Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
» 0 0 0 8
LÊ VIỆT LINH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU IBUPROFEN
TÁC DỤNG KÉO DÀI BẰNG ph ư ơ n g ph áp b ố c hoi
DUNG MÔI TỪ NHŨ TƯƠNG
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC SỸ KHOÁ 2001 - 2006)
Người hướng dẫn : PGS.TS. Võ Xuân Minh
DS. Nguyễn Quỳnh Hoa
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế - Đại học Dược HN
Thời gian thực hiện : 9/2005 - 5/2006
Hà Nội, tháng 5 năm 2006
Lời cảm ơn
Vói lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân tìiành tói;
PGS.TS. Võ Xuân Minh
DS. Nguyễn Quỳnh Hoa
Những người tìiầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình ứiực
hiện và hoàn tìiành khoá luận tốt nghiệp.
Em xin gửi lòi cảm ơn sâu sắc tói PGS. TS. Nguyễn Văn Long, ngưòi thầy đã
quan tâm chỉ bảo trong suốt quá trình em hoàn ứiiện đề tài.
Em cữig xin chân ửiành cảm ơn;
Các tìiầy cô giáo, các cô kỹ ứiuật viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược
Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ em trong quá trình tìiực hiện đề tài.
Các tìiầy cô teong Ban giám hiệu, Hiòng Đào tạo cùng toàn ứiể M y cô, cán bộ
Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ em trong suốt nhũng năm tìiáng học tập tại
trường, để em có được kết quả như ngày hôm nay.
Hà Nội, tháng 5 nám 2006
Sinh viên
Lê Việt Linh
MỤC LỤC

Đặt vấn đề 1
Phần 1: Tổng quan 2
1.1. Khái quát về vi cầu 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. ư u nhược điểm 2
1.1.3. Quá trình giải phóng dược chất khỏi vi cầu 3
1.1.4. Các phương pháp chế tạo vi cầu

4
1.1.5. Một số phương pháp đánh giá chất lượng vi cầu

10
1.1.6. Một số ứng dụng của vi cầu 10
1.2. Vài nét về Ibuprofen
11
1.2.1. Công thức và túứi chất 11
1.2.2. Tác dụng dược lý và chỉ định 11
1.2.3. Tác dụng phụ và chống chỉ định: 12
1.2.4. Dược động học 12
1.2.5. Một số chế phẩm tác dụng kéo dài chứa ibuprofen

13
1.3. Một số nghiên cứu về vi cầu Ibuprofen tác dụng kéo dài

13
Phần 2 : Thực nghiệm và kết quả

18
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị và phương pháp nghiên cứu

18
2.1.1. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 18
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
19
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 23
2.2.1. Khảo sát một yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng vi cầu 23
2.2.2. Thiết kế thí nghiệm 25
2.2.3. Tiến hành thực nghiệm 27
Kết luận và đề xuất 44
Kết luận 44
Đề xuất 45
Tài liệu tham khảo
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
Ace
: Aceton
CA
: Cellulose acetat
DC
: Dược chất
DCM
: Dicloromethan
EC
; Ethyl cellulose
HPMC
: Hydroxy propyl cellulose
Ibu
: Ibuprofen
PCL
: Poly-caprolacton
PEG

: Polyeứiylen glycol
PLA
: Add poly lactid
PVA
: Alcol polyvinic
IDKD
: Tác dụng kéo dài
ĐẶT VẤN ĐỂ
Vói Sự phát triển của khoa học công nghệ, đặc biệt trong lĩnh vực bào chế, bên
cạnh các dạng ứiuốc quy ước, hiện nay chúng ta có rất nhiều các chế phẩm bào chế
hiện đại vói các ưu ứiế vượt ữội. Có thể kể ra các dạng như ứiuốc tác dụng kéo dài, hệ
tri liệu qua da, ứiuốc giải phóng ứieo nhịp Trong đó, tìiuốc tác dụng kéo dài đã ứiu
hút sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu.
Thuốc tác dụng kéo dài có khả năng giải phóng dược chất kéo dài, duy trì nồng
độ dược chất hằng đinh trong máu, làm giảm sự dao động của nồng độ ứiuốc trong cơ
ứiể. Nhờ đó, dạng ứiuốc này giúp giảm được số lần dừig tìiuốc đồng tìiòi giảm các tác
dụng không mong muốn.
Ibuprofen là tìiuốc chống viêm phi Steroid, được dùng nhiều trong điều tiỊ các
bệnh xưong khớp. Là tíiuốc có hiệu quả điều tri cao, dung nạp tốt và khá an toàn
nhưng ibuprofen có ứiòi gian bán ũiải ngắn (ịyi =2h). Dạng ứiuốc quy ước của
ibuprofen có hiệu quả điều tn không cao do dược chất giải pdióng nhanh và hấp thu
vào vòng tuần ngay.
Qúnh vì vậy, cải tiến dạng bào chế quy ước của ibuprofen nhằm khắc phục
nhược điểm, vói việc điều chỉnh sự giải phóng dược chất dựa ừên dạng ŨIUỐC TDKD
là mục tiêu của nhiều công trình nghiên cứu.
Trên tìiế giói đã có nhiều nghiên cứu và cho ra đòi nhiều chế phẩm ibuprofen
TDKD, nhưng đên nay trong nước vẫn chưa có cơ sở nào sản xuất được chế Ịáiẩm này.
Trong vài năm gần đây, bộ môn Bào chế Trưòng đại học Dược Hà Nội đã có một số
nghiên cứu chếtìiử dạng thuốc này [8], [9]. Để tiếp tục hướng nghiên cứu ấy chúng tôi
tiến hành đề tài;

^Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phương pháp
bốc hơi dung môi từ nhũ tương’, vói 3 mục tiêu:
1. Bào chế vi cầu ibuprofen bằng phưong Ịdiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tương.
2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếii tố công tìiức bào chế đên một số tính chất
của vi cầu.
3. Lựa chọn công tìiức tôi ưu có tốc độ giải phóng gần vói dự kiên.
PHẦN 1: TỒNG QUAN
1.1. KHÁI QUÁT VỂ VI CẦU
1.1.1. Khái niệm
Vi cầu là nhŨQg tiểu phân rắn, hình cầu hoặc gần hình cầu, có kích ửiước từ 1
đên 1000 |om, cấu tạo đồng nhất gồm dược chất và chất mang dạng cốt mang tìiuốc.
ơiất mang dmig trong vi cầu bao gồm các polyme ửiiên nhiến như albumin, gelatin
hay các polyme tổng hợp như acid polylactic, acid polyglycolic [1], [18].
Dược chất
Hình 1: Cấu trúc của vi cầu
1.1.2. ưu nhược điểm
Vi cầu có ưu điểm và nhược điểm của hệ tác dụng kéo dài (TDKD) như: sinh
khả dụng cao, giảm tác dụng Ịáiụ và số lần dừig thuốc so vói dạng tíiuốc quy ước,
nhưng đòi hỏi yêu cầu kỹ tìiuật cao. Bên cạnh đó, vi cầu còn có những ưu nhược điểm
riêng như sau [
6], [18];
ưu điểm
Về sinh khả dụng
Vói kích ửiước cỡ |om, vi cầu có khả năng phân tán tốt ttong đường tiêu hoá,
không tập ừung nồng độ cao tại một vị trí, vì vậy hạn chế được tác dụng kích ứng tại
chỗ của dược chất
Khả năng phân bố đồng đều của vi cầu kết hợp với diện tích bề mặt tiêp xúc lón
nâng cao hiệu quả hấp ửiu dược chất, tăng sinh khả dụng của dạng tìiuốc.
Ngoài ra, vi cầu dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là noi quá ưình hấp Ü1U
xảy ra nhanh và chủ yểíi.

Vói kỹ thuật tạo vi cầu, chúng ta có thể bào chế các hệ giải phóng kéo dài, giải
phóng theo chương trình, giải pđióng tại đích vói iru điểm tránh được sự bừig liều như
ở những dạng ŨIUỐC TDKD chỉ gồm một đơn vị duy nhất.
Về dạng bào chế
Vi cầu có khả năng che dấu mùi vị khó chịu của dược chất cũng như bảo vệ
dược chất khỏi ảnh hưởng của môi ừường.
Đối vói duçfc chất ít tan, vi cầu làm tăng sự phân tán vào môi ừường nước nên
có khả năng làm tăng độ hoà tan.
Cấu trúc của vi cầu giúp hạn chế khả năng bay hoi của các dược chất dễ bay hcd
hay thăng hoa.
Các dược chất có tương kị vói nhau vẫn có ửiể kết họfp trong cùng một viên nén
hay nang tíiuốc.
Vi cầu có khả năng ữoĩi chảy tự do, ứiuận tiện cho quá trình đóng nang và dập
viên.
Nhược điểm
Vi cầu là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đưa vào nang cÚQg hoặc
dập tìiành viên.
Quá tìình bào chế vi cầu chịu tác động của nhiều yếii tố pđiức tạp.
Kỹ thuật bào chế vi cầu tốn kém và đòi hỏi sự đầu tư đáng kể cho máy móc
tìiiết bị.
Sự giải phóng dược chất khỏi vi cầu (hệ cốt) không ổn định và không hoàn toàn.
1.1.3. Quá ừinh giải phóng dược chất khỏi vi cầu
Vói vi cầu, quá trình giải phóng dược chất tuân ứieo phương tràứi Higuchi -
thường được mô tả như sau [1]:
Q = h>'"
Trong đó:
Q: lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích bề mặt
(gam).
k: hằng số khuếch tán của hệ.
Như vậy, tốc độ giải phóng của hệ tỷ lệ ứiuận vói căn bậc hai của thòi gian. Đây

là sự phụ tìiuộc tuyên tính không tuân tìieo động học bậc 0, do đó hệ cốt khó đạt được
sự giải phóng dược chất hằng định.
Tuy nhiên, sự giải phóng dược chất từ cốt khuếch tán ít bị ảnh hưởng bỏi các yếu
tố ngoại môi như pH, nồng độ ion, hoạt tính của hệ men ừong đường tiêu hoá hay nhu
động một.
1.1.4. Các phương pháp chế tạo vi cầu
Hiương pđiáp bào chế vi cầu được lựa chọn phụ thuộc vào chất mang. Sau đây là
một số ỊẨiương pháp bào chế vi cầu và ứng dụng của chúng.
Phương pháp bốc hoi dung môi
Đối vói chất mang là polyester (acid polylactic, acid polyglycolic ) kỹ tìiuật
hay được sử dụng để tạo vi cầu là bốc hơi dung môi. Đây là kỹ ứiuật chịu ảnh hưỏng
phức tạp của nhiều yếu tố trong quá trình bào chế. Nguyên tắc tiêh hành [29], [35]:
o Tạo nhũ tương: pha nội có chứa dược chất và chất mang được nhũ hoá
vào pha ngoại là một dung môi không trộn lẫn có chứa chất nhũ hoá
thích hợp.
o Ổn định nhũ tưoíig: khuấy trộn liên tục để nhũ tương hình thành và ổn
định.
o Làm rắn vi cầu: tiếp tục khuấy trộn để pha nội bay hoi hoàn toàn hình
thành các tiểu phân hình cầu rắn phân tán trong pha ngoại.
Tùy ứiuộc vào bản chất của 2 pha mà vi cầu được tạo thành dựa trên nhũ tương
dầu ữong nước hay nước trong dầu.
Nhũ tương dầu trong nước (D/N)
Vi cầu được tạo thành nhờ sự kết tụ các phân tử polyme từ nhũ tương D/N. Hoà
tan dược chất và chất mang vào dung môi (hay hỗn hợp dung môi) hữu cơ dễ bay hoi
và không trộn lẫn vói nưóc. Nhũ hoá hỗn hợp trên vào dung dịch nước có chứa chất
nhũ hoá tìiích hợp. Khuấy trộn để ổn định nhũ tương và bốc h d dung môi. Sau khi
dung môi bay hcd hoàn toàn, vi cầu rắn lại. Lọc rửa và sấy khô vi cầu ở nhiệt độ sấy
thích hợp, đảm bảo không ảnh hưỏng đêh thể chất của vi cầu.
Nhũ tương nước ti-ong dầu (N/D)
Hệ D/N nói tì-ên chỉ thích hợp vói các dược chất tìiân dầu. Việc sử dụng hệ D/N

cho dược chất thân nước sẽ làm giảm hiệu suất do dược chất bị khuếch tán và giữ lại
trong pha nước. Đối vói nhũng dược chất này, việc sử dụng hệ N/D sẽ cho hiệu quả
cao hơn. Ví dụ: vói dược chất dễ tan trong nước như verapamil hydroclorid, khi dùng
phương pháp bốc hd dung môi từ nhũ tương, các tác giả đã dùng hệ N/D trong nghiên
cứu [25].
Ngoài ra, các dung môi halogen hoá hay dùng trong phương pháp bốc hd dung
môi thường có độc túứi cao như dicloromeứian Ợ^Dgo = 1,6 ml/kg) hay cloroform
( L D 5 0 = 0,9 ml/kg). Chính vì vậy, một số nghiên cứu đã chuyển sang dùng các dung
môi ít độc hơn như aceton (LD50 = 10,7 ml/kg) [24]. Dựa vào bản chất dung môi và
nguyên tắc hình tìiành nhũ tương, khi dùng aceton, etìianol làm pha nội, người ta
thưòng sử dụng hệ nhũ tương N/D. Ví dụ nghiên cứu [17] sử dụng hệ nhũ tương
ethanoự dầu đậu nành để tạo vi cầu aspirin TDKD.
Nhũ tương kép
Để tạo nhũ tương kép, trước tiên, tạo một nhũ tương N/D hoặc D/N có chứa dược
chất và chất mang. Sau đó nhũ hoá nhũ tương này vào một pha ngoại khác để tạo hệ
nhũ tương kiểu N/D/N hay D/N/D. Pha ngoại của nhũ tương ban đầu đóng vai trò như
một hàng rào giữa 2 pha đồng tan, ngăn cản sự khuếch tán của dược chất sang pha
ngoại, nâng cao hiệu suất tạo vi cầu [29].
Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình tạo vi cầu:
Dung môi hữu cơ
Việc lựa chọn dung môi chủ yêu phụ ửiuộc vào loại polyme được dùng, tiếp đó
là các yêu cầu như độc tính ửiấp, không ừộn lẫn vói pha ngoại, nhiệt độ sôi ứiấp hơn
pha ngoại và khả năng hoà tan dược chất.
Dicloromeứian là dung môi hay được sử dụng vì có ứiể hoà tan rất nhiều polyme
và khả năng bay hci mạnh (bp = 4 rQ . Tiếp đó là các dung môi như clorofonn, eứiyl
acetat, etìianol hoặc hỗn hợp của dorofoim, dicloromeứian vói các dung môi đồng tan
vói nước [35].
Các chất nhũ hóa
Các chất nhũ hóa được đưa vào công ửiức vi cầu nhằm tạo và ổn định nhũ tương
trong suốt quá ứình bốc hoi dung môi. ơiúng có khả năng hấp phụ trên bề mặt phân

cách pha, tạo tìiành một lớp màng mỏng, đơn hoặc đa phân tử, đứng trung gian giữa 2
pha dầu nưóc làm giảm năng lượng tự do ở bề mặt pđiân cách pha. Một số chất nhũ
hoá còn làm cho nhũ tương vững bền do làm tăng độ nhớt của môi tìưòng phân tán
trong nhũ tương nhờ khả năng hyđrat hoá (metìiyl cellulose, nalri alginat, gelatin ).
Chất nhũ hoá được lựa chọn tùy tìiuộc vào kiểu nhũ tương.
Đối vói nhũ tương D/N, các chất nhũ hoá hay dùng là: PVA, gelatin, polysorbat
80, 20, natri alginat, natri oleat, metìiyl cellulose, albumin, natri dcxỉecyl Sulfat, naüi
lauiyl sutfat.
Còn vói nhũ tươĩig N/D ngưòi ta tíiưòng dmig; spans 40, 65, 85 hay dầu đậu
nành.
Các thông số của quá ùinh nhũ hoá
- Điều kiện khuấy ừộn có ảnh hưởng rất lớn tói sự hình tìiành giọt nhũ tương do
đó tác động tói kích tìiưóc vi cầu. Các tíiiết bị hay sử dụng là máy khuấy cơ, máy siêu
âm, máy khuấy siêu tốc. Các ứiiết bị này tạo lực nhũ hoá mạnh, lực cắt lớn và khuấy
ữộn đồng đều, làm giảm kích ứiước vi cầu cũng như tìiu hẹp khoảng phân bố kích
thước [35].
- Nhiệt độ nhũ hoá là yếu tố tác động trực tiêp tói đặc tửứi của vi cầu. Nhiệt độ
nhũ hoá cao sẽ rút ngắn tìiòi gian bào chế nhưng lại làm tăng kích thước vi cầu do tăng
kết dính các hạt vói nhau. Tuy vậy, nhiệt độ cao không ứiích hợp cho dược chất dễ bị
tác động bcố nhiệt. Còn đối vói dược chất tan được trong Ịdia ngoại, nhiệt độ nhũ hoá
ứiấp sẽ kéo dài quá tìình, làm giảm hiệu suất, ơúnh vì vậy, vói phương Ịđiáp bốc hoi
dung môi từ nhũ tương, cần khảo sát nhiệt độ nhũ hoá để ổn định tìiông số về nhiệt độ,
thòi gian.
- Một số nghiên cứu đã tối ưu hoá các yếii tố này bằng cách kiểm soát sự tìiay
đổi khối lượng và kích ửiưóc vi cầu trong quá tìình bào chế. Trong nghiên cứu của
mình, tác giả T. Mateovic khảo sát ứiòi gian tạo vi cầu bằng cách so sánh các đặc túih
của các mẫu vi cầu được tạo ứiành ở những điều kiện khuấy trộn khác nhau, từ đó xác
định được ứicd gian tối ưu tạo vi cầu [38].
Ngoài ra một số yếíi tố như pH pha ngoại, pha nội, tìiêm đồng dung môi vào
Ịđia nội, bão hoà pha ngoại cũng ảnh hưỏng rất lớn đêii quá ừình tạo vi cầu.

Phương pháp tạo vi cầu calci algỉnat
Acid alginic là polysaccharid tìiiên nhiên có nguồn gốc từ tảo biển nâu, có rất
nhiều ứng dụng ttong dược Ịđiẩm đặc biệt vói vai trò là tá dược kiểm soát giải phóng.
Nguyên tắc cơ bản của phương piiáp này là nhỏ hay phun dung dịch natĩi alginat
vào dung dịch calci clorid, liên kết giữa ion và alginat sẽ tạo ra vi cầu dạng gel
[18]. Có tìiể bao những vi cầu này bằng polylysin để tạo liên kết bền vững hơn.
uíi điểm của pửiương pháp là teánh được tác động của nhiều yếu tố như nhiệt độ,
dung môi, do đó ứiích hợp cho việc bào chế vi cầu các tế bào sống cũng như đảm bảo
loại trừ nguy cơ dư dung môi gây độc [33].
Trong công trình nghiên cứu của mình, B. Arica đã bào chế ứiành công vi cầu
alginat chứa ibuprofen. Kết quả nghiên cứu cho ứiấy, alginat là một polyme tìúên
nhiên có khả năng kiểm soát giải Ịáióng của ibuprofen dưới dạng vi cầu. Tác giả cữig
đưa ra kết luận: vi cầu ibuprofen - alginat có tác dụng hạn chế tác dụng phụ ưtn dạ
dày, loại bỏ nhược điểm của ibuprofen và nhóm phi Steroid nói chung [15].
Phương pháp đun chảy
Hiương pháp này được sử dụng khi chất mang là các sáp như camauba, alcol
cetylic, sáp ong hay hỗn hợp các loại sáp [1].
Đây là kỹ ửiuật khá phổ biêh, ít tốn kém, vi cầu tạo ra có tốc độ giải phóng dược
chất nhanh hơn so vói vi cốt.
Nguyên tắc tiêh hành; Hoà tan hay phân tán dược chất vào sáp đun chảy. Nhũ
hoá dung dịch (hay hỗn dịch) dược chất vào pha ngoại ở nhiệt độ tíiấp. Khuấy ữộn
ttong ít nhất 1 giờ. Loại bỏ pha ngoại. Lọc, rửa và làm khô vi cầu.
Với mục đích chế tạo vi hạt Ibu tác dụng kéo dài, một số tác giả đã phối hợp
alcol cetylic và acid palmitic bằng phương jáiáp đun chảy [30]. Vi cầu tạo ra có hình
dáng đẹp và đồng đều về kích ứiước, có khả năng kiểm soát giải phóng tốt. Nghiên
cứu góp phần khẳng định tính ứiực tiễn của việc tạo vi cầu Ibu bằng phương pháp đun
chảy.
Phương pháp phun sấy
Đây là một quá trình dựa ữên hệ ứiống kín được ứng dụng cho các hoạt chất dễ
bị tác động bỏi nhiệt. Dược chất và chất mang được hoà tan trong dung môi ửúch hợp

hoặc dược chất được phân tán trong dung dịch chất mang rồi đem phun vào dòng khí
nóng để bốc hoi dung môi, tạo tìiành vi cầu, Kích ứiước vi cầu được kiểm soát bằng
cách tìiay đổi tốc độ phun, tốc độ nạp dung dịch, kích cỡ vòi fdmn, nhiệt độ sấy khô,
nồng độ, độ nhớt dung dịch
Bằng kỹ ửiuật phun sấy hỗn dịch N/D của amifostin và poly (lactìd-coglycolid),
vói mục đích tăng sinh khả dụng đường uống, một số nhà ngiên cứu nghiên cứu đã tạo
ra các tiểu phân có kích ứiước nano của amifostin - hoạt chất dùng cho các bệnh nhân
sử dụng hoá tiỊ liệu. Vi cầu ứiu được có kích ửiước đồng đều, vói hiệu suất vi cầu hóa
từ 90 - 100%. Thử nghiệm phân bố tiểu Ịđiân ứiu được ừên chuột cho ứiấy dạng bào
chế này phân bố tốt tói các mô như tuỷ xương, ruột, tìiận [34].
Những kết quả ttên cho tìiấy có tìiể ứng dụng phương pháp phun sấy để phát
triển chế phẩm dùng qua đường uống có hiệu quả cao trên lâm sàng của amifostin.
Phương pháp phun đông tụ
Kỹ tìiuật này tương tự như kỹ ứiuật phun sấy nhưng khác ở giai đoạn đông rắn
các tiểu phân. Trong phương pháp phun sấy, quá tìình đông rắn bị ảnh hưởng chủ yếíi
bỏi tốc độ bay hoi nhanh của dung môi hoà tan chất mang. Còn trong phun đông tụ,
quá tìình này được hoàn tìiành bỏi sự đông tụ bằng nhiệt một chất mang đã được đun
chảy (phun hỗn hợp nóng vào dòng khí lạnh) hoặc làm rắn chất mang bằng cách đưa
hỗn hợp dược chất và chất mang vào một dung môi không hoà tan [6].
L. G. Svveetìiey và cộng sự đã bào chế vi cầu ciprofloxacin bằng phương pháp
phun lạnh và ứng dựig thành công vào chế phẩm dạng khí dung của ciprofloxacin.
Kết quả cho tìiấy sinh khả dụng của dạng bào chế tăng lên rõ rệt [23].
1.1.5. Một sốphương pháp đánh giá chất lượng vi cầu
Khảo sát hình thể và cấu trúc bề mặt của vi cầu
Sử dụng kíhh hiển vi quang học.
Sử dụng kính hiển vi điện tử cắt lớp (SEM).
Sử dụng phương pháp nhiễu xạ tia X [13].
Sự phân bố kích thước hạt
Sử dụng bộ rây phân tích kích tìiưóc hạt.
Sử dụng kứứi hiển vi quang học.

Sử dụng kính hiển vi điện tử cắt lớp (SEM).
Xác định khối lượng riêng biểu kiến
Sử dụng các tìiiêt bị chuyên dùng như máy đo tìiể tích biểu kiên Erweka.
Xác định khả năng giải phóng dược chất in vitro:
Sử dụng các ứiiêlt bị tìiử hoà tan / giải Ịđióng dược chất trong các dược điển.
Các thử nghiệm khác:
Xác định hàm lượng dược chất, tỷ lệ vi cầu hoá, tiêh hành ứieo các chuyên luận
đối vói từng chế phẩm cụ ứiể.
1.1.6. Một số ứng dụng của vi cầu
Hiện nay, trên ứiị trường đã lưu hành rất nhiều chế phẩm dưới dạng vi cầu vói
những ưu tìiế vượt frội như: vi cầu aspirin có khả năng kéo dài tác dụng, vi cầu kali
clorid hạn chế tác dụng phụ của dược chất ở dạ dày, vi cầu của các tế bào sống và
phân tử sinh học như protein, peptid, hormon giúp giảm hiện tượng loại bỏ mảnh ghép.
Ngoài ra, vi cầu còn được dùng ttong công nghiệp giấy, ứiực phẩm.
1.2. VÀI NÉT VỂ IBUPROFEN
1.2.1. Công thức và tính chấi
Công thức phán tửCiỊHisOỉ [2].
Tên khoa học; acid 2-(p. isobutylphenyl) propionic [2],
Khối lượng phân tử: 206,29-
Công thức cấu tạo
Tính chất hoá lý:
Ibuprofen là bột kết tinh ừắng hoặc tinh ứiể không màu. Thực tế không tan ừong
nước, tan ùx)ng 1,5 phần cồn, ttong một phần cloroform, ừong 2 phần ete và trong 1,5
phần aceton [4].
Nhiệt độ nóng chảy : 75 - IT C [2][9].
Ibu có túứi acid yếu (pKa = 5,3) nên có ửiể tan ttong dung dịch hydroxyd và
carbonat kiềm [40], sự ứiay đổi pH sẽ làm ứiay đổi độ tan của Ibu [21].
1.2.2. Tác dụng dược lý và chỉ định
Ibuprofen có tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandũi làm giảm đau, hạ sốt,
chống viêm, là ứiuốc an toàn nhất trong các ứiuốc chống viêm phi Steroid [3].

Ibu được sử dụng để làm dịu cơn đau nửa đầu, đau khớp, gout, đau dây ứiần
kinh, cơ, đau bụng kinh
Chỉ định trong các trường hợp viêm: viêm đa khớp mãn tiêín triển, chứng hư
khớp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, bong gân, gout, viêm đa dây thần kinh.
Liều tâh công ừong điều tĩỊ viêm: 2.400 mg/ngày/2-3 lần, tối đa 3200 mg/ngày.
Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày, ttường hợp đau nhẹ và vừa: 200-300 mg/6 h.
1.2.3. Tác dụng phụ và chống chỉ định:
Tác dụng phụ
Gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, do đó Ibu nên được bào chế
dưới dạng bao tan ừong ruột [10].
Ngoài ra, ibuprofen còn làm làm thay đổi chức năng của tiểu cầu, chảy máu và
tăng huyêìt áp, gây buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau chuột
rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, phát ban, nổi mụn ngoài da
Các phản ứng dị ứng: khó ứiở, sung môi, lưõi, mặt, phát ban.
Giảm ứiị lực, ù tai [7].
Chống chỉ định:
Mẫn cảm với tìiuốc.
Suy tế bào gan, suy ứiận nặng, có u hay chảy máu dạ dày, có ừiệu chứng bệnh
tim mạch, bệnh cao huyết áp [7].
Hiụ nữ có ửiai và cho cx)n bú.
Trẻ em dưói 12 tuổi.
1.2.4. Dược động học
Ibuprofen hấp tìiu nhanh sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh sau l-2h. Vào vòng
tuần hoàn ibuprofen liên kết với protein huyết tương cao từ 90-99%, có Ihể tích phân
bố Vd =0,15 1/kg. Ibuprofen được chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành dạng
hydroxyl và carboxyl. Thải trừ qua tìiân ứieo nước tiểu: 24h sau khi uống, tìiuốc tìiải
trừ qua nưốc tiểu gần như hoàn toàn. Khoảng 1 % tìiải tìiừ dưới dạng không biên đổi và
khoảng 14% dưóỉ dạng liên hợp, thòd gian bán thải Tj^=2h [3], [14].
1.2.5. Một số chê phẩm tác dụng kéo dài chứa ibuprofen
Chế phẩm tác dụng kéo dài của ibuprofen đã được sản xuất bởi một số hãng sau

[5], [40]:
Nicholas, UK: Femafen (viên nang 300 mg), Suspren (viên nang 300 mg).
Smiứi Klme & French, UK; Fenbid (viên nang 300 mg).
Ciba, UK: Proflex (viên nangSOO mg).
Upjohn, US; Motrin IB (viên nén bao phim 200 mg).
Wyetíi, US: Advil tablets (viên nén bao phim 200 mg).
Kanoldt, German: Brufen Retard (viên nén bao phim 800 mg).
1.3. MỘT số NGHIÊN cứu VỂ VI CẦU IBUPROFEN TÁC
DỤNG KÉO DÀI
Hiện nay, có nhiều nghiên cứu về vi cầu tác dụng kéo dài của Ibu đã được công
bố và đóng góp đáng kể trong việc nâng cao hiệu quả điều tri của dạng thuốc quy ước.
Một số nghiến cứu gần đây được tóm tắt như sau:
• Trong nghiên cứu của mình, tác giả s. Tamilvanan đã bào chế vi cầu Ibu bằng
phương pháp bốc hoi dung môi từ nhũ tương DCM/nước vói chất mang polystyren và
chất nhũ hóa là meứiyl cellulose [36].
Tác giả đã đưa ra một số kết quả về ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hoá, tốc độ
khuấy và tỷ lệ Ibu trong công ứiức tói kích tìiước trung bình và hình dáng của hạt. Kết
quả cho ứiấy vi cầu có tỷ lệ Ibu trong công ửiức từ 20-50% đều tì-òn hơti vi cầu có tỷ lệ
Ibu lớn hơn 50%.
Kết luận này phù hợp vói kết quả nghiên cứu khác của tác giả ‘Nghiên cứu khả
năng giải phóng dược chất ỉn vỉtro của vi cầu ibuprofen với chất mang polystyren ’
[37]. ở nghiên cứu này, tác giả còn chỉ rõ sự liên quan giữa tỷ lệ Ibu ữong công tìiức
vói khả năng giải phóng của vi cầu. Tác giả cho rằng ở tỷ lệ 20-50% dược chất, vi cầu
ttòn hơn và dược chất được bao kín hom nên khả năng kiểm soát giải pỉióng tốt hơn. ở
nhũng vi cầu này, khi tăng hàm lượng dược chất thì ti/2 giảm. Ngược lại, vói những
công tìiức có tỷ lệ Ibu lóíi hom 50%, vi cầu không tròn, dược chất không được bao kín
nên iị/i không phụ ứiuộc tuyến tứửi vào hàm lượng vi cầu.
Ngoài ra, nhờ vào một số phương pháp như sắc kí lỏng hiệu năng cao, phổ hồng
ngoại, phân tích nhiệt vi sai, tác giả đưa ra kết luận Ibu và polystyren không ứiấy tương
kị, quá trình tạo vi cầu cũng không làm ảnh hưởng tói tính chất của Ibu.

• Tác giả M. Saravanan cũng có kết luận tương tự ở nghiên cứu ‘Phối hợp ethyl
cellulose và polystyren để tạo vi cầu ibuprofen: một kỹ thuật giảm bùng liều ở nồng
độ ethyl cellulose thấp ’ [27]. Mục đích của nghiên cứu là làm giảm tốc độ giải phóng
dược chất từ vi cầu trong những giờ đầu, vói hệ nhũ tương triclorometìian/PVA, tác giả
đã phối hợp 2 loại polyme là EC và polystyren. Kết quả cho tìiấy, việc phối hợp này
hiệu quả hơn ữong việc giảm bùng liều so vói dừig riêng EC Tỷ lệ Ecỵ polystyren là
4/1 cho giải phóng là tìúch hợp nhUQg tỷ lệ polystyren cao hơn sẽ tạo vi cầu kéo dài
24h. Điều này được giải ứiích là do sự có mặt của polystyren, một polyme sơ nước,
làm giảm sự khuếch tán các fđiân tử nưóc vào sâu ừong cốt, do đó làm giảm khả năng
trươQg nở của vi cầu, dẫn tói giải phóng dược chất giảm.
Nghiên cứu cũng so sánh đồ ứiị giải pđióng tìiu được vói các mô hình động học
giải phóng để tìm cơ chế giải phóng dược chất khỏi vi cầu và đưa ra kết luận vi cầu
giải phóng pđiù hợp vói mô hình Higuchi holi là động học giải phóng bậc 0 và bậc 1.
• Bằng phương Ịđiáp đun chảy, M. Maheshwari đã ra tạo vi cầu tròn đều, bề mặt
nhắh vói hiệu suất cao [26]. Kết quả cho ửiấy ở tỷ lệ ứiấp của tá dược alcol cetylic vi
cầu cũng đã có khả năng kéo dài giải pđióng tói hơn 9h. Nghiên cứu cũng đã phân tích
ảnh hưởng của các yêu tố tối đặc tứửi bề mặt và khả năng giải phóng để xác định giá
öi tối ưu của lượQg alcol cetylic trong công tìiức.
Tác giả kết luận, vói Ibu, đun chảy là một Ịáiương pháp đơn giản, vói tỷ lệ alcol
cetylic tíiấp đã có tìiể kiểm soát giải phóng tốt.
• Trong nghiên cứu của mình, tác giả N. Bolourtchian đã dùng phương pháp bốc hoi
dimg môi từ nhũ tương DCM^iước vói polyme Eudragit RS để tạo vi cầu Ibu. Tác giả
đã tìiu được các kết quả;
Tất cả các mẫu vi cầu tạo tìiành có kích tìiước đạt yêu cầu và đều có dạng cốt vói
các tinh ửiể dược chất ũtn bề mặt nhưng sau khi hoà tan ứiì trên bề mặt hạt không còn
các tinh tìiể này.
Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của nồng độ dược chất trong Ịdia nội, tỷ lệ
DC/polyme, lượng PVA và tìiể tích Ịáia nội (cloroform) tói kích thước vi cầu, tỷ lệ vi
cầu hoá và động học giải phóng. Kết quả hoà tan cho ứiấy trong 2h đầu vi cầu giải
phóng rất nhanh. Điều đó được giải ứiích là do trên bề mặt vi cầu còn sót dược chất

chưa được vi cầu hoá. Sau 2h, dược chất được giải phóng vói tốc độ chậm lại. ở giai
đoạn đó, hầu hết các mẫu đều có mô hình giải phóng Ịáiù hợp vói mô hình Higuchi.
Tác giả s. K. Vasừ cũng thu được kết quả tương tự ừong nghiên cứu ‘Bào chế vi nang
ibuprofen-Eudragit R S100 ’ của mình [32], tác giả còn tối iru hoá các yêu tố kỹ ửiuật
của Ịáiương pháp bốc hd dung môi từ nhũ tương.
- Thêm cánh khuấy Ịđiụ: giúp tạo ra vi cầu ứòn, đều hơn, có kích tìiước nhỏ hơn
vói hàm lượng không đổi nhưng hiệu suất và tỷ lệ vi cầu hoá cao hơn. Đó là do tác
động của lực khuấy ư-ộn đều và mạnh trong toàn bộ bình chứa, giúp ổn định và đồng
nhất các giọt nhũ tương đêh khi bay hcd hết dung môi.
- Tốc độ khuấy: tốc độ khuấy giảm tìiì kích thước vi cầu tăng do vi cầu kết tụ
nhanh vói mật độ dày đặc. Khi đó Ịđiân bố kích thưóc cũng tăng do giảm sự đồng đều
của lực khuấy trộn trong toàn bộ bình. Tốc độ cao tạo ra lực khuấy mạnh đồng đều
làm tăng lực cắt cơ học nên làm giảm kích ứiước vi cầu và Ịáiân bố kích ứiước vi cầu.
• Vói kỹ ứiuật đồng kết tụ, tác giả A. Pawar đã tạo ra sản phẩm có khả năng chịu
nén cao giữa Ibu và talc đồng tìiòi làm giảm lượng polyme ừong công thức.
Kỹ ứiuật bào chế: Hoà tan Ibu và HPMC frong DCM (đây là dung môi hoà tan
tốt Ibu và cũng phù hợp vói quá trình kết tinh do khả năng bay hơi mạnh), tìiêm dần
từng lượng nhỏ talc vào dung dịch. Bổ sung jáia nước có chứa PEG và PVA. Khuấy
900 v/p cho đên khi kết tinh hết, lọc, sấy [13].
Nghiên cứu đã bào chế được vi cầu giải ỊÌióng tìieo động học bậc 0 và kéo dài
giải phóng đên 13 h. Các tác giả cho rằng dạng hạt nhỏ của Ibu và tính sơ nưóc của
talc chúứi là những nhân tố chính làm kéo dài ứiời gian giải phóng.
Đây là phưong pháp cho hiệu suất và hàm lượng cao, đơn giản, giá ứiành rẻ. Hạt
ứiu được có phân bố kích tìiước hẹp, ừòn, đều, đồng nhất, ừong đó dược chất được
phân bố đồng đều.
• Cũng bằng pđiương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương, tác giả K. J. Thu đã tạo ra
vi cầu Ibu vói các polyme polylactid, poly (8-caprolactDn) và copolyme của chiíng
[22]. Nhũng kết quả tìiu được từ phân tích nhiệt vi sai, quan sát qua kốứi hiển vi điện
tử cắt lớp cho ứiấy giải phóng dược chất phụ ứiuộc vào sự pđiân tán dược chất trong vi
cầu cũng như túứi chất kết tinh của polyme. Từ đó, tác giả cho rằng copolyme của

lactid và 8-caprolacton có triển vọng ứng dụng vào vi cầu Ibu TDKD và có một tỷ lệ
lactid và s-caprolacton nhất định nào đó cho phép tạo ra giải phóng tối ưu.
• E. Leo và cộng sự nghiên cứu việc loại bỏ dược chất không được vi cầu hoá cũng
như dược chất đã được vi cầu hoá ở sát bề mặt vi cầu, làm giảm nguy cơ giải phóng
dược chất quá nhanh ở những giờ đầu. Vi cầu ibuprofen-acid polylactic được rửa bằng
nước hoặc bằng dung dịch natìi carbonat Việc rửa vi cầu bằng natìi carbonat không
ảnh hưởng tói kích ứiước vi cầu nhưng làm tìiay đổi đặc túih bề mặt của vi cầu. Mặc
dù cả hai mẫu vi cầu đều giải pỉióng tíieo 2 pha nhưng ở những giờ đầu, vi cầu rửa
bằng nước giải phóng nhanh hơn rất nhiều so vói vi cầu rửa bằng natìi carbonat
Nghiên cứu đưa ra hướng xử lý vi cầu một cách hợp lý, giúp vi cầu kiểm soát giải
phóng DC tốt hơn [20].
Tác giả kết luân rằng, vói những vi cầu nhỏ (<4|om) việc rửa bằng natri carbonat
sẽ loại bỏ được cả dược chất chưa được vi cầu hoá và dược chất vi cầu hóa ở gần bề
mặt, nhưng với vi cầu lớn hơn, rửa bằng natri carbonat chỉ loại bỏ được dược chất chưa
được vi cầu hoá.
• TĩDng nghiên cứu của mình, D. Perumal dừig kỹ ứiuật bốc hơi dung môi từ nhũ
tưoỉig tạo ra vi cầu Ibu vói Eudragit RS 100 và Eudragit RL 100. Tác giả nghiên cứu
ảnh hưỏng của các yêu tố công thức tói khả năng giải phóng dược chất in viữo. Kết
quả cho ứiấy ứiể tích pha nội, nồng độ chất nhũ hoá đều ảnh hưởng tớL Iđiả năng giải
phóng dược chất của vi cầu. Tác giả cũng đưa ra nhận xét Eudragit RS 100 có khả
năng kéo dài ứiòi gian giải pdióng tốt hơn Eudragit R L100 [19].
• Dưcttig Đỗ Khoa nghiên cứu bào chế tíiàiửi công vi cầu ibuprofen bằng phương
pháp bốc hoi dung môi từ nhũ tương vói eứiyl cellulose. Tác giả đã bào chế được vi
cầu có hình dáng ừòn đẹp, có khả năng kéo dài giải phóng dược chất trong 8 giờ.
Nghiên cứu góp phần chứng minh khả năng ứng dụng cao của eứiyl cellulose trong
việc chế tạo vi cầu của các dược chất khác nhau [7].
• Hoàng Thị Hiệp nghiên cứu bào chế vi cầu và viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài
vói sáp camauba bằng phương pháp đun chảy. Qua đánh giá sơ bộ khả năng giải
phóng dược chất từ vi cầu ibuprofen vói sáp camauba, tác giả kết luận sáp camauba
không kéo dài ứiòi gian giải phóng dược chất (dược chất giải phóng hoàn toàn trong

vòng 2 giờ) [5].
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU
2.1.1. Nguyên vật lỉệUj thiết bị nghiên cứu
Nguyên liệu
Bảng 1: Nguyên liệu
Nguyên liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
Ibuprofen
Trung Quốc
USP28
Cellulose acetat
Hiáp
BP80
Dauparafin
Đức
BP2005
Span 80
Singapore
USP24
Aceton
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Aerosil
Hiáp
USP29
PEG 4000
Nhật

USP29
Tween 80
Singapore
USP24
Kali dihydroỊáiosỊđiat Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tuứi khiết hoá học
Thiết bị nghiên cứu
Máy khuấy từ IKA - ERWEKA (Đức).
Máy đo ứiể tích biểu kiên của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức).
Bộ rây Ịáiân tích kích ứiước hạt ERWEKA SVM (E)ức).
Máy quang phổ UV-VIS HeẰ,ios y (Anh).
Hệ tíiống ứiử độ hoà tan Vankel-Varian (Mỹ).
2.1.2, Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp bào chế vi cầu
Sử dụng phưoỉQg pđiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tưoíig nhằm tạo ra các vi cầu
dưói dạng cốt nhỏ mang tìiuốc. Các bước tiến hành:
o Hoà tan Ibu vào Ace. Thêm CA vào dung dịch, ngâm cho CA trương nở
hoàn toàn. Thêm Aerosil.
o Nhũ hoá dung dịch trên vào dầu parafm có chứa span 80.
o Khuấy nhũ tương trong Ih rồi nâng từ từ nhiệt độ lên 50”C (sử dụng máy
khuấy từ).
o Khuấy liên tục nhũ tương thu được trong 4 giờ ở 50°c để làm bay hoi hết
Ace.
o Lọc hút chân không, lấy vi cầu mód tạo thành.
o Loại paraíin và tinh thể Ibu còn dư trên vi cầu bằng n-hexan lạnh. Rửa 3
lần.
o Sấy ở nhiệt độ 45° c trong 8 giờ.

2.1.2.2. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của vi cầu
à) Xác định tỷ ỉệ vi cầu hoá
Để xác định tỷ lệ vi cầu hoá, trước tiên ta tiến hành định lượng Ibu ừong vi cầu.
Kết quả định lượng Ibu ữong vi cầu cũng được sử dụng vào việc túứi toán kê1t quả
trong frắc nghiệm hoà tan.
Ibu trong vi cầu được định lượng bằng Ịdiương pháp đo quang. Cân khoảng 2 g
vi cầu, nghiền tìiành bột mịn. Cân chúih xác một khối lượng bột vi cầu tương úng vói
khoảng 100 mg Ibu, hoà tan vào đệm phosỊdiat pH 7,2, lắc siêu âm trong 1 giờ, pha
loãng đêh nồng độ tíiích hợp. Đo mật độ quang của dung dịch này ở bước sóng 222
nm.
Tmh kết quả bằng phương pháp so sánh vói mật độ quang của dung dịch chuẩn.
Từ hàm lượng phần trăm Ibu trong vi cầu, xác định tỷ lệ Ibu được vi cầu hoá
theo công thức:
7 = ^ ^x lO O %
m ,
Trong đó:
Y: tỷ lệ Ibu được vi cầu hoá.
X : hàm lượng pđiầm trăm Ibu trong vi cầu.
ni2 : khối lượng vi cầu thu được.
mi : khối lượng Ibu đưa vào ban đầu.
b) Xác định phân bố kích thước vỉ cầu
Kích tìiước vi cầu được xác định bằng cách rây qua các cỡ rây tìúch hợp. Sử
dụng bộ rây phân tích kích thước hạt có cỡ mắt rây: 1000,710,315,200 ịom. Xác định
phần ữăm khối lượng vi cầu còn lại toên các rây. ĩXròng kúìh trung bình của vi cầu
được tứứi toán từ đường cong phân bố kích tìiưóc vi cầu theo khối lượng [12].
c) Khảo sát hình thể và cấu trúc hề mặt vi cầu
Mẫu vi cầu sau khi đã sấy khô được cố định trên Ịdiiến kúứi. Quan sát và chụp
ảnh vi cầu qua kính hiển vi điện tử, độ Ịáióng đại 10 lần và 40 lần. Hình ảnh tìiu được
được dùng để phân tích hưửi ứiể, bề mặt và độ xốp của vi cầu.
d) Xác định khối lượng riêng biểu kiến của các mẫu vi cầu

Xác định khối lượng riêng biểu kiêh của các mẫu vi cầu bằng máy đo tìiể tích
riêng biểu kiêii của hạt và bột ERWEKA SVM theo phương pháp gõ đêh ứiể tích
không đổi. Khối lượng riêng biểu kiêh được tửửi tìieo công tìiức:
^bk - ^
Trong đó:
Dị*: khối lượng riêng biểu kiêh (g/ml).
m : khối lượng vi cầu đem đo (g).
V : tìiể tích biểu kiên của vi cầu (ml).
e) Khảo sát khả năng giải phóng Ibu từ vi cầu
Sử dụng tìiử nghiệm hoà tan vói ứiiết bị được mô tả tìieo USP 29 để đánh giá
phần trăm Ibu giải phóng từ các mẫu vi cầu tại tùttig tìiòi điểm xác định với các tìiông
số:
Máy 2: cánh khuấy.
Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 chứa 0,02%
Tween 80.
Nhiệt độ: 3 r c ± 0,5.
Tốc độ khuấy: 50 ± 3 vòng^hút
Các bước tiến hành: Mỗi mẫu tìiử lấy một lượng vi cầu tương đương vói 200
mg Ibu. Sau nhũng khoảng thòi gian xác định (1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8h) hút
chúih xác một ứiể tích 5 ml dịch hoà tan, lọc, pha loãng bằng môi trường hoà tan đên
nồng độ thích hợp, đo mật độ quang của dung dịch ở bưóc sóng đã chọn, có so sánh
vói mật độ quang của dung dịch Ibu đã biêìt trưóc nồng độ. Sau mỗi lần rút mẫu lại bù
vào 5 ml môi tìưòng hoà tan.
ß Phương pháp thiết kế và tối ưu hoá công thức vỉ cầu Ibu TDKD
Sau khi lựa chọn các biến độc lập và các biến phụ ứiuộc, tiên hành tìiiết kế tìií
nghiêm bằng phần mềm MODDE 5.0.
Các số liệu ứiu tìiập được được xử lý, khảo sát và tối ưu hoá bằng mô hình mạng
tìiần kinh nhân tạo vói sự trợ giúp của phần mềm Inform 3.2.
g) Phương pháp so sánh hai đường cong giải phóng dược chất ỉn vỉtro
Để so sánh hai đồ tìiị giải fdióng dược chất, sử dụng chỉ số fj-chî số Î2 tìiể hiện

sự giống nhau giữa 2 đồ tìiị giải phóng dược chất-chỉ số này được quy định bed Cơ
quan quản lý ứiuốc và thực Ịáiẩtn Mỹ-FDA và Đơn vị đánh giá tìiuốc dùng cho người
(Human Medicines Evaluation Unit) ứiuộc Cơ quan đánh giá các sản phẩm y học