Có cần phối hợp đôi trong điều trị rối loạn lipid máu hay không

Có cần phối hợp đôi trong điều trị
rối loạn lipid máu hay không ?

PGS. TS. Nguyễn Văn Trí
PGS.TS.BS Nguyễn Văn Trí
Chủ nhiệm Bộ Môn Lão Khoa, ĐHYD TPHCM
Chủ tịch Hội Lão Khoa TPHCM
Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS2011
2. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
3. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
4. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp
thuốc Ezetimibe + Statin
ACC/AHA 2013
Intensity of Statin Therapy
High Moderate Low
 LDL-C ≥50%  LDL-C 30 to <50%  LDL-C <30%
Atorva 40-80 mg
Rosuva 20-40 mg
Atorva 10 mg
Rosuva 10 mg
Simva 20-40 mg
Pravas 40 mg
Lova 40 mg
Fluva XL 80 mg
Fluva 40 mg bid
Pitava 2-4 mg
Simva 10 mg
Prava 10-20 mg

Lova 20 mg
Fluva 20-40 mg
Pitava 1 mg
Statins in bold were evaluated in randomized controlled trials;
those in italics were not
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce
Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults, p 34
5
statin cường độ cao
statin cường độ TB
statin cường độ thấp
In individuals at higher ASCVD risk receiving the
maximum tolerated intensity of statin therapy who
continue to have a less-than-anticipated therapeutic
response, addition of a nonstatin cholesterol-lowering
drug(s) may be considered if the ASCVD risk-reduction
benefits outweigh the potential for adverse effects.
(recommendation cont. below)
ACC 2013: Monitoring, Optimizing, and
Insufficient Response to Statin Therapy:
Insufficient Response (cont.)
Statin liều cao không đáp ứng với điều trị ( < 50%)
thêm thuốc nonstatin
6
In individuals who are candidates for statin treatment
but are completely statin intolerant, it is reasonable to
use nonstatin cholesterol-lowering drugs that have
been shown to reduce ASCVD events in RCTs if the
ASCVD risk-reduction benefits outweigh the potential
for adverse effects.

I
IIa IIb III
ACC 2013: Monitoring, Optimizing, and
Insufficient Response to Statin Therapy:
Insufficient Response (cont.)
Statin hoàn toàn không dung nạp với điều trị
nên thay thuốc nonstatin
7
Clinical Trials of Fibrates and Niacin in the
Statin Era
• FIELD Trial
– No benefit of fenofibrate on cardiac death + MI in 9,765 patients
with diabetes followed for 5 years
• ACCORD Lipid Trial
– No benefit of fenofibrate added to simvastatin on cardiac death,
MI and stroke in 5,518 patients with diabetes followed for 4.7
years
• AIM-HIGH
– No benefit of niacin added to high-dose simvastatin in 3,414
patients with CAD followed for 3 years
• HPS2-THRIVE
– No benefit of niacin/laropiprant added to simvastatin in 25,673
high-risk patients followed for 3.9 years



Làm thế nào để đạt được mục tiêu LDL ?
Cập nhật ESC/EAS 2011
1) Kiểm tra mức LDL-C

ban đầu
2) Xác định LDL-C mục
tiêu thích hợp cho
từng nguy cơ tim mạch
riêng biệt
3) Tính mức giảm % LDL-
C cần thiết để đạt mục
tiêu
4) Chọn statin có thể đạt
được mức giảm LDL-C
này
5) Tăng liều nếu chưa đạt
mục tiêu
6) Cuối cùng cân nhắc
đến việc phối hợp
thuốc

Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn
nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng
2. Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải
3. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
4. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
5. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc
Ezetimibe + Statin
Tỉ lệ đạt mục tiêu LDL-C tại các quốc gia châu Á
82.9
31.3

51.4
45.1
48.6
49.5
52.7
40.1
49.1
0 20 40 60 80 100
Hong
Kong
Indonesia
Korea
Malaysia
Philippines
Taiwan
Thailand
Vietnam
Overall
% of patients achieved LDL-C target
level
34.9
55.4
75.4
76
27.6
45.6
63.3
57.1
0
10

20
30
40
50
60
70
80
Very high-risk:
<70mg/dl (n=3557)
High-risk: <100mg/dl
(n=2323)
Moderate-risk:
<130mg/dl (n=1343)
Low-risk: <160mg/dl
(n=25)
Euro J Cardio Prevention and Rehabilitation 2011;0:1-14
VN
VN
VN
VN
60% BN không đạt mục tiêu LDL-C (theo ESC)
Nguy cơ bệnh tim mạch càng cao, tỉ lệ đạt mục
tiêu càng thấp.
Nguy cơ tồn dư với Statin đơn trị
trên biến cố bệnh tim mạch
Trial Drug N
Events,* n
Risk
Reduction,
%†

Events not
Avoided, %
Control
Group
Statin
Group
4S
WOSCOPS
CARE
AFCAPS
LIPID
Simvastatin
Pravastatin
Pravastatin
Lovastatin
Pravastatin
30,817 2,042 1,490 26 74
HPS Simvastatin 20,586 1,212 898 26 74
PROSPER Pravastatin 5,804 356 292 19 81
ASCOT-LLA Atorvastatin 10,305 154 100 36 64
Total 67,462 3,764 2,780 27 73
Reprinted from Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004; 2:89-105, with permissions from Future Science Group.
* Nonfatal MI and CHD death; AFCAPS also included unstable angina
† Weighted average
Tăng gấp đôi liều Statin đem lại hiệu quả
tăng thêm chỉ 6%
% Reduction in LDL-C
3-STEP
TITRATION
Statin at starting dose 1st 2nd 3rd

Doubling
5–6% 5–6%
5–6%
Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.
Leitersdorff et al. Europ. Heart J. 2001
LDL reduction
Side effects
Tăng liều statin, tăng hiệu quả giảm LDL
Tăng tỉ lệ tác dụng phụ
16
17
Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn
nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng
2. Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải
3. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
4. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu
cholesterol và cơ chế ức chế kép
5. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc
Ezetimibe + Statin
50%
40%
30%
20%
10%
0%
-10%

CTT Collaborators. Lancet. 2010; 376:1670-81

Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials Lancet 2010; 376: 1670–81
0.5 1.0 1.5 2.0
Reduction in LDL cholesterol (mmol/L)
Biến cố mạch máu lớn
Proportional reduction in event rate (SE)

LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim mạch
Phân tích gộp 26 nghiên cứu sử dụng statin
Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration
20
LDL-C thấp do PCSK9 mất chức năng dẫn đến nguy
cơ bệnh mạch vành thấp
Mức LDL-C ở nhóm không có đột biến PCSK9
Mức LDL-C ở nhóm có đột biến PCSK9
Tỉ lệ bệnh mạch vành sau 15 năm theo
dõi ở 2 nhóm
No = nhóm không có đột biến
Yes = nhóm có đột biến
Cohen, J. et al. N Engl J Med 2006;354:1264-1272
giảm 28% LDL-C
giảm 88%
Không phải statin mà LDL-C thấp
làm giảm biến cố tim mạch ?
Nội dung
1. ACC/AHA 2013 hay ESC/EAS 2011: lựa chọn
nào phù hợp với thực hành trên lâm sàng
2. Hơn 20 năm statin: những vấn đề nan giải
3. LDL-C thấp và giảm nguy cơ bệnh tim
mạch: những bằng chứng mới
4. Cân bằng động sinh tổng hợp và hấp thu

cholesterol và cơ chế ức chế kép
5. Bằng chứng lâm sàng với phối hợp thuốc
Ezetimibe + Statin
Inhibition of cholesterol
absorption
LDL-C
20%
synthesis
absorption
(Ezetimibe)
Increased cholesterol synthesis
Inhibition of cholesterol
synthesis
(Statins)
synthesis
absorption
LDL-C
20-60%
Increased cholesterol absorption
Càng giảm tổng hợp, càng tăng sự hấp thu
Sự tương quan giữa các dấu ấn của quá trình tổng hợp và hấp thu
với giảm cholesterol và LDL-C
Cơ chế ức chế kép
Ezetimibe/Simvastatin
Triglyceride
ApoB-48
Ezetimibe chẹn thụ thể NPC1L1 ở bề mặt tế bào ruột non
ABCG5/G8
Bays HE et al. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 Apr;6(4):447-70.
Ezetimibe: Cơ chế tác dụng

• Ezetimibe ức chế chọn lọc hấp thu
cholesterol tại ruột
–  giảm vận chuyển cholesterol từ ruột
đến gan
–  biểu lộ thụ thể LDL tại gan
–  giảm phần tử cholesterol gây xơ vữa
mạch máu
• Ezetimibe và chất chuyển hóa
glucuronide hoạt tính của nó tuần hoàn
trong chu trình gan ruột
– Vận chuyển thuốc trở lại vị trí hoạt
động
– Hạn chế phơi nhiễm hệ thống
Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604.
Catapano AL. Eur Heart J Suppl 2001;3:E6-E10.
Ảnh hiển vi được cho phép bởi
Harry R. Davis, PhD
Ezetimibe đánh dấu
phóng xạ được định
vị tại bờ bàn chải
của ruột non
Ezetimibe phối hợp với Statin