đo độ hoà tan Vankel VK7010 với các thông số sau:
cánh khuấy.
37 °c±0,5 "c.
50 vòng/phút.
900 ml dd đệm phosphat pH 6 ,8 .
lượng pellet chứa khoảng 120 mg DEX
dd DEX 120 |Lig/ml trong hệ đệm phosphat pH 6 ,8 .
• Máy
• Nhiệt độ
• Tốc độ khuấy
• Môi trường thử
• Mẫu thử
• Mẫu chuẩn
• Bước sóng đo mật độ quang; 278 nm.
Tiến hành đo trong 8 h: cứ sau một giờ máy tự động hút mẫu và đo quang
và tính % DC giải phóng.
2.2.4. Thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức và một số
thông số kỹ thuật bào chế pellet
a. Thiết kế thí nghiệm: theo thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn bằng phần

mềm MODDE 5.0. Kết quả được xử lý bằng phần mềm INFORM 3.2 để tìm
ra mối quan hệ giữa các biến đầu vào (các biến công thức và các biến qui
trình bào chế pellet) và các biến đầu ra (hiệu suất và hình dạng của pellet).
b. Đánh giá ảnh hưởng của các biến đầu vào đối vói các biến đầu ra:
dựa vào mặt đáp ứng thu được nhờ phần mềm INFORM 3.2.
c. Tối ưu hoá: dựa trên mối quan hệ giữa các biến đầu vào và các biến
đầu ra, dùng phần mềm INFORM 3.2 để tìm tối ưu hoá công thức và một số
thông số kỹ thuật bào chế pellet.
d. Kiểm tra mức độ phù hợp của công thức và một sô thông sô kỹ
thuật bào chê pellet tối ưu tìm được trên mô hình lý thuyết với thực tế:
Tiến hành bào chế pellet theo công thức tối ưu vừa tìm được và đánh giá
công thức tối ưu có phù hợp với thực tế hay không bằng cách tính giá trị t test
theo công thức sau :
x-ụ
5 'V
/ n
^'2 -n xS
n
(n -
1)
n \ í n
% n,x]
M « I m
Trong đó : X : giá trị trung bình mẫu (thực tế)
|LI : là giá trị so sánh (dự đoán bcã IFORM 3.2)