VAI TRÒ của FIBRATE TRONG điều TRỊ TÍCH cực rối LOẠN LIPID máu

VAI TRÒ CỦA FIBRATE TRONG ĐIU TR
TCH CC RI LON LIPID MU
PGS.TS. Phạm Nguyên Sơn FAsCC
Bệnh viện TWQĐ 108
Ca lâm sàng (tiếp)
• Quá trình điều trị rối loạn lipid máu kể từ biến cố mạch vành
– Bilan lipid trong viện: TC 9.5 và LDL-C cao (huyết thanh
đục): Atorvastatin được bắt đầu trong viện, liều nạp 40 mg,
liều duy trì khi ra viện 20mg/ngày
– Bilan lipid sau 1 tháng: TC 8.4; LDL-C 5.35; HDL-C 0.98;
TG 2.4: Atorvastatin được tăng thành 40mg/ngày
– Bilan lipid sau 3 tháng: TC 7.3; LDL-C 4.85; HDL-C 1.14;
TG 2.4: Atorvastatin được chuyển thành Rosuvastatin
20mg/ngày do bệnh nhân có cảm giác đau cơ, men gan không
tăng
– Bilan lipid sau 6 tháng: TC 6.5; HDL-C 1.28; LDL-C 4.32,
TG 1.97: chuyển sang phối hợp simvastatin 40mg + ezetimibe
10 mg. Tiếp tục theo dõi sau 4 tuần, không còn cảm giác đau
mỏi cơ, men gan chuyển về bình thường.
– Bilan lipid sau phối hợp: TC 5.5; HDL-C 1.31; LDL-C 2.9, TG
2.0



Điều trị rối loạn lipid máu vẫn không đạt được
mục tiêu của tất cả thông số lipid chính
Thay đổi thuốc điều trị hạ lipid máu so với lần khám đầu tiên
• Thuốc điều trị được giữ nguyên không thay đổi ở 64.1% trường hợp
64.1
8.5
23.9

3.5
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
Cùng thuốc (n=4562)
Cùng thuốc, tăng liều
(n=607)
Đổi thuốc một hoặc hai lần
(n=1702)
Đổi thuốc vài lần (n=1702)
Phân bố Cholesterol toàn phần:
Đối tượng BMV vs không BMV
Castelli WP. Atherosclerosis. 1996;124(suppl):S1-S9.
1996 Reprinted with permission from Elsevier Science.
35% BMV xuất hiện ở
người có TC<200 mg/dL
150
200
Total Cholesterol (mg/dL)
250
300
No CHD
CHD
Framingham Heart Study - 26 năm theo dõi
LDL-C chỉ phòng ngừa 35% bệnh tim mạch
100
0
35%
+ yếu tố nguy cơ khác
TG, HDL-C
- Hội chứng chuyển hoá

- ĐTĐ týp 2
LDL-C
65%
% các biến cố tim mạch
Anderson KM .Cardiovascular disease risk profiles. Am Heart J.
1991;121:293–298. Framingham risk prediction model
Tăng triglyceride làm tăng nguy cơ ở tất cả
các nồng độ LDL-cholesterol
Nghiên cứu PROCAM
Nguy cơ bệnh mạch vành tùy thuộc vào mức LDL-C và TG
TG tăng làm gia tăng bệnh mạch vành với mọi mức LDL-C
< 130
< 3.4
130-159
3.4-4.1
160-189
4.2-4.8
> 190
> 4.9
LDL-cholesterol (mg/dl, mmol/L)
300
250
200
150
100
50
0
CHD cases/1,000 in 8 years
TG < 200 mg/dl (2.3 mmol/L)
TG ≥ 200 mg/dl (2.3 mmol/L)

Adapted from G. Assman. et al Eur Heart J,
Vol. 19,suppl A 1998
Castelli WP. Can J Cardiol 1988;4 (Suppl. A):5A-10A
HDL-C thấp là yếu tố tiên lượng nguy cơ bệnh mạch vành độc lập ngay cả khi LDL-C thấp
HDL-cholesterol
Yếu tố nguy cơ tim mạch độc lập
(the Framingham Study)
NCEP ATP III
• Tăng TG là một dấu ấn của tăng các lipoprotein tồn dư gây
xơ vữa động mạch.
• Khi có tăng TG, non–HDL-C (TC − HDL-C) là đại diện
cho các lipiprotein gây vữa xơ động mạch tốt hơn là một
mình LDL-C.
• Non–HDL-C nên được xem là mục tiêu điều trị thứ hai khi
TG ≥ 200 mg/dL.
NCEP ATP III. Circulation. 2002;106:3143-3421.
• HDL-C thấp là một yếu tố nguy cơ độc lập với tăng các
biến cố ĐMV
• HDL-C thấp thường tương quan với tăng TG và các
lipoprotein tồn dư
Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i
LDL-cholesterol: cùng nồng độ nhưng
khác nhau về nguy cơ tim mạch
Correlates with:
 TC 198 mg/dl
 LDL-c 130 mg/dl
 TG 90 mg/dl
 HDL-c 50 mg/dl
 Non-HDL-c 148 mg/dl

Correlates with:
 TC 210 mg/dl
 LDL-c 130 mg/dl
 TG 250 mg/dl
 HDL-c 30 mg/dl
 Non-HDL-c 180 mg/dl
Fewer Particles More Particles
Large LDL Small, dense LDL
FIBRATES +
STATINS +++
LDL gây vữa xơ động mạch
Nguy cơ bệnh mạch vành
Thấp
Cao
Số lượng LDL-C (mức LDL-C)
LDL lớn, nhẹ
Kích thước và độ đậm đặc LDL (LDL nhỏ, đậm đặc)
LDL nhỏ, đậm đặc
FIBRATES +++
STATINS +
Primary prevention
trials
Secondary
prevention trials
50
70
110 130 150 170 190 90 210
% Patients with CHD Event
LDL cholesterol
CARE-Rx

4S-Rx
LIPID-PL
4S-PL
CARE-PL
LIPID-Rx
AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx
WOSCOPS-PL
AFCAPS-PL
25
20
15
10
5
0
ASCOT-PL
ASCOT-Rx
HPS-Rx
HPS-PL
HPS
LRC-PL
LRC-Rx
POSCH-PL
POSCH-Rx
PL: non statin trials
Rx: Statin trials
(mg/dL)
1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 (mmol/L)
TNT-80A
TNT-10A

Điều trị tích cực với mục tiêu LDL-C đã được các nghiên cứu
chứng minh rõ lợi ích lâm sàng
Primary prevention
trials
Secondary
prevention trials
50
70
110 130 150 170 190 90 210
% Patients with CHD Event
LDL cholesterol
CARE-Rx
4S-Rx
LIPID-PL
4S-PL
CARE-PL
LIPID-Rx
AFCAPS-Rx
WOSCOPS-Rx
WOSCOPS-PL
AFCAPS-PL
25
20
15
10
5
0
ASCOT-PL
ASCOT-Rx
HPS-Rx

HPS-PL
HPS
LRC-PL
LRC-Rx
POSCH-PL
POSCH-Rx
PL: non statin trials
Rx: Statin trials
(mg/dL)
1.3 1.8 2.3 2.8 3.4 3.9 4.4 4.9 5.4 (mmol/L)
TNT-80A
TNT-10A
Điều trị tích cực LDL-C đã được các nghiên cứu chứng minh lợi ích
lâm sàng ngay cả với các thử nghiệm non - statin
Intensity of Statin Therapy
*Individual responses to statin therapy varied in the RCTs and should be expected to vary in clinical practice. There
might be a biologic basis for a less-than-average response.
†Evidence from 1 RCT only: down-titration if unable to tolerate atorvastatin 80 mg in IDEAL (Pedersen et al).
‡Although simvastatin 80 mg was evaluated in RCTs, initiation of simvastatin 80 mg or titration to 80 mg is not
recommended by the FDA due to the increased risk of myopathy, including rhabdomyolysis.
Hiệu quả của tăng liều Statin trên LDL - C
Adapted from Knopp RH et al N Engl J Med
1999;341:498–509; Stein E Am J Cardiol
2002;89(suppl):50C–57C.
0 10 30 50 80
Statin (mg)
% giảm LDL_C
Qui luật 6% của statin
20 40 70 60
giảm thêm 6%

Giảm thêm 18%
gấp 8 lần liều !!!
gấp 8 lần liều
giảm thêm 6%
giảm thêm 6%
Drug Class
• Generic name (Trade
name)
Principal Effects Other Considerations
Bile Acid Sequestrant
•Cholestyramine resin (Questran)
•Colestipol HCl (Colestid)
•Colesevalam (Lodalis)
Lowers LDL-C Gastrointestinal intolerability
TG elevation
Colesevalam: A1C lowering effect
Cholesterol Absorption
Inhibitor
•Ezetimibe (Ezetrol)
Lowers LDL-C Effective in combination with statin
Fibrate
•Bezafibrate (Bezalip SR)
•Fenofibrate (Lipidil)
•Gemfibrozil (Lopid)
Lowers TG
Variable LDL-C
effect
Variable HDL-C
effect
May creatinine + homocysteine (but

long term fenofibrate use has favorable
renal effects)
Do not combine gemfibrozil + statin
Nicotinic Acid
•ER Niacin (Niaspan, Niaspan FCT)
•IR Niacin (non-prescription)
•LA (“no-flush”) Niacin – not
recommended
Lower TG + LDL-C
Raise HDL-C
Dose related deterioration in glycemia
ER Niacin more tolerable than IR
Long-acting niacin should NOT be used
2012 Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia for the Prevention of
Cardiovascular Disease in the Adult IR = immediate release; LA=long acting; TG=triglycerides; FCT=film coated tablet
Statin-Treated Individuals
Nonstatin Therapy Considerations
• Use the maximum tolerated intensity of statin
• Consider addition of a nonstatin cholesterol-lowering
drug(s)
• If a less-than-anticipated therapeutic response persists
• Only if ASCVD risk-reduction benefits outweigh the
potential for adverse effects in higher-risk persons:
• Clinical ASCVD <75 years of age
• Baseline LDL-C ≥190 mg/dL
• Diabetes mellitus 40 to 75 years of age
• Nonstatin cholesterol-lowering drugs shown to reduce
ASCVD events in RCTs are preferred

Fibrates (thuốc đồng vận thụ thể PPAR-alpha)

nhằm vào tất cả các thông số lipid
Hiệu quả của Fibrate đối với rối loạn lipid máu gây xơ vữa:
 Giảm TG: 30 - 50%
1,2

 Tăng HDL-C: 5 - 15%
1,2
Hiệu quả đối với các thông số lipid khác:
 Giảm ApoCIII: 17-35%
3,4

 Giảm LDL-C: từ 17 - 22%
5,6
(đơn trị liệu) đến 31% (với statin)
7
FIELD: Thiết kế nghiên cứu
• Đánh giá hiệu quả của Fenofibrate lên các biến cố tim mạch và biến chứng mạch
máu nhỏ trên BN ĐTĐ týp 2 có hoặc không có rối loạn lipid máu
FIELD Study Investigators. Lancet 2005;366:1849-61.
9.795
BN ĐTĐ týp 2

Thời gian theo dõi trung bình là 5 năm

Placebo
(n=4.900)

Fenofibrate 200 mg*
(n=4.895)

*tương đương sinh học với dạng 160 mg co-micronised và dạng145 mg nanocrystal
• 4 tuần điều chỉnh
chế độ ăn
• 6 tuần dùng
placebo mù đơn
• 6 tuần dùng
Fenofibrate mù
đơn
16-week run-in