Chứng cứ lâm sàng của thuốc chẹn thụ thể angiotensin trong điều trị suy tim

CHỨNG CỨ LÂM SÀNG CỦA
THUỐC CHẸN THỤ THỂ ANGIOTENSIN
TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM
PGS.TS. Nguyễn Quang Tuấn., FACC
Giám đốc Bệnh viện Tim Hà Nội
Chủ tịch Hội Tim mạch Hà Nội
TỪ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ ĐẾN SUY TIM TÂM THU
Nhồi máu cơ tim
RL nhịp tim
Đột tử
Tái cấu trúc
Phì đại thất trái
Suy tim
Tử vong
Phì đại thất trái
liên quan tới mảng xơ vữa
Thiếu máu cơ tim
Huyết khối ĐMV
* Yếu tố nguy cơ
THA
RL Lipid máu
ĐTĐ
Hút thuốc lá
Bệnh thận
Gđ C & D
Rối loạn
chức năng
Tâm thu
Gđ B
Gđ A
Hoạt hóa hệ thần

kinh – thể dịch
RL chức năng
thận
Modified from Jessup and Brozena. New Engl J Med 2003;348:2007–18
Tái định dạng thất trái và suy tim sau NMCT:
Hậu quả của hoạt hóa hệ renin-angiotensin-aldosterone
Initial infarct Infarct expansion
(hours to days)
Global remodelling
(days to months)
Trợt mô đệm tế bào cơ tim
Phân rã sợi collagen
Tăng diện tích bề mặt buồng thất
Years
Probability of Event
0
0.05
0.15
0.2
0.25
0.3
0 1 2 3
0.35
0.4
4
ACE-I
Placebo

OR: 0.74 (0.66–0.83)
0.1
Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581
SAVE
Radionuclide
EF £ 40%
AIRE
Clinical and/or
radiographic
signs of HF
TRACE
Echocardiogram
EF £ 35%
LỢI ÍCH CỦA THUỐC ƯCMC ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN SAU NMCT
CÓ RỐI LOẠN CHỨC NĂNG THẤT TRÁI HOẶC SUY TIM
ACE-I=Angiotensin converting enzyme inhibitors, LVSD=Left ventricular systolic dysfunction,
MI=Myocardial infarction, OR=Odds ratio
Tử vong do mọi nguyên nhân
Readmission
for HF
n =
460
n =
355
(0.63 – 0.85)
0.73*
Reinfarction
n =
324
n =

391
(0.69 – 0.95)
0.80*
*odds ratio (95% CI)
Chết và biến cố tim mạch nặng
Flather MD, et al. Lancet. 2000;355:1575–1581
Placebo (n = 2971) ACE-I (n = 2995)
Death/MI or
Readmission for HF
Events (%)
0
10
20
30
40
n =
1049
n =
1244
(0.67 – 0.83)
0.75*
TRACE
Echocardiographic
EF £ 35%
AIRE
Clinical and/or
radiographic
signs of HF
SAVE
Radionuclide

EF £ 40%
LỢI ÍCH CỦA THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ĐỐI VỚI BỆNH NHÂN SUY TIM TÂM THU MẠN
VẤN ĐỀ HO KHAN DO THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
 Ho khan với cảm giác ngứa họng.
 Tần suất từ 5% đến 35%.
 Tần suất cao ở phụ nữ, người không hút thuốc lá, người
gốc châu Á.
 Xuất hiện vài giờ sau khi uống liều đầu cho đến vài
tháng sau khi khởi trị bằng thuốc ức chế men chuyển.
 Thường khỏi 1-4 tuần sau khi ngưng thuốc ức chế men
chuyển (tối đa 3 tháng).
 Ho do thuốc ức chế men chuyển  thường buộc bệnh
nhân phải ngưng thuốc.
(Chest 2006;129:169S-173S)
TUÂN TRỊ DÀI HẠN VỚI CÁC NHÓM THUỐC
(Conlin PR et al. Clin Therapeut 2001;23:1990-2010)
Continuation of therapy
(% of patients)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0

6 12
24
36 48
Month
ARB
Thiazide
ACE-inhibitor
Calcium antagonist
Beta-blocker
Valsartan: Extensively Studied Across the
Cardiovascular Continuum
1. Julius et al. Lancet 2004; 363:2022–31; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906; 3. Cohn et al. N Engl J Med 2001; 345:1667–75
4. Califf et al. Am Heart J 2008;156:623–32; 5. Mochizuki et al. Lancet 2007;369:1431–9; 6. Viberti et al. Circulation 2002;106:6728
7. Karalliedde et al. Hypertension 2008;51:161723; 9. Hollenberg et al. J Hypertens 2007;25:19216
MARVAL
6

MARVAL II
7
DROP
9
Endothelial
dysfunction
Microalbuminuria Proteinuria
End-stage
renal disease
Risk factors
Diabetes
Hypertension
Atherosclerosis

and LVH
Myocardial
infarction
Ventricular
Remodelling
Ventricular
Dilation
Heart
Failure
End-stage
Heart Disease
Death
Includes
over 50,000
patients*
19
1
2
3
4
*Not all patients in these
studies received valsartan
‡
Independent, investigator-initiated
study
TCĐG chính: Tử vong do mọi NN
TCĐG phụ: Tử vong do tim mạch, NMCT, suy tim
TCĐG khác: An toàn và dung nạp
Captopril 50 mg tid
(n = 4909)

Valsartan 160 mg bid
(n = 4909)
Captopril 50 mg tid +
Valsartan 80 mg bid
(n = 4885)
NMCT cấp (0.5–10 ngày) có biểu hiện lâm sàng/X-quang của suy tim và/hoặc RLCN
thất trái (giống tiêu chuẩn chọn bệnh trong SAVE, AIRE và TRACE)
Loại trừ:
— Creatinin/HT > 2.5 mg/dL
— HA < 100 mm Hg
— Không dung nạp ƯCMC hoặc chẹn AT
Phân ngẫu nhiên, mù đôi
theo dõi trung bình: 24.7 tháng
tùy số biến cố
QUY MÔ TUYỂN CHỌN BỆNH NHÂN
Europe:
5163
Australia/
New Zealand:
443
Brazil and
Argentina:84
8
South Africa:
58
Russia:
3135
Canada:
1092
USA:

3964
24 quốc gia. 931 trung tâm. 14.703 bệnh nhân.
ĐẶC ĐIỂM BAN ĐẦU CỦA BỆNH NHÂN
Mean age (years) 64.8
Women (%) 31.1
Mean BP (mm Hg) 123/72
Killip class (%) I 28.0
II 48.3
III 17.3
IV 6.4
Mean LVEF* (%) 35.3
Creatinine 1.1 mg/dL
98 μmol/L
Time to
randomization (d) 4.9
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906
Thrombolytic therapy (%) 35.2
Primary PCI (%) 14.8
Other PCI after MI,
prior to randomization (%) 19.8
Qualifying MI site (%)
Anterior 59.4
Inferior 34.4
Qualifying MI type (%)
Q wave 66.6
Non Q wave 31.9
*data on LVEF were available for 11,338 patients
Baseline Medications (%):
ACE inhibitor* 39.6
ARB* 1.2

Beta-blocker 70.4
Aspirin 91.3
Other antiplatelet 24.8
Potassium-sparing
diuretic 9.0
Other diuretic 50.3
Statin 34.1
Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349:1893–1906
*stopped prior to randomization
Medical History (%):
Diabetes mellitus 23.1
Hypertension 55.2
Smoking 31.7
Prior:
Myocardial infarction 27.9
Heart failure 14.8
Stroke 6.1
CABG 7.0
PCI 7.3
ĐẶC ĐIỂM BAN ĐẦU CỦA BỆNH NHÂN
KẾT QUẢ CỦA NGHIÊN CỨU VALIANT
19.9%
19.3%
19.5%
0%
10%
20%
30%
Valsartan
Combo

Captopril
31.1%
31.9%
31.1%
0%
10%
20%
30%
40%
Valsartan
Combo
Captopril
Tử vong mọi nguyên nhân*
Valsartan vs captopril
HR 1.00, 97.5% CI 0.90-1.11, p=0.98
Combo vs captopril
HR 0.98, 97.5% CI 0.89-1.09, p=0.73
Tử vong tim mạch, tái NMCT hoặc nhập viện vì suy
tim*
Valsartan vs captopril HR 0.95, p=0.20
Combo vs captopril HR 0.97, p=0.37
N Engl J Med 2003;349:1893-906
* Met criteria for non-inferiority of valsartan vs captopril
Noninferiority
Val Superior to Cap Cap Superior to Val
Noninferiority not
Demonstrated
TỬ VONG VÀ BIẾN CỐ TIM MẠCH
Valsartan vs captopril
0.8 1 1.2

Hazard Ratio
(97.5% CI)
1.13
P-value
(noninferiority)
noninferiority
margin
CV Death
(1657 events)
0.001
CV Death or HF
(2661 events)
0.0001
CV Death or MI
(2234 events)
0.00001
CV Death,
MI, or HF
(3096 events)
0.000001
Favors Valsartan
Favors Captopril
5010 bệnh nhân
 18 tuổi, EF  40%, NYHA II-IV
Điều trị chuẩn
ƯCMC (93%), lợi tiểu (86%)
digoxin (67%), chẹn  (35%)
Phân ngẫu nhiên
Valsartan 40 mg bid,
tăng đến 160 mg bid

Placebo
TCĐG chính:
 Tử vong do mọi nguyên nhân
 Chết, ngưng tim được hồi sinh, nhập viện vì suy tim,
phải dùng thuốc tăng co bóp hoặc thuốc giãn mạch truyền TM
Lợi ích của valsartan trong điều trị suy tim tâm thu mạn
Nghiên cứu Val-HeFT (Valsartan Heart Failure Trial)
ĐẶC ĐIỂM BAN ĐẦU CỦA BỆNH NHÂN
Nhóm valsartan
(n = 2511)
Nhóm placebo
(n = 2499)
Tuổi (năm) 62,4 ± 11,1 63,0 ± 11,0
Giới nam 79,9 80,0
Nguyên nhân suy tim
Bệnh mạch vành
Tăng HA
Vô căn

57,6
6,1
31,1

56,8
7,3
31,2
NYHA
II
III

IV

62,1
36,1
1,7

61,4
36,3
2,2
Phân suất tống máu thất
trái (%)
26,6 ± 7,3 26,9 ± 7,0
Điều trị nền
Ức chế men chuyển
Digoxin
Chẹn bêta

92,6
67,1
34,5

92,8
67,6
35,3
Val-HeFT: TIÊU CHÍ ĐÁNH GIÁ PHỐI HỢP
(Chết, ngưng tim được hồi sinh, nhập viện vì suy tim, dùng
thuốc tăng co bóp, giãn mạch TTM)
Cohn J et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75
Time (months)
100

95
90
85
80
75
70
65
0
Probability of event-free survival
Valsartan (n=2511)
Placebo (n=2499)
13.2%
Risk
reduction**
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
Val-HeFT:NHẬP VIỆN VÌ SUY TIM
Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75
Placebo (n=2,499)
27.5%
risk
reduction
†
Valsartan (n=2,511)
Time post-randomisation (months)
100
95
90
85
80
75

70
65
0
Probability of event-free survival (%)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
†
p<0.001
Val-HeFT: thêm Valsartan vào điều trị chuẩn làm giảm
BNP (dấu đánh giá độ nặng của suy tim)
*Data are presented as least-squares mean (LSM)± standard error (SEM) with p values for between-
treatment comparison of means
BNP = brain natriuretic peptide
Val-HeFT: Valsartan in Heart Failure Trial
Adapted from Latini et al. Circulation 2002;106:2454–8
n=823
p<0.0001
Placebo
baseline =
177.6 pg/mL
Valsartan
baseline =
183.5 pg/mL
n=844
n=1,890
n=1,710
n=1,850
n=1,633
p<0.0001
p<0.0001
0 4 12

24
–40
–30
–20
–10
0
10
20
30
Time post-randomisation (months)
Change in plasma
BNP* (pg/mL)