Nifedipine trong dạng bào chế GITS (LA) đáp ứng các mong đợi điều trị hiện nay

Nifedipine trong dạng bào chế GITS (LA)


Đáp ứng các mong đợi điều trị hiện nay


Henry Elliott M.D., F.R.C.P.


ACC, American College of Cardiology; ACE, angiotensin converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; ASH, American Society
of Hypertension; CCBs, calcium channel blockers; CDC, Centers for Disease Control and Prevention; CHEP, Canadian Hypertension
Education Program, ESC, European Society of Cardiology; ESH, European Society of Hypertension; ISH, International Society of
Hypertension; JNC 8, Eighth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood
Pressure; NICE, National Institute for Health and Care Excellence
1

2
James PA et al. JAMA 2014; 311: 507−20;
3
Weber M et al. J Hypertens 2014; 32: 3–15;
4
Dasgupta K et al. Can J Cardiol 2014; in press;
5
Mancia G et al. Eur Heart J 2013; 34: 2159–219;
6
Chiang C-E et al. Journal of the
Formosan Medical Association 2010; 109: 740-73;
7

Liu LS Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi 2011;39:579-615;
8
Weber MA et al. J
Hypertens 2014; 32: 3-15

Guidelines Khuyến cáo sử dụng CCB
NICE (UK)
1
Lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân >55 tuổi

JNC 8 (USA)
2

AHA/ACC/CDC (USA)
3
CHEP (Canada)
4
ESH/ESC (Châu Âu)
5
Đài loan
6
Trung quốc
7




Lựa chọn hàng đầu như nhau với các thuốc lợi tiểu, ức chế ACE,
ARB
ASH/ISH (USA)

8
Lựa chọn hàng đầu như nhau với thuốc lợi tiểu thiazide cho
bệnh nhân ≥60 tuổi và bệnh nhân da đen
CCB tác dụng kéo dài đƣợc khuyến cáo lựa chọn
điều trị hàng đầu cho tăng huyết áp
CÁC GUIDELINES ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP
SỰ PHÁT TRIỂN CỦA CÁC CCB
Các CCB thế hệ đầu tiên
Các CCB thế hệ thứ hai
Các CCB mới hơn
Thời gian tác dụng dài  liều dùng ngày một lần
‘Dạng bào chế duy nhất’
như Nifedipine GITS
Thời gian t
½
huyết tương thực
chất là dài

như Amlodipine
Thời gian t
½
huyết tương ngắn
nhưng có ái tính cao với lipid

như Lercanidipine
Thời gian t
½
huyết tương ngắn

Thời gian tác dụng ngắn  dùng nhiều lần trong ngày

Thời gian t
½
huyết tương trung
gian (thuốc mới và các thuốc thế
hệ đầu tiên cải tiến lại công thức)
Thời gian tác dụng dài hơn  dùng nhiều lần trong
ngày
GITS, gastrointestinal therapeutic system; t
½
, terminal half-life
1
Zanchetti A et al. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: v–vi;
2
UK Medicines Information. Available at:
www.ukmi.nhs.uk/Newmaterial/html/docs/28030001.pdf‎ [accessed 18 September 2013]


NIFEDIPINE GITS – DẠNG BÀO CHẾ ĐỘC ĐÁO


- Sự phát triển của GITS

- Cơ sở chứng cứ cho GITS

- Các thuốc cạnh tranh?

Viên nang
Adalat
Viên nén
Adalat Retard
Viên nén
Adalat Crono/LA
NIFEDIPINE
GITS
SỰ TIẾN TRIỂN CỦA ADALAT






NIFEDIPINE GITS – DẠNG BÀO CHẾ ĐỘC ĐÁO
“BƠM THẨM THẤU ĐẨY-HÚT”
TRƢỚC KHI KÍCH HOẠT
lõi thuốc
thẩm thấu
khoang đẩy bằng
polymer
màng bán-
thấm
lổ phóng thích
TRONG THỜI GIAN KÍCH HOẠT
khoang đẩy bằng
polymer đang nở

rộng
200



150



100



50



0
0 4 8 12 16 20 24
Thời gian (giờ)
Nồng độ torng huyết tương (ng/ml)

Nifedipine Retard (20mg)
Nifedipine GITS (60mg)
Nifedipine Viên nang (20mg)
Meredith & Elliott 2004
CÁC ĐẶC ĐIỂM THỜI GIAN-NỒNG ĐỘ HUYẾT TƢƠNG
TÁC ĐỘNG CỦA DẠNG BÀO CHẾ NIFEDIPINE
Nifedipine GITS (60mg)
Nifedipine Retard (20mg)

Nifedipine Viên nang (20mg)
5

0

-5

-10

-15

-20

-25

-30
ĐÁP ỨNG VỀ H.A. TÂM THU (Placebo-đƣợc hiệu chỉnh)
TÁC ĐỘNG CỦA DẠNG BÀO CHẾ NIFEDIPINE
0 4 8 12 16 20 24
Thời gian (giơ)
HA tâm thu (mmHg)
Meredith & Elliott 2004
Nifedipine GITS (60mg)
Nifedipine Retard (20mg)
Nifedipine Viên nang (20mg)
ĐÁP ỨNG VỀ NHỊP TIM (Placebo-đƣợc hiệu chỉnh)
TÁC ĐỘNG CỦA DẠNG BÀO CHẾ NIFEDIPINE
50

40

30

20

10

0

-10
0 4 8 12 16 20 24
Thời gian (giờ)
Nhịp tim (beats/min)
Meredith & Elliott 2004
INSIGHT – ĐẶC ĐIỂM HUYẾT ÁP 24-GIỜ
Nifedipine GITS
Ban đầu
Năm 4
Huyết áp (mmHg)
Ban đầu
Năm 4
160
140
130
120
110
100
90
80
70

60
150
9 13 17 21 1 9 5
Nhịp tim (nhịp/phút)
Thời gian (giờ)
9 13 17 21 1 9 5
80
70
60
75
65
Ban đầu
Year 4
Tỉ lệ Đáy: Đỉnh

c. 100 %
Zanchetti et al

63 – 92 %
Mancia et al
Placebo
N-GITS
HIỆU QUẢ CỦA NIFEDIPINE GITS TRÊN THIẾU MÁU CỤC BỘ CƠ TIM
CÁC NHỊP THAY ĐỔI TRONG 24 GIỜ
Parmley et al, 1992
ĐƠN TRỊ
Trung bình số biến cố thiếu máu cục bộ

Placebo
(ban đầu)

Nifedipine GITS
Thời gian (giờ)
1.5

1.2

0.9

0.6

0.3

0
0 5 10 15 20 25
Placebo
(ban đầu)
Nifedipine GITS
1.5

1.2

0.9

0.6

0.3

0
Trung bình số biến cố thiếu máu cục bộ

Thời gian (giờ)
0 5 10 15 20 25
TRỊ LIỆU PHỐI HỢP
với Beta-blockade
Những Khác Nhau về Sinh Khả Dụng giữa
các hệ thống thẩm thấu đẩy-hút nifedipine 60mg …
Nghiên Cứu Tương Đương Sinh Học: theo Anschutz et al, 2010

Osmotica (copy Nifedipine) Nifedipine GITS
Lổ phóng thích thẩm thấu
Lõi thẩm thấu có
chứa thuốc
Màng bán thấm Khoang đẩy thẩm
thấu
Màng bán thấm
Lõi thuốc
thẩm thấu
Lổ phóng thích
Nghiên cứu Tƣơng Đƣơng Sinh Học
Đặc điểm thời gian-nồng độ huyết tƣơng : LÚC ĐÓI
Anschütz M, et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:158-170.
30
25
20
15
10
5
0
Nồng độ huyết tương [ng/mL]
Thời gian [giờ]

0 6 12 18 24 30 36 42 48
30
25
20
15
10
5
0
Nồng độ huyết
tương [ng/mL]
Thời gian [giờ]
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Nifedipine GITS
Nifedipine GITS

Copy Copy


Nghiên cứu Tƣơng Đƣơng Sinh Học
Đặc điểm thời gian-nồng độ huyết tƣơng : SAU ĂN
Anschütz M, et al. Int J Clin Pharmacol Ther 2010;48:158-170.
30
25
20
15
10
5
0
Nồng độ Nifedipine trong huyết
tương [ng/mL]

Thời gian [giờ]
0 6 12 18 24 30 36 42 48
30
25
20
15
10
5
0
Nồng độ huyết
tương [ng/mL]
Thời gian [giờ]
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Nifedipine GITS
Copy
Copy

Nifedipine GITS



Tóm tắt 1
• Nifedipine GITS được thiết kế đặc biệt sử dụng ngày một lần và làm
cho thuốc phóng thích ổn định và kéo dài trong suốt 24-giờ

• Đây là dạng bào chế duy nhất được chứng minh kiểm soát HA suốt
24-giờ

• Các dạng bào chế nifedipine generic không có tương đương về dược
động học hay trị liệu với nifedipine GITS

• Các thuốc này không có nồng độ nifedipine nhất định trong huyết
tương, cũng không kiểm soát HA suốt 24-giờ, và có nguy cơ hoạt hóa
hệ thống thần kinh giao cảm gây hại cho bệnh nhân có hay có nguy cơ
bệnh CV.

Các dạng bào chế nifedipine generic không thể thay thế cho
nifedipine GITS về mặt điều trị Các thuốc này ít hiệu quả
hơn trong việc kiểm soát HA 24 giờ và không có chứng cứ
cho bảo vệ CV


NIFEDIPINE GITS
DẠNG BÀO CHẾ ĐỘC ĐÁO



Có nhiều dạng bào chế Nifedipine khác nhau
Các ƣu điểm trong thực hành của dạng bào chế GITS
• Liều dùng ngày một lần
• Giảm H.A. trong suốt 24-giờ
• Không hoạt hóa phản xạ hệ thần kinh giao cảm
hay R-A-A-S một cách đáng kể
• Không gia tăng nhịp tim đáng kể

Chứng cứ thuận lợi cho dạng bào chế GITS
• Các kết quả về kết cục lâm sàng tích cực với Nifedipine
GITS (nhƣ INSIGHT, ACTION) không thể áp dụng cho bất
kỳ các dạng bào chế thay thế hiện nay

Huyết áp (mmHg)
180
170
160
150
140
100
90
80
70
Tâm thu
Tâm trƣơng
Ban đầu Năm 1 Năm 2 Năm 3 Năm 4

INSIGHT – KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP
HCTZ: hydrochlorothiazide
Brown MJ et al. Lancet 2000; 356: 366–372
Nifedipine GITS
Co-amilozide (HCTZ/Amiloride

INSIGHT – TỈ LỆ CÁC BIẾN CỐ
Tất cả các tiêu chí chính và phụ
16


12


8

4


0
Tỉ lệ các biến cố cộng dồn (%)

Odds ratio (95% CI)
0.96 (0.83–1.12) p=0.62
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Thời gian (tháng)


Brown MJ et al. Lancet 2000; 356: 366–372
Nifedipine GITS
Co-amilozide

INSIGHT- TÁC ĐỘNG LÊN SỰ CAN-XI HÓA MẠCH VÀNH
ẢNH HƢỞNG ĐẾN ĐIỂM SỐ TỔNG CALCIUM TỐI ĐA
(CHỈ SỐ BỆNH ĐỘNG MẠCH VÀNH)
0
25
50
75
100
Ban đầu
Năm 1
Tăng điểm số tổng calcium
tối đa (%)
Năm 2 Năm 3

p=0.02
Co-amilozide
Nifedipine GITS
Motro M and Shemesh J Hypertension 2001; 37: 1410–1413

INSIGHT – TÁC ĐỘNG ĐẾN ĐỘ DÀY CỦA LỚP NỘI TRUNG MẠC

(CHỈ SỐ XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH CỦA ĐỘNG MẠCH CẢNH)
Theo dõi (năm)
Thay đổi độ dày lớp nội trung mạc
(IMT) của động mạch cảnh so với
ban đầu (mm)
Nifedipine GITS
0.04

0.03

0.02

0.01

0

–0.01

Co-amilozide
Tiến triển
Giảm đi
p=0.007 p=0.001 p=0.006
Ban đầu 2 3 4

Simon A et al. Circulation 2001; 103: 2949–59
Ƣớc lƣợng tốc độ lọc cầu
thận (mL/min)
80
75
70
65
60
Ban đầu Năm 1 Năm 2 Năm 3

p<0.05
Chấm dứt
nghiên cứu

INSIGHT – TÁC ĐỘNG LÊN CHỨC NĂNG THẬN
Nifedipine GITS*
Co-amilozide
Brown MJ et al. Lancet 2000; 356: 366–372
Suy giảm chức năng thận liên quan lâm sàng xảy ra trên:
1.8% bệnh nhân nhận nifedipine
và trên 4.6% bệnh nhân nhận co-amilozide
176 (5.6%)
INSIGHT – TÁC ĐỘNG LÊN SỰ PHÁT TRIỂN KHỞI PHÁT MỚI
ĐÁI THÁO ĐƢỜNG
Nifedipine
GITS
0
20
40
60

80
100
120
140
160
180
Co-amilozide
136 (4.3%)
p=0.023
Bệnh nhân đái tháo đƣờng mới
chẩn đoán (n)

Mancia G et al. Hypertension 2003; 41: 431–436
- 23%
NGHIÊN CỨU ACTION (2004)
Thiết‎kế‎nghiên‎cứu
Placebo
thêm vào trị liệu CV tốt nhất
n=3,840
Nifedipine GITS 30–60mg ngày một lần
thêm vào trị liệu CV tốt nhất
n=3,825
0
1
2
3
4 5
Năm
Chấm dứt
nghiên cứu

Bệnh nhân
cơn đau thắt
ngực ổn
định,
35 tuổi

n=7,665
6
ACTION: Biến cố trên bệnh nhân tăng HA &
có HA bình thƣờng
Lubsen et al 2005
HR (95% CI)
0.65 1
1.3
Tiêu chí chính- Hiệu quả
Tiêu chí chính- An toàn
Bất kỳ biến cố CV
Tử vong, bất kỳ biến cố CV hay
Tái cấu trúc mạch máu
bất kỳ biến cố mạch máu hay
Tái cấu trúc mạch máu
Thuận lợi cho nifedipine Thuận lợi cho placebo
Tất cả bệnh nhân
Bệnh nhân tăng HA
- 6 % n.s
- 17 % p<0.05
Nifedipine GITS
ACTION : Suy tim khởi phát mới
Poole-Wilson et al 2004
0

1
2
3
4
5
0 1 2 3 4 5 6
Thời gian trong nghiên cứu (năm)
Tỉ lệ có một biến cố (%)
Placebo
HR 0.71, 95% CI 0.54-0.94
p=0.015


RRR 29%