Nghiên cứu bào chế viên pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI





HOÀNG THỊ THÚY HỒNG



NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG
PHÁP BAO MÀNG ZEIN


KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ











HÀ NỘI – 2013

BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
HOÀNG THỊ THÚY HỒNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN PSEUDOEPHEDRIN GIẢI
PHÓNG
KÉO DÀI BẰNG PHƢƠNG PHÁP
BAO MÀNG ZEIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ



Ngƣời hƣớng dẫn:
1. TS. Nguyễn Thạch Tùng
2. ThS. Đinh Thị Hải Bình
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Bào chế





HÀ NỘI – 2013

LỜI CẢM ƠN
Em xin bày tỏ lòng cảm ơn chân thành và sâu sắc tới cô giáo PGS.TS. Phạm

Thị Minh Huệ - Phó trưởng bộ môn Bào Chế, thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng –
Giảng viên Bộ môn Bào chế và cô giáo ThS. Đinh Thị Hải Bình – NCS Trường
Đại học Dược Hà Nội đã luôn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trong
quá trình học tập và nghiên cứu khoa học.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn tới tất cả các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên
của Bộ môn Bào chế đã hết lòng quan tâm hướng dẫn và tạo điều kiện tốt nhất để
em hoàn thành khóa luận này.
Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những
người đã luôn động viên ủng hộ em trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và
nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội.
Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Hoàng Thị Thúy Hồng










DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BP
CHD
DBP
DĐVN IV
ĐLC

EC
EP
GP
GPKD
HPC
HPMC
KLPT
LOR
PAR
PEG
PG
PSE
PSE.HCl
PVP
STT
TB
TCCS
USP
Dược điển Anh
Chất hóa dẻo
Dibutyl phthalat
Dược điển Việt Nam IV
Độ lệch chuẩn
Ethyl cellulose
Dược điển châu Âu
Giải phóng
Giải phóng kéo dài
Hydroxypropyl cellulose
Hydroxypropyl methyl cellulose
Khối lượng phân tử

Loratadin
Paracetamol
Polyethylen glycol
Propylen glycol
Pseudoephedrin
Pseudoephedrin hydroclorid
Polyvinyl pyrolidon
Số thứ tự
Trung bình
Tiêu chuẩn cơ sở
Dược điển Mỹ

DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid …………
Bảng 1.2. Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein.
Bảng 1.3. Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về zein
Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng
dụng zein
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng ………………………………………….
Bảng 3.1. Độ cứng, độ mài mòn và hàm lượng trung bình viên F1 .……
Bảng 3.2. Độ đồng đều khối lượng viên F1 ……………………………
Bảng 3.3. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ phun dịch …………
Bảng 3.4. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi tốc độ quay nồi bao .…….
Bảng 3.5. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi nhiệt độ khí thổi vào …….
Bảng 3.6. Kết quả hiệu suất bao khi thay đổi lưu lượng khí thổi vào …
Bảng 3.7. Tiêu chuẩn hòa tan dự kiến cho viên F2 ……………………
Bảng 3.8. Các công thức dịch bao sử dụng để khảo sát tỷ lệ zein và chất
hóa dẻo …………………………………………………………………

Bảng 3.9. Bảng kết quả khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo …………………….
Bảng 3.10. Thiết kế thí nghiệm ………………………………………
Bảng 3.11. Kết quả thử hòa tan cho các công thức thiết kế ……………
Bảng 3.12. Bảng kết quả thử hòa tan viên F3 ……………………………
Bảng 3.13. Độ cứng và hàm lượng trung bình viên F3 ………………….
Bảng 3.14. Độ đồng đều khối lượng viên F3 ……………………………

3
7
9
10

12
14
23
23
24
26
26
27
28

29
30
31
32
38
39
40

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Trang
Hình 3.1. Đồ thị khảo sát khoảng tuyến tính của phép đo quang PSE.HCl …
Hình 3.2. Đồ thị thể hiện mối quan hệ giữa tốc độ phun dịch và hiệu suất bao
…………………………………………………………………………………
Hình 3.3. Đồ thị giải phóng PSE.HCl của phần lõi viên Clarinase ở pH 6,8 …
Hình 3.4. Đồ thị hòa tan viên F2a, F2b và F2c ………………
Hình 3.5. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ PEG 400 với
sự giải phóng dược chất tại thời điểm 1h ………………………………………
Hình 3.6. Mặt đáp thể hiện mối quan hệ giữa tỷ lệ zein và tỷ lệ DBP với sự
giải phóng dược chất tại thời điểm 3h …………………………………………
Hình 3.7. Đồ thị kết quả của phép đo nhiệt vi sai ……………………………
Hình 3.8. Đồ thị giải phóng viên F2 có công thức 4 và công thức 12 ………
Hình 3.9. Đồ thị thử hòa tan viên dự kiến F3 ………………………………….

22

25
28
29

33

34
36
37
39

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 2
1.1. Pseudoephedrin 2
1.1.1. Tính chất hóa lý 2
1.1.2. Tính chất dược lý 2
1.1.3. Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin 3
1.2. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài 3
1.2.1. Khái niệm 3
1.2.2. Ưu nhược điểm 4
1.2.2.1. Ưu điểm 4
1.2.2.2. Nhược điểm 4
1.2.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình 4
1.2.3.1. Cơ chế khuếch tán 4
1.2.3.2. Cơ chế hòa tan 6
1.2.3.3. Cơ chế áp suất thẩm thấu 7
1.2.3.4. Cơ chế trao đổi ion 7
1.3. Zein 7
1.3.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại 7
1.3.2. Tính chất vật lý 8
1.3.3. Tính chất hóa học 8

1.3.4. Ứng dụng 8
1.4. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin
và các dạng bào chế sử dụng zein 9
1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin 9
1.4.2. Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein 10
1.4.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin
có ứng dụng zein 12
1.5. Lý do phát triển đề tài 13
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 14
2.1.1. Nguyên vật liệu 14
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 14
2.2. Nội dung nghiên cứu 15
2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm 15
2.3.1. Phương pháp bào chế 15
2.3.1.1. Phương pháp dập viên 15
2.3.1.2. Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo
dài 16
2.3.2. Phương pháp đánh giá 17
2.3.2.1. Đánh giá viên nhân 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 17
2.3.2.2. Đánh giá ảnh hưởng của các thông số bao phim lên quá trình bao 18
2.3.2.3. Đánh giá chất lượng viên bao pseudoephedrin hydroclorid giải
phóng kéo dài 19
2.3.2.4. Phương pháp đo nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của màng bao 20
2.3.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 21
CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22
3.1. Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid 22
3.1.1. Khảo sát phương pháp định lượng pseudoephedrin hydroclorid 22
3.1.2. Kết quả đánh giá viên nhân pseudoephedrin hydroclorid 22
3.2. Khảo sát ảnh hƣởng của các thông số bao phim 23

3.2.1. Ảnh hưởng của tốc độ phun dịch bao 24
3.2.2. Ảnh hưởng của tốc độ quay nồi bao 26
3.2.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ khí thổi vào 26
3.2.4. Ảnh hưởng của lưu lượng khí thổi vào 27
3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao 27
3.3.1. Xây dựng tiêu chuẩn thử hòa tan cho viên bao 27
3.3.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein và chất hóa dẻo trong công thức bao 28
3.3.2.1. Khảo sát khoảng tỷ lệ zein 28
3.3.2.2. Khảo sát khoảng tỷ lệ chất hóa dẻo 30
3.3.3. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hóa 31
3.3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 31
3.3.3.2. Kết quả thử hòa tan các công thức thiết kế 32
3.3.3.3. Đánh giá ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên sự giải phóng
dược chất 33
3.3.3.4. Tối ưu hóa 37
3.4. Đánh giá chất lƣợng viên bao tối ƣu chứa pseudoephedrin hydroclorid
giải phóng kéo dài 38
3.4.1. Đánh giá chỉ tiêu thử hòa tan 38
3.4.2. Đánh giá một số chỉ tiêu khác 39
3.5. Bàn luận 40
3.5.1. Bàn luận ảnh hưởng của các thông số bao lên hiệu suất bao 40
3.5.2. Bàn luận ảnh hưởng của zein và chất hóa dẻo lên tốc độ giải phóng dược
chất 41
3.5.1. Bàn luận về phương pháp bào chế 41
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43




1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ở một đất nước đang phát triển và có nền khí hậu nhiệt đới như Việt Nam, vấn
đề ô nhiễm môi trường cùng với tình hình khí hậu hay thay đổi là những nguyên
nhân cơ bản khiến bệnh viêm mũi dị ứng và chứng cảm lạnh thông thường trở thành
những bệnh lý phổ biến. Bệnh có những triệu chứng như nghẹt mũi, hắt hơi, chảy
nước mũi, ngứa và chảy nước mắt, gây ra sự phiền toái cho đời sống sinh hoạt và
học tập của bệnh nhân. Để điều trị các triệu chứng trên, có nhiều hoạt chất nhóm
cường giao cảm cho hiệu quả cao, an toàn đã được sử dụng. Tuy nhiên, nhược điểm
của chúng là có thời gian bán thải ngắn, phải sử dụng thuốc nhiều lần trong ngày
khiến cho sự tuân thủ điều trị của người bệnh khó đạt được. Vì vậy, trên thị trường
ngày càng xuất hiện nhiều chế phẩm thuốc giải phóng kéo dài, giảm liều dùng và
độc tính, đã mang lại hiệu quả điều trị cao và sự tiện lợi rõ rệt cho người sử dụng.
Một trong những dạng bào chế giải phóng kéo dài đang được y học quan tâm là viên
nén bao phim với xu hướng ưu tiên sử dụng các polyme có nguồn gốc tự nhiên, an
toàn và thân thiện với môi trường.
Xuất phát từ những vấn đề nêu trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên
pseudoephedrin giải phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein” được tiến
hành với mục tiêu sau:
Xây dựng công thức bào chế viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid
giải phóng kéo dài 12h.
2

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Pseudoephedrin
 Cấu tạo phân tử: C
10
H
15
NO = 165,2

 Tên khoa học:
(+) – (1S,2S) –2– Methylamino –1– phenylpropan –1– ol.
1.1.1. Tính chất hóa lý
 Hóa tính:
Pseudoephedrin là một đồng phân không đối quang của ephedrin. Nó dễ bị khử
thành methamphetamin và dễ bị oxy hóa thành methcathion.
 Lý tính:
- Dạng bột hoặc tinh thể màu trắng.
- Nhiệt độ nóng chảy: 117 - 118
o
C (dạng muối sulfat: 174 - 179
o
C, dạng muối
clorid: 182 - 186
o
C).
- Độ tan: 7mg/l nước, dạng muối tan tự do trong nước hoặc ethanol [22].
1.1.2. Tính chất dược lý
 Tác dụng - chỉ định:
Tác dụng: co mạch, giảm sung huyết (cơ chế cường giao cảm).
Điều trị viêm mũi dị ứng, chứng cảm lạnh thông thường với các triệu chứng:
ngạt mũi, hắt hơi, chảy mũi, chảy nước mắt.
 Dược động học:
- Dễ dàng hấp thu từ hệ tiêu hóa (SKD: 95 - 98%).
- Bài xuất lượng lớn qua nước tiểu ở dạng còn hoạt tính, lượng nhỏ bị chuyển hóa
qua gan.
3

- Thời gian bán thải t

1/2
= 5 - 8h (giảm khi acid hóa nước tiểu).
- Thể tích phân bố V
D
= 2 - 3 l/kg.
- Độ thanh thải Cl = 7,33 ml/phút/kg [7], [22].
1.1.3. Một số chế phẩm có chứa pseudoephedrin
Pseudoephedrin ít khi được bào chế đơn độc trong một chế phẩm. Hoạt chất
này thường được phối hợp với một số hoạt chất khác như loratadin, cetirizin,
acetaminophen… Bảng 1.1 sau đây trình bày một số chế phẩm chứa
pseudoephedrin hydroclorid [7], [23].
Bảng 1.1. Một số chế phẩm chứa pseudoephedrin hydroclorid
Hoạt chất
Tên biệt
dược
Dạng
bào chế
Hãng sản xuất
PSE.HCl
Pseudo-Gest
Viên nén
Major Pharmaceuticals
- Mỹ
PSE.HCl
Chlophenamin maleat
Freenos
Junior
Siro
PT Ferron Par Pharm -
Indonexia

PSE.HCl
Cetirizin
Zyrtec D
Viên nén
U.C.B. Farchin S.A -
Thụy sĩ
PSE.HCl
Paracetamol
dextromethorphan
hydrobromid
Mixagrip
Cold and
Cough
Viên nén
PT Dankos Farma -
Indonexia
PSE.HCl
triprolidin hydrochlorid
Actifed
Viên nén
Glaxo Wellcome
GmbH & Co - Đức
PSE.HCl
Loratadin
Clarinase
Viên nén
Schering - Plough
Labo N.V - Bỉ

1.2. Tổng quan về dạng thuốc giải phóng kéo dài

1.2.1. Khái niệm
Thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài
quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược
chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài, với mục đích kéo dài thời gian
tác dụng, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu
4

quả điều trị của thuốc [1].
1.2.2. Ưu nhược điểm
1.2.2.1. Ưu điểm
So với thuốc quy ước, thuốc GPKD có một số lợi điểm sau:
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị (tránh hiện tượng đỉnh -
đáy), do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức
dậy giữa đêm để uống thuốc Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của người
bệnh nhất là với những người bị bệnh mạn tính kinh niên phải điều trị dài ngày (như
bệnh cao huyết áp, đái tháo đường ).
- Tăng sinh khả dụng do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn.
- Giảm được lượng thuốc dùng cũng như giá thành cho cả đợt điều trị.
1.2.2.2. Nhược điểm
- Khó thải trừ ngay thuốc khỏi cơ thể được nếu xảy ra hiện tượng ngộ độc và tác
dụng không mong muốn.
- Kỹ thuật bào chế phức tạp.
- Phạm vi ứng dụng hẹp, ứng dụng cho một số ít dược chất [1].
1.2.3. Một số dạng thuốc giải phóng kéo dài điển hình
Các sản phẩm được bào chế thành công dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài
hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau:
- Cơ chế khuếch tán.
- Cơ chế hoà tan.
- Cơ chế áp suất thẩm thấu.

- Cơ chế trao đổi ion.
Trong khóa luận này, chúng tôi nghiên cứu hệ màng bao giải phóng dược chất
theo cơ chế khuếch tán dùng kỹ thuật bao màng mỏng (bao phim).
1.2.3.1. Cơ chế khuếch tán
 Hệ màng bao khuếch tán
 Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan
5

trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng
dược chất.
 Ưu nhược điểm:
Ưu điểm là dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc
0, để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị. Tốc độ giải phóng dược chất có thể
thay đổi bằng cách thay đổi thành phần và độ dày màng bao.
Tuy nhiên, dạng thuốc này có nhược điểm:
- Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao, có thể gây độc hại ô nhiễm môi trường (nếu dùng
dung môi hữu cơ).
- Polyme thường đắt tiền.
- Bất kể sai sót nào dẫn đến khiếm khuyết màng bao đều dẫn đến sự giải phóng
nhanh dược chất, thay đổi thiết kế ban đầu. Không thuận lợi cho dược chất tác dụng
mạnh, vùng điều trị hẹp, dược chất phân tử lượng lớn, ít tan.
 Công thức bao phim thường có các thành phần sau:
- Chất tạo phim: là các polyme có nguồn gốc khác nhau.
+ Polyme tổng hợp: HPMC, EC, Eudragit Ưu điểm: khá bền vững, tinh khiết
hóa học, đã được nghiên cứu đầy đủ, dễ sử dụng. Tuy nhiên, quá trình sản xuất
polyme tiềm ẩn nhiều nguy cơ gây ô nhiễm môi trường.
+ Polyme chiết xuất từ thiên nhiên: zein, collagen, gelatin Ưu điểm: thân thiện
với môi trường, giá rẻ, dễ chiết xuất và sử dụng. Tuy nhiên, loại polyme này khá
nhạy cảm nhiệt độ, dễ tương tác với các hóa chất khác và chưa được nghiên cứu đầy
đủ.

- Chất hóa dẻo: được chia làm 2 loại dựa vào độ tan.
+ Thân nước: glycerin, PG, PEG, sorbitol
+ Thân dầu: dibutyl phthalat, dầu thầu dầu, acid oleic, triacetin
- Chất chống dính: talc, aerosil, titan dioxyd
- Chất màu: titan dioxyd, carmin, chlorophyl
- Dung môi: nước, các alcol, ester, ceton

6

Động học giải phóng theo phương trình của định luật Fick:
dQ
dt
=
D
e
 S  (C
1
– C
2
)
Trong đó: Q là lượng dược chất khuếch tán qua màng trong thời gian t,
D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng,
e là bề dày màng,
S là diện tích bề mặt khuếch tán,
C
1
là nồng độ dược chất phía trong màng,
C
2
là nồng độ dược chất phía ngoài màng.

Với một hệ xác định, nếu các yếu tố D, e và S không đổi thì tốc độ giải phóng
dược chất chủ yếu phụ thuộc vào ∆C. Khi tốc độ hòa tan của dược chất lớn hơn tốc
độ khuếch tán nhiều lần, trong hệ sẽ tạo nên dung dịch bão hòa và nếu C
2
coi như
không đáng kể thì tốc độ giải phóng sẽ đạt mức hằng định theo động học bậc 0 cho
đến lúc giải phóng được 80 - 90% dược chất.
Ngoài cơ chế khuếch tán, hệ màng bao còn kiểm soát giải phóng dược chất
theo một số cơ chế khác như cơ chế ăn mòn và cơ chế thẩm thấu.
 Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan
trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi
uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt
được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.
1.2.3.2. Cơ chế hòa tan
 Màng bao hòa tan
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn
mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng
dược chất ra khỏi dạng thuốc.
 Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với
sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan
7

hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.
1.2.3.3. Cơ chế áp suất thẩm thấu
Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó
bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Sau khi
uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất
ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra môi trường bên ngoài.

1.2.3.4. Cơ chế trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan, trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất
mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau
khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong
dịch tiêu hóa. Như vậy sự giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong
dịch tiêu hóa [1], [6], [14].
1.3. Zein
1.3.1. Nguồn gốc, cấu tạo, phân loại
- Tên khoa học: zein.
- Cấu tạo: zein là một protein không chứa lysin và tryptophan, có khối lượng phân
tử khoảng 38000 [20].
Bảng 1.2. Bảng mô tả tỷ lệ một số amino acid có trong cấu trúc của zein
STT
Thành phần
Tỷ lệ %
STT
Thành phần
Tỷ lệ %
1
Alanin
8,3 %
10
Leucin
19,3 %
2
Arginin
1,8 %
11
Methionin
2,0 %

3
Asparagin
4,5 %
12
Phenylalanin
6,8 %
4
Cystin
0,8 %
13
Prolin
9,0 %
5
Acid glutamic
1,5 %
14
Serin
5,7 %
6
Glutamin
21,4 %
15
Threonin
2,7 %
7
Glycin
0,7 %
16
Tyrosin
5,1 %

8
Histidin
1,1 %
17
Valin
3,1 %
9
Isoleucin
6,2 %



8

- Nguồn gốc: chiết xuất từ ngô (dạng hạt nguyên, bột thô hoặc mầm ngô).
- Về mặt cấu trúc, zein có thể được chia thành 4 loại khác nhau: α, β, γ và δ [21].
Trong đó, α-zein là phổ biến nhất, chiếm ~ 70% của tổng số [25]. α-zein có thể
được chiết xuất bằng cách sử dụng dung môi ethanol, trong khi các zein khác cần
thêm một tác nhân khử trong dung môi thì mới chiết được. Zein thương mại được
tạo thành từ α-zein [17].
1.3.2. Tính chất vật lý
- Bột màu vàng rơm hoặc vàng nhạt, dạng vô định hình hoặc là các mảnh nhỏ, có
mùi đặc trưng và vị nhạt.
- Tỷ trọng: 1,23 g/cm
3
.
- Điểm nóng chảy: zein khô khi đun nóng lên 200
o
C không thấy sự phân hủy.
- Phân bố kích thước tiểu phân: 100% kích thước nhỏ hơn 840 µm.

- Độ hòa tan: thực tế không tan trong aceton, ethanol, nước; tan trong hỗn hợp dung
môi alcol và nước, aceton và nước (nồng độ 60 - 80% (tt/tt)), glycol, dung dịch
kiềm trong nước có pH 11,5 [20].
1.3.3. Tính chất hóa học
Zein mang đầy đủ tính chất hóa học của một protein.
1.3.4. Ứng dụng
 Trong dược phẩm, zein được sử dụng làm nguyên liệu bao phim hoặc bao khô
nhằm mục đích kiểm soát giải phóng dược chất cho viên nén, che giấu mùi vị
các dạng thuốc dùng đường uống. Màng bao có tính thấm kém với O
2
và CO
2
,
thích hợp ứng dụng bao dược chất nhạy cảm, dễ phân hủy hoặc dễ bị oxy hóa.
 Trong thực phẩm, zein được sử dụng để tạo:
- Màng phủ bảo vệ trong bao bì nhựa, màng bao tráng trên bao bì giấy đựng đồ ăn,
màng phủ lên cà chua, vỏ trứng, với mục đích bảo vệ, tránh oxy hóa, tăng độ bền
cơ học.
- Là thành phần trong kẹo cao su để tăng độ dẻo dai cho kẹo khi nhai hoặc để tạo
màng có vị ngọt bao ngoài kẹo cao su [17].
9

1.4. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin và
các dạng bào chế sử dụng zein
1.4.1. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin
Một số nghiên cứu trên thế giới về các dạng bào chế có chứa PSE được tóm tắt
trong bảng 1.3 sau đây.
Bảng 1.3. Một số dạng bào chế chứa pseudoephedrin
Dƣợc
chất

Polyme
Phƣơng
pháp
bào chế
Một số kết quả
Tài
liệu
PSE
HPMC;
EC
- Bào chế
viên nén:
tạo hạt
ướt.
- Bao
phim kiểm
soát giải
phóng.
- Đóng
nang
HPMC
- Viên GP nhanh có chứa PSE và HPC (tỷ lệ thay
đổi) được bao HPMC. Viên GP chậm chỉ chứa
PSE được bao phối hợp HPMC và EC.
- Kết quả: HPC không ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng PSE. HPMC cản trở giải phóng PSE kém.
Viên GP chậm có tốc độ GP dược chất phụ thuộc
vào bề dày màng bao, đồ thị hòa tan có lag time.
Đặc biệt, lag time tăng khi tăng tỷ lệ EC.
- Bào chế được hệ viên nang chứa 2 viên mini GP

nhanh (giải phóng PSE hoàn toàn trong 1h) và 3
viên mini GPKD (giải phóng PSE trong 8 - 10h)
đạt yêu cầu đặt ra.
[16]
PSE
Acid
stearic;
Eudragit
NE30D
- Bào chế
pellet
bằng đùn -
tạo cầu.
- Bao
phim kiểm
soát giải
phóng.
- Lớp bao nền nóng chảy có tác dụng như hàng rào
ngăn giữa pellet nhân chứa PSE và màng bao
phim. Lớp bao phim thể hiện khả năng kiểm soát
GP dược chất hiệu quả.
- Kết quả, pellet được bao với tỷ lệ bao nền 10%
và bao phim 5% cho mô hình GP phù hợp với
USP29 và có khả năng kiểm soát giải phóng PSE
tốt hơn so với pellet chỉ bao phim với tỷ lệ 10%.
[26]
PSE
LOR
Kollicoat
SR-30D;

- Bào chế
pellet
- Pellet không bao GP nhanh chứa PSE (có hoặc
không LOR). Pellet bao GP chậm chỉ chứa PSE.
[27]
10

HPMC

bằng đùn-
tạo cầu
- Dập viên
nén từ
pellet
- Bao
phim kiểm
soát giải
phóng.
Hỗn hợp 2 loại pellet trên được đóng nang hoặc
dập viên khi có thêm Ceolus KG-801.
- Ở cả viên nén và viên nang, kết quả thử hòa tan
tương đương nhau. LOR giải phóng hoàn toàn
trong 2h, PSE trong pellet không bao GP hoàn
toàn sau 10 phút.
- Bào chế được viên nén được dập từ hỗn hợp 2
loại pellet trên theo mô hình lựa chọn với PSE
trong pellet bao GPKD đến 12h theo động học bậc
0.
Các dạng bào chế chứa PSE giải phóng kéo dài ở trên ứng dụng bao phim
bằng các loại polyme tổng hợp. Tuy nhiên, để đạt tốc độ giải phóng mong muốn,

phải phối hợp ít nhất 2 loại polyme khác nhau trong một hay nhiều lớp bao, quá
trình bao tốn kém và phức tạp.
1.4.2. Một số công trình nghiên cứu về zein và ứng dụng của zein
Các nghiên cứu về nguồn gốc, tính chất cũng như những ứng dụng cụ thể của
zein trong dược phẩm cũng như đời sống được tóm tắt trong bảng 1.4.
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về zein
Dƣợc chất
Polyme
Tóm tắt kết quả
Tài
liệu
-
Zein;
EC
- Tính chất thể tích, tính thấm nước và tính ngăn khí của
màng zein tương đương EC với hệ số thay thế 1,1 - 1,4.
Tg của màng zein thấp và phụ thuộc nhiều vào độ ẩm
môi trường.
- Các chất hóa dẻo tương hợp với zein cần có độ phân
cực phù hợp, tạo liên kết hydro với zein. Những CHD có
KLPT lớn khó trộn lẫn với zein nên chỉ được sử dụng ở
tỷ lệ giới hạn. Nếu chọn CHD là ester của acid tartaric và
lactic thì chúng lại di trú hoặc bay hơi khỏi màng bao.
- So với các polyme bản chất polyacrylat, màng zein
[10]
11

kiểm soát giải phóng kém hơn.
5 -
fluorouracil

Zein
- Thiết kế được mô hình giải phóng bậc 0 cho viên nén
bao khô sử dụng zein (dạng bột tinh khiết, dạng hạt và
hỗn hợp) như nguyên liệu bao với tỷ lệ khác nhau.
- Cơ chế kiểm soát GP của zein: zein nhanh chóng tạo
thành mạng lưới dạng keo, cho phép dược chất khuếch
tán từ từ qua màng.
- Quá trình GP gồm các giai đoạn: dung môi thâm nhập
vào trong viên, hòa tan và khuếch tán thuốc ra bên ngoài
qua 1 đỉnh ở chính giữa mặt viên. Đỉnh này hoạt động
như 1 hệ thống thấm lọc và GP thuốc theo mô hình bậc
0.
[15]
-
Zein
- Tóm tắt nguồn gốc, cách chiết xuất, tính chất, ứng
dụng trong đời sống cũng như trong y học của zein từ
một số nghiên cứu trên thế giới về zein.
- Tóm lược về dung môi bao, chất hóa dẻo cho zein.
- Trình bày một số điều kiện bao và tính chất màng bao
khi sử dụng zein làm nguyên liệu bao.
[17]
Thymol
Zein
- Bào chế và so sánh hệ màng phim zein đơn và đa lớp,
chứa 35% (kl/kl) thymol và tinh bột mì.
- Tốc độ GP thymol giảm khi tăng độ dày màng bao
hoặc giảm lượng tinh bột trong cả 2 hệ đơn hay đa lớp.
Kết quả: hệ đơn lớp và tỷ lệ tinh bột cao nhất thì GP
nhanh nhất, hệ đa lớp và không có tinh bột thì GP chậm

nhất.
[18]
Paracetamol

Zein;
Eudragit
L30 D-55
- Zein dạng pseudolatex với tỷ lệ zein 6% (kl/tt) được
dùng bao phim cho viên nén và pellet chứa PAR. Sau
12h, chỉ có 35% PAR giải phóng trong môi trường nước
khi bao màng có tỷ lệ zein là 5% (kl/kl) so với nhân.
- Viên nén và pellet được hòa tan trong các môi trường:
dung dịch giả dạ dày, dung dịch HCl 0,1N, đệm
[19]
12

phosphat pH 6,0, 6,8 và 7,4. Kết quả cho thấy: có sự liên
quan giữa pH và tính thấm của màng zein. Ngoài ra, môi
trường giả dạ dày có chứa pepsin làm thuốc GP nhanh
nhất do pepsin phân hủy zein. Vì vậy, cần bao thêm lớp
Eudragit L30 D-55 bao tan tại ruột, bảo vệ zein.
- Phép phân tích nhiệt lượng và nhiễu xạ tia X cho thấy
paraben là CHD thích hợp cho màng zein.
Các nghiên cứu trên cho thấy zein đã được nghiên cứu khá đầy đủ và được ứng
dụng trong nhiều phương pháp bào chế khác nhau: bao phim và bao khô. Như vậy,
zein là một polyme tự nhiên tiềm năng trong công nghiệp dược phẩm.
1.4.3. Một số công trình nghiên cứu về các dạng bào chế chứa pseudoephedrin có
ứng dụng zein
Một số nghiên cứu đã được thực hiện tại nước ta về viên nén chứa PSE giải
phóng kéo dài bằng phương pháp bao màng zein. Bảng 1.5 tóm tắt lại nội dung các

nghiên cứu này.
Bảng 1.5. Một số nghiên cứu về dạng bào chế chứa pseudoephedrin ứng dụng zein
Dƣợc
chất
Polyme
Phƣơng
pháp bào
chế
Tóm tắt kết quả
Tài
liệu
PSE
zein
- Bào chế
viên nén:
dập thẳng.
- Bao phim
kiểm soát
GP.
- Lựa chọn được phương pháp chiết xuất zein
từ ngô bằng dung môi ethanol, zein đạt tiêu
chuẩn dược điển Mỹ.
- Xác định được viên bao màng zein với tỷ lệ
zein 9,6% so với nhân và tỷ lệ PG 20% so với
zein có đặc tính hòa tan tương tự viên đối chiếu
(Clarinase) ở môi trường pH 6,8.
[8]
PSE
LOR
Zein;

HPMC
E6
- Bào chế
viên nén:
xát hạt ướt.
- Bao phim
- Mô hình giải phóng viên đối chiếu
(Clarinase): 2h đầu, phần vỏ chứa 5 mg LOR
và 60 mg PSE GP nhanh và hoàn toàn trong dạ
dày; 10h sau, phần lõi chứa 60 mg PSE GPKD
[9]
13

kiểm soát
GP.

trong môi trường pH 6,8.
- Bào chế được viên PSE GPKD bằng cách bao
màng zein với tỷ lệ zein so với nhân 10% và tỷ
lệ PG so với zein 20%.
- Bào chế viên phối hợp 2 dược chất có mô
hình giải phóng tương tự viên Clarinase.
Hai đề tài trên chưa sàng lọc thông số bao phim thích hợp cho quá trình bao
trên máy bao Vanguard, loại CHD tương hợp với zein. Việc đưa ra công thức dịch
bao cho viên PSE giải phóng kéo dài mang tính chất dự đoán, chưa được nghiên
cứu sâu và có hệ thống. Vì vậy, đề tài này nghiên cứu các vấn đề còn thiếu ở trên.
1.5. Lý do phát triển đề tài
Pseudoephedrin là một trong những alcaloid tự nhiên của ephedra, có thời
gian bán thải của PSE ngắn (5h – 8h). Vì vậy, yêu cầu đặt ra là nghiên cứu phương
pháp duy trì nồng độ PSE trong huyết tương dài (10 – 12h), tương đương liều dùng

2 lần/ngày. Một trong những phương pháp đơn giản và thông dụng nhất hiện nay là
bào chế viên bao phim GPKD. Mô hình đối chiếu được chọn là lõi viên Clarinase
của hãng Schering – Plough đã lưu hành rộng rãi trên thị trường, chất lượng đã
được kiểm duyệt bởi Bộ y tế Hoa Kỳ. Theo tài liệu sản xuất được công bố, lõi viên
là 1 viên nén bao phim bằng zein chứa 60 mg PSE.HCl giải phóng kéo dài.
Zein là một polyme có nguồn gốc thiên nhiên, biểu hiện nhiều đặc tính hóa lý
thuận lợi cho quá trình bao màng phim. Các đặc điểm về thể tích, độ hấp thụ nước
và khả năng ngăn khí tương tự như ethyl cellulose. Tuy nhiên, zein thể hiện một số
tính chất ưu việt hơn như nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của zein thấp hơn ethyl
cellulose cùng điều kiện. Vì vậy, màng bao zein dẻo dai hơn. Màng bao zein còn có
tính thấm kém đối với oxy và carbon dioxyd [10]. Tính thấm oxy của màng zein
thấp hơn so với polyethylene và polyvinyl clorua [17].
Sau khi lựa chọn được dạng bào chế, mô hình mẫu đối chiếu và nguyên liệu để
nghiên cứu, chúng tôi xác định mục tiêu cho đề tài là: xây dựng công thức bào chế
viên bao chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài 12h.
14

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng
STT
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Pseudoephedrin HCl
Trung Quốc
USP
2

Lactose monohydrat
Mỹ
USP
3
Tinh bột mì
Pháp
EP
4
PVP K30
Trung Quốc
USP
5
Zein
Trung Quốc
USP
6
Polyethylen glycol 400
Trung Quốc
BP
7
Dibutyl phthalat
Trung Quốc
BP
8
Titan dioxyd
Trung Quốc
BP
9
Talc
Trung Quốc

BP
10
Aerosil
Trung Quốc
BP
11
Magnesi stearat
Trung Quốc
BP
12
Isopropanol
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
13
Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVN IV
14
Dinatri hydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
15
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
16
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
17

Nước cất
Việt Nam
DĐVN IV
18
Viên nén Clarinase
(số lô OFE20245OAF,
hạn dùng 9/11/2014)
Schering Plough
TCCS

2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
- Máy dập viên tâm sai Korsch model VFD007S21A với bộ chày cối  mm.
- Máy đo độ cứng Pharmatest
15

- Máy thử hòa tan Vankel 7010
- Cân phân tích Sartorius BP 121S
- Cân kỹ thuật Sartorius TE3102S
- Máy đo quang Hitachi U-1800
- Cân xác định độ ẩm nhanh Precisa
- Máy bao phim Vanguard
- Bể siêu âm WiseClean
- Máy khuấy từ IKA RH basic 1
- Máy phân tích nhiệt Mettler Toledo
- Máy đo độ bở Pharmatest typ PTF20E
- Tủ sấy BINDER
- Nồi cách thủy BUCHI 461 water bath.
2.2. Nội dung nghiên cứu
- Đánh giá viên nhân chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid.
- Khảo sát ảnh hưởng của các thông số bao phim.

- Nghiên cứu xây dựng công thức dịch bao phim.
- Đánh giá chất lượng viên bao tối ưu chứa 60 mg pseudoephedrin hydroclorid giải
phóng kéo dài.
2.3. Phƣơng pháp thực nghiệm
2.3.1. Phương pháp bào chế
2.3.1.1. Phương pháp dập viên
Công thức viên nhân chứa PSE.HCl (ký hiệu viên F1):
Psedoephedrin hydroclorid
Lactose
Tinh bột mì
PVP K30
Ethanol

70%


Magnesi stearat
Aerosil
60 mg
190 mg
30 mg
10 mg
50 mg
1,3 mg
6,8 mg
16

Bào chế viên F1 với quy mô 2000 viên, theo phương pháp xát hạt ướt:
- Cân nguyên liệu. Nghiền bột đơn các nguyên liệu, trộn bột kép (PSE.HCl, lactose
và tinh bột mì) theo nguyên tắc đồng lượng.

- Nhào ẩm với dung dịch tá dược dính (PVP K30 hòa tan trong ethanol 70%). Xát
hạt qua rây 1 mm.
- Sấy hạt ở nhiệt độ 50 - 55
o
C đến khi độ ẩm đạt 3 - 4%.
- Sửa hạt qua rây 1 mm.
- Nghiền tá dược trơn (magnesi stearat, aerosil), rây qua rây 180 µm, trộn với hạt.
- Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối có đường kính 9 mm, khối
lượng viên trung bình 300 mg, độ cứng 8 – 12 Kp.
2.3.1.2. Phương pháp bao viên pseudoephedrin hydroclorid giải phóng kéo dài
Viên F1 được bao màng kiểm soát giải phóng với thành phần chính (polyme)
là zein, trong thiết bị nồi bao đục lỗ.
 Chuẩn bị dịch bao:
 Thành phần dịch bao gồm:
Zein
PEG 400 hoặc DBP
Talc
Titan dioxyd
Isopropanol : nước (8:2)
Thay đổi
Thay đổi
10% zein (kl/kl)
20% zein (kl/kl)
vừa đủ để dịch bao chứa 6% zein (kl/tt).
 Quy trình pha dịch bao:
- Hòa tan hoàn toàn zein vào khoảng 70% lượng hỗn hợp dung môi (isopropanol :
nước) (1).
- Nghiền bột đơn titan dioxyd và talc, rây qua rây 180 µm, trộn bột kép (2).
- Thêm đồng lượng dung dịch (1) vào (2), đánh thành bột nhão. Sau đó, dùng lượng
hỗn hợp dung môi (isopropanol : nước) còn lại kéo bột nhão này vào dung dịch (1).

- Thêm chất hóa dẻo.
- Khuấy liên tục 12h bằng máy khuấy từ. Lọc qua rây 180 µm.
- Bổ sung hỗn hợp dung môi isopropanol : nước vừa đủ.