Thuốc kháng kết tập tiểu cầu trong can thiệp động mạch vành antiplatelet therapy in percutaneous coronary interventions

THUỐC KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG CAN
THIỆP ĐỘNG MẠCH VÀNH
KHUYẾN CÁO 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for PCI.
2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-E MI
PGS.TS HOÀNG QUỐC HÒA
GIÁM ĐỐC BV NHÂN DÂN GIA ĐỊNH



ĐÀ NẴNG 10/2014
Mức độ khuyến
cáo và bằng
chứng
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG
3
3
I

IIa
IIb
III
B



• ASA 81-325 mg trước PCI (với bệnh nhân đang dùng ASA).
• ASA 325 mg trước PCI (bệnh nhân không dùng ASA trước đó)
I

IIa
IIb
III
A



• Sau PCI tiếp tục Aspirin
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG
4
4
I

IIa
IIb
III
B



 Liều nạp ức chế P2Y12 trước hoặc ngay lúc PCI, có đặt stent:
• Clopidogrel 600mg (cho bệnh nhân HCMVC và không HCMVC).
• Prasugrel 60mg (BN HCMVC)
• Ticagrelor 180 mg (BN HCMVC)
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG
5
5
I

IIa
IIb
III
C



• Liều nạp Clopidogrel ở BN làm PCI sau dùng tiêu sợi huyết:
 Trong vòng 24 giờ: 300mg
 Sau 24 giờ: 600mg.
• Bệnh nhân được giải thích kỹ và tuân thủ liệu pháp kháng kết
tập tiểu cầu kép trước khi PCI, có đặt stent (đặc biệt stent
thuốc: DES)
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG
6
6
I

IIa
IIb
III
B

 Thời gian dùng thuốc ức chế P2Y12 sau PCI stent phủ thuốc
(DES) hoặc không thuốc (BMS) ở BN HCMVC tối thiểu là 12
tháng, gồm các thuốc sau:
 Clopidogrel 75mg/ngày hoặc
 Prasugrel 10mg/ngày hoặc
 Ticagrelor 90 mg x 2 lần/ngày

I

IIa
IIb
III
C



 Những BN HCMVC: PCI và đặt stent thuộc nguy cơ cao: hẹp
thân chung không được bảo vệ, hẹp chỗ chia đôi thân chung,
ĐMV còn lại sau cùng (last patent coronary artery), ức chế kết
tập tiểu cầu < 50%  liều duy trì của Clopidogrel 150mg/ngày
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG
7
7
I

IIa
IIb
III
B



• Những bệnh nhân được đặt stent thuốc, nhưng không phải
HCMVC: Clopidogrel 75mg/ngày, ít nhất 12 tháng (nếu không
có nguy cơ cao chảy máu).
• Những bệnh nhân được đặt stent thường, không phải HCMVC:
Clopidogrel tối thiểu 1 tháng, lý tưởng 12 tháng (nếu nguy cơ
chảy máu cho tối thiểu 2 tuần).
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

Cách tính điểm nguy cơ chảy máu
Nguồn: ESC Guidelines for ACS without ST Elevation 2011
8
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG
9
9
I

IIa
IIb
III

B




• Sau PCI duy trì Aspirin 81mg/ngày được ưa chuộng hơn liều
cao
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG
10
10
I

IIa
IIb
III


C

• Tiếp tục dùng kháng kết tập tiểu cầu kép (DAPT) sau 12 tháng,
có thể được xem xét ở những bệnh nhân đặt stent phủ thuốc
(DES).
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

A. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG UỐNG

11
11
I

IIa
IIb
III



B
• Prassugrel không dùng cho những bệnh nhân có tiền căn đột
quỵ hoặc thoáng thiếu máu não (TIA).
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 36
MỨC ĐỘ CHỨNG CỨ NÀO CHO VIỆC
LỰA CHỌN KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU
ĐƢỜNG UỐNG?
12
Đặc điểm Clopidogrel Prasugrel
Có hoạt tính trực tiếp Không Không
Ức chế có hồi phục
thụ thể P2Y12
Không Không
Khởi phát tác dụng Chậm Nhanh
IPA (%) 40–60 >80
Chấm dứt tác dụng Chậm Chậm
Đề kháng Có Không
Đặc tính của các thuốc ức chế P2Y12
Angioliillo D . Expert Rev. Cardiovasc. T 158 her. 8(2), (2010)
Ticagrelor

Có
Có
Nhanh
>80
Nhanh
Không
13
SƠ ĐỒ CHUYỂN HÓA CLOPIDOGREL & PRASUGREL

• Chuyển hóa của Prasugrel: 60% →dạng hoạt động, không ảnh hưởng bởi CYP2C19
→ vì vậy chống kết tập TC mạnh hơn Clopidogrel 5-10 lần.
• Clopidogrel: 15% → dạng hoạt động, 2 lần cần sự hoạt hóa của CYP2C19.
• CYP2C19
*
2 dương tính (bệnh lý) lần lượt:da trắng 30%, đen 40%, Đông Nam Á 55-
60%
Nguồn: Hoàng Quốc Hòa- Bệnh mạch vành chẩn đoán và điều trị 2011, tr 182-183
Các cyto
3A4
3A5
2B6
2C9
2C19

(10-15%)
Các cytocchromes
1A2
2B6
2C19
2C9

2C19

Este hóa

(> 60%)

Các cytocchromes
3A4
3A5
2B6
2C9
2C19

Prasugrel
Clopidogrel
2 oxo-
prasugrel
(thiolactone)
Prasugrel
(dạng hoạt
động)
Chống
kết tập
tiểu cầu
> 85%
(dạng bất
hoạt)
ESTE HÓA
2 oxo-
clopidogrel

(thiolactone)
Clopidogrel
(dạng hoạt
động)
14
Ticagrelor có hoạt tính trực tiếp
trong khi các thienopyridin là tiền
chất
Figure adapted from Schömig A (2009). CYP, cytochrome P450.
Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.
Binding
P2Y
12
Platelet
No in vivo
biotransformation
Ticagrelor
Prasugrel
Clopidogrel
CYP-dependent
oxidation
CYP3A4/5
CYP2B6
CYP2C19
CYP2C9
CYP2D6
Hydrolysis
by esterase
CYP-dependent
oxidation

CYP1A2
CYP2B6
CYP2C19
CYP-dependent
oxidation
CYP2C19
CYP3A4/5
CYP2B6
Active compound
Intermediate metabolite
Pro-drug
15
Ticagrelor: ức chế có hồi phục thụ thể
P2Y12
Savi P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:11069–74
van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur
Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:2577-2585.
Thienopyridine (clopidogrel, prasugrel)
ức chế cạnh tranh, không hồi phục
bằng liên kết cộng hoá trị trên thụ thể
P2Y
12
, làm thay đổi cấu trúc qua đó
ngăn chặn vĩnh viễn ADP hoạt hoá tiểu
cầu.
Ticagrelor ức chế không cạnh tranh,
có hồi phục bằng một liên kết không
phải là cộng hoá trị tại vị trí khác với
ADP trên thụ thể P2Y
12

, và không ảnh
hưởng tới việc ADP gắn với thụ thể
16
Thiết kế nghiên cứu
Double-blind
HCMV cấp (NMCT ST chênh hoặc HCMV
cấp không ST chênh
ASA
PRASUGREL
60 mg LD/ 10 mg MD
CLOPIDOGREL
300 mg LD/ 75 mg MD
Tiêu chí chính: tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ
Tiêu chí phụ: tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ , tái nhập viện vì TMCT
tử vong tim mạch, NMCT, tái tƣới máu mạch vành cấp cứu
huyết khối trong stent
tiêu chí về tính an toàn: XH nặng theo TIMI, XH đe dọa tính mạng
Key Substudies: Pharmacokinetic, Genomic
Median duration of therapy - 12 months
N= 13,600
17

0
5
10
15
0 30 60 90 180 270 360 450
HR 0.81
(0.73-0.90)
P=0.0004

Prasugrel
Clopidogrel
Days
Tiêu chí nghiên cứu (%)
12.1
9.9
HR 1.32
(1.03-1.68)
P=0.03
Prasugrel
Clopidogrel
1.8
2.4
138
events
35
events
Nghiên cứu TRITON-TIMI
cân bằng tính hiệu quả và tính an toàn
Tử vong tim
mạch/NMCT/đột quỵ
XH nặng theo TIMI
XH NonCABG
NNT = 46
NNH = 167
Prasugrel giảm tử vong tim mạch/NMCT/đột quỵ, nhƣng tăng tỷ lệ
xuất huyết nặng theo TIMI và xuất huyết ở nhóm non-CABG
18
Xác định/có thể: huyết
khối trong

stent(N=12844)
0
0.5
1
1.5
2
2.5
0 5 10 15 20 25 30
0
0.5
1
1.5
2
2.5
30 90 150 210 270 330 390 450
% trường hợp
HR 0.41 [0.29-0.59]
P<0.0001
HR 0.60 [0.37-0.97]
P=0.03
NGÀY
Huyết khối trong stent sớm Huyết khối trong stent trễ
1.56%
0.64%
59%
0.82%
0.49%
40%
CLOPIDOGREL
PRASUGREL

19
Thiết kế nghiên cứu PLATO
Tiêu chí hiệu quả chính: tử vong tim mạch/NMCT/đột qụy
Tiêu chí an toàn chính: xuất huyết nặng chung
6–12-month exposure
Clopidogrel
Nếu đã điều trị trước đó: không thêm liều nạp;
Nếu không: liều nạp 300mg, sau đó duy trì 75mg
1 lần/ngày; (thêm 300 mg trước PCI)
Ticagrelor
Liều nạp:180 mg
Liều duy trì: 90 mg 2 lần/ngày
(thêm 90 mg trƣớc PCI)
HCMV cấp không ST chênh (nguy cơ TB-cao), NMCT ST chênh (có thể có PCI tiên phát)
Đã đƣợc điều trị Clopidogrel trƣớc đó hoặc không;
Đƣợc phân ngẫu nhiên trong vòng 24 giờ khởi phát triệu chứng TMCT
(N=18,624)
PCI = can thiệp mạch vành qua da; ASA = acetylsalicylic acid;
TIA = transient ischaemic attack : thiếu máu não thoáng qua
20
K-M đánh giá thời gian từ lúc phân ngẫu nhiên đến lúc
xuất hiện đầu tiên biến cố hiệu quả chính (tổng hợp tử
vong tim mạch, NMCT hoặc đột quỵ)
Ticagrelor làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch/
NMCT/Đột quỵ so với Clopidogrel
21
Huyết khối trong stent
Ticagrelor
(n=5,640)
Clopidogrel

(n=5,649)
HR
(95% CI) p value
Huyết khối trong stent**, n
(%)

Xác định
có khả năng hoặc xác định
có thể, có khả năng hoặc xác
định


71 (1.3)
118 (2.1)
155 (2.8)


106 (1.9)
158 (2.8)
202 (3.6)


0.67 (0.50–0.91)
0.75 (0.59–0.95)
0.77 (0.62–0.95)


0.009
0.02
0.01

(evaluated in patients with any stent during the study)
*Time-at-risk is calculated from first stent insertion in the study or date of randomisation
**Nominal p value
Ticagrelor làm giảm tỷ lệ huyết khối trong stent so với clopidogrel
22
Tiêu chí an toàn chính – thời gian từ lúc
phân ngẫu nhiên đến lúc xuất hiện xuất
huyết nặng
Ticagrelor không làm tăng tỉ lệ xuất huyết
nặng so với Clopidogrel
23
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

B. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG TĨNH MẠCH
24
24
I

IIa
IIb
III

A


1. NMCT ST chênh lên
Bn PCI nguyên phát, đã dung Heparin không phân đoạn, có hoặc không đặt stent, dùng
ức chế GPIIb/IIIa (Abciximab, double-bolus eptifibatide, high bolus dose tirofiban).
I

IIa
IIb
III

C


• BN đã điều trị với Clopidogrel
Nguồn 2011 ACCF/AHA/SCAI-PCI guideline p 37.
2013 ACCF/AHA guideline for STEMI
• BN chưa được điều trị với Clopidogrel
KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU TRONG PCI

B. KHÁNG KẾT TẬP TIỂU CẦU ĐƢỜNG TĨNH MẠCH
25
25
1. NMCT ST chênh lên
Liều các thuốc ức chế GPIIb/IIIa:
• Abciximab: 0,25mg/kg tiêm tĩnh mạch, sau đó 0,125 g/kg/phút (tối đa
10g/kg/phút ) hoặc
• High- bolus- dose Tirofiban: 25 g/kg tiêm tĩnh mạch, sau đó 0,15 g/kg/phút
hoặc
• Double- bolus Eptifibatide: 180 g/kg tiêm tĩnh mạch, sau đó truyền tĩnh mạch 2
g/kg/phút , 10 phút sau tiêm tĩnh mạch lần II: 180 g/kg.
Nguồn 2013 ACCF/AHA guideline for STEMI