Bước ngoặt trong phòng ngừa đột quị ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

Dabigatran: Bước ngoặt trong
phòng ngừa đột q ở bệnh nhân
rung nhó không do bệnh van tim
TS Hồ Huỳnh Quang Trí
Viện Tim TP HCM
Rung nhó chiếm 1/3 các trường hợp nhập viện vì rối loạn nhòp tim
1

Tần suất lưu hành rung nhó ước tính hiện nay:
– Châu Âu: 4.5 triệu
1
– Hoa Kỳ: 5.1 triệu
2
Tần suất lưu hành rung nhó ngày càng tăng vì các nguyên nhân sau:
– Dân số thế giới ngày càng già đi
– Tần suất lưu hành các bệnh tim mạch mạn ngày càng tăng
– Tần suất lưu hành các YTNC của rung nhó ngày càng tăng

Số người được chẩn đoán rung nhó tại các nước công nghiệp dự kiến sẽ tăng
từ 6.3 triệu năm 2007 lên 7.5 triệu vào năm 2017
1

1. ACC/AHA/ESC guidelines: Fuster V et al. Circulation 2006;114:e257–354 & Eur Heart J 2006;27:1979–2030;
2. Miyasaka Y et al. Circulation 2006;114:119–25;
3. Heeringa J et al. Eur Heart J 2006;27:949–53
Rung nhó: Một vài số liệu dòch tễ học
Đột q dạng TMCB: biến chứng chính của rung nhó
– Khoảng 92% các trường hợp đột q ở bệnh nhân rung nhó là dạng TMCB
1
Tính chung, rung nhó tăng gấp 5 lần nguy cơ đột q
2

Khi hiệu chỉnh theo các YTNC khác, rung nhó tăng gấp đôi nguy cơ đột q
dạng TMCB
3
Nếu không có điều trò dự phòng, mỗi năm có khoảng 1 trong số 20 bệnh
nhân (5%) rung nhó bò đột q
4
1. Andersen et al. Stroke 2009;40:2068–2072;
2. Savelieva I et al. Ann Med 2007;39:371–91;
3. Fuster V et al. Circulation 2011;123:e269-367
4. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994;154:1449–57;
Đột q dạng TMCB: Biến chứng thường gặp của rung nhó
Hậu quả của đột q liên quan với rung nhó
Jorgensen HS et al. Stroke 1996;27:1765–9; Marini C et al. Stroke 2005;36:1115–9; Kelly-Hayes M et al. J Stroke
Cerebrovascular Dis 2003;12:119–26; Lin HJ et al. Stroke 1996;27:1760–4
Đột q
liên quan với
rung nhó
BN sống sót sau đột
q có dự hậu xấu
Nguy cơ cao
bò đột q tái phát
BN sống sót
sau đột q bò
tàn phế vónh viễn
Tăng nguy cơ
tử vong trong 8 năm
sau đó
BN sống sót sau đột
q có suy giảm hoạt
động chức năng

Phân loại rung nhó dựa vào bệnh tim nền
Rung nhó trên nền bệnh van tim
(valvular atrial fibrillation)
Rung nhó không do bệnh van tim
(non-valvular atrial fibrillation)
- Rung nhó ở người không có tổn thương
van 2 lá có ý nghóa về mặt huyết động
(hậu thấp, thoái hóa), không từng được
thay van 2 lá nhân tạo hoặc sửa van 2 lá
- Nguy cơ đột q / thuyên tắc mạch hệ
thống cao hay thấp tùy thuộc vào sự hiện
diện của các YTNC kèm theo
- Phân tầng nguy cơ làm cơ sở cho điều
trò chống đông
- Nguy cơ đột q / thuyên tắc mạch hệ
thống cao
- Tất cả bệnh nhân cần được điều trò
chống đông
(ESC 2012 Focused update for the management of AF)
Thuốc KVK giảm có ý nghóa nguy cơ đột q
ở bệnh nhân rung nhó
6
Warfarin better Placebo better
RRR (%)
†
100 –100 50 0 –50
AFASAK
SPAF

BAATAF

CAFA

SPINAF

EAFT

All trials

RRR 64%*
(95% CI: 4974%)
VKA = vitamin K antagonist; AF = atrial fibrillation; Random effects model; Error bars = 95% CI; *P>0.2 for homogeneity; †Relative risk
reduction (RRR) for all strokes (ischaemic and haemorrhagic) for ischaemic stroke only the RRR was 67% (95%CI: 54–77%)
Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

37%
RRR
38%
RRR
Phân tầng nguy cơ bằng thang điểm CHA
2
DS
2
-VASc
Yếu
tố nguy cơ

Điểm
C
ongestive heart failure/LV dysfunction: Suy tim/RLCN thất trái

1
H
ypertension: Tăng huyết áp

1
A
ge ≥ 75: Tuổi ≥ 75

2
D
iabetes mellitus: Đái tháo đường

1
S
troke/TIA/thromboembolism: Đột q/Cơn TMNTQ/thuyên tắc mạch

2
V
ascular disease: Bệnh mạch máu*

1
A
ge 65-74: Tuổi 65-74

1
S
ex category (female sex): Giới nữ

1

TỔNG
ĐIỂM TỐI ĐA


9
*Bệnh mạch máu: tiền sử NMCT / bệnh động mạch ngoại vi / mảng xơ vữa trong ĐMC
Khuyến cáo về phòng ngừa đột q /thuyên tắc mạch hệ thống
trong rung nhó không do bệnh van tim (ESC 2012)
 CHA
2
DS
2
-VASc = 0: Không cần dùng thuốc chống huyết khối (I–B)
 CHA
2
DS
2
-VASc ≥ 2: Điều trò chống đông bằng thuốc KVK (INR 2-3)
hoặc dabigatran hoặc một thuốc ức chế Xa (rivaroxaban, apixaban), trừ
khi có chống chỉ đònh (I–A)
 CHA
2
DS
2
-VASc = 1: Xem xét dùng thuốc chống đông (thuốc KVK,
dabigatran hoặc thuốc ức chế Xa) sau khi đánh giá nguy cơ chảy máu và
hỏi ý kiến của bệnh nhân (IIa–A)
* Bệnh nhân nữ < 65 tuổi, không có YTNC khác: không dùng thuốc (IIa–B)
 Nếu bệnh nhân từ chối dùng thuốc chống đông: Xem xét dùng thuốc

chống tiểu cầu với phối hợp ASA 75-100 mg + clopidogrel 75 mg (nếu
nguy cơ chảy máu thấp) hoặc aspirin 75-325 mg (IIa–B)
INR = International normalized ratio; VKA = vitamin K antagonist
Ansell J et al. Chest 2008;133;160S–198S; Nutescu EA et al. Cardiol Clin 2008;26:169–87;
Umer Ushman MH et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129–37
Nhiều bệnh nhân rung nhó không được phòng ngừa đột q
một cách hữu hiệu do thuốc KVK có nhiều nhược điểm
Theo dõi xét nghiệm
INR đònh kỳ
Bắt đầu/hết
tác dụng chậm
Kháng warfarin
Nhiều tương tác thuốc
Nhiều tương tác
với thức ăn
Khoảng trò liệu hẹp
(INR range 2.0–3.0)
Thuốc KVK có nhiều
nhược điểm làm hạn
chế việc sử dụng
trong thực hành
Điều chỉnh liều
thường xuyên
Đáp ứng không
dự báo được
Tỉ lệ % mức độ chống đông
Nghiên cứu sổ bộ Gulf SAFE – 2043 bệnh nhân rung nhó
(%)

INR < 2.0 38
INR 2.0 to 3.0 46
INR > 3.0 16
(Zubaid et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4:477-482)
Các thuốc chống đông mới
TFPI (tifacogin)
Fondaparinux
Idraparinux
Rivaroxaban
Apixaban
LY517717
YM150
DU-176b
Betrixaban
TAK 442
Dabigatran
ĐƯỜNG UỐNG
ĐƯỜNG TIÊM
DX-9065a
Xa
IIa
TF/VIIa
X IX
IXa
VIIIa
Va
II
Fibrin Fibrinogen
AT
APC (drotrecogin alfa)

sTM (ART-123)
(Weitz & Bates. J Thromb Haemost 2007)
TTP889
Nghiên cứu RE-LY
 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên.
 Mục tiêu: So sánh hiệu quả ngừa đột q/thuyên tắc hệ thống của
dabigatran và warfarin ở bệnh nhân rung nhó.
 Đối tượng:
 Rung nhó kèm ≥ 1 yếu tố nguy cơ: tiền sử đột q/TIA, EF < 40%,
NYHA ≥ II, tuổi ≥ 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng HA
hoặc bệnh mạch vành
 Loại trừ: bệnh van tim nặng, đột q ≤ 14 ngày, cl
cr
< 30 ml/phút,
bệnh gan tiến triển, có thai
(N Engl J Med 2009;361:1139-1151)
RE-LY
®
– Thieát keá nghieân cöùu
Atrial fibrillation with ≥ 1 risk factor
Absence of contraindications

R
Warfarin
1 mg, 3 mg, 5 mg
(INR 2.0-3.0)
N=6022
Dabigatran etexilate
110 mg bid
N=6015

Dabigatran etexilate
150 mg bid
N=6076
 Primary objective: To establish the non-inferiority of dabigatran etexilate to warfarin
 Minimum 1 year follow-up, maximum of 3 years and mean of 2 years of follow-up
Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10.
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân
Characteristic Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Warfarin
Randomized 6015 6076 6022
Mean age (years) 71.4 71.5 71.6
Male (%) 64.3 63.2 63.3
CHADS
2
score
(mean)
0-1 (%)
2 (%)
3+ (%)

2.1
32.6
34.7
32.7

2.2
32.2
35.2
32.6

2.1
30.9
37.0
32.1
Prior stroke/TIA (%) 19.9 20.3 19.8
Prior MI (%) 16.8 16.9 16.1
CHF (%) 32.2 31.8 31.9
Baseline ASA (%) 40.0 38.7 40.6
VKA nạve (%) 50.1 50.2 48.6
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
0.01
0.02
0.03
0.05
0.04
Cumulative hazard rates
RR 0.90
(95% CI: 0.74–1.10)
p<0.001 (NI)
p=0.30 (Sup)
RR 0.65
(95% CI: 0.52–0.81)
p<0.001 (NI)
p<0.001 (Sup)
Years
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
0.0
Warfarin
Dabigatran etexilate 110 mg
Dabigatran etexilate 150 mg

RR, relative risk; CI, confidence interval; NI, non-inferior; Sup, superior
Tần suất dồn đột q / thuyên tắc hệ thống
RRR
35%
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
RR 0.65 (95% CI: 0.52–0.81)
p<0.001 (sup)
Tần suất đột q / thuyên tắc hệ thống (%/năm)
1.11
1.54
1.71
0
0.3
0.6
0.9
1.2
1.5
1.8
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.90 (95% CI: 0.74–1.10)
p<0.001 (NI)
% per year
183 / 6,015 134 / 6,076 202 / 6,022
RRR
35%
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
14.74
16.56
18.37
0.00

5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.91 (95% CI: 0.850.96)
p=0.002 (sup)
Tan suaỏt chaỷy maựu (%/naờm)
RR 0.78 (95% CI: 0.730.83)
p<0.001 (sup)
1754 / 6,015 2166 / 6,022 1993 / 6,076
RRR
22%
RRR
9%
% per year
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
2.87
3.32
3.57
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
3.00
3.50
4.00

D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
Tần suất chảy máu nặng (%/năm)
RR 0.93 (95% CI: 0.81–1.07)
p=0.32 (sup)
RR 0.80 (95% CI: 0.70–0.93)
p=0.003 (sup)
342 / 6,015
399 / 6,076
421 / 6,022
RRR
20%
% per year
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
1.24
1.49
1.85
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.80 (95% CI: 0.660.98)
p=0.03 (sup)
Dabigatran etexilate is in clinical development and not licensed for
clinical use in stroke prevention for patients with atrial fibrillation
RR 0.67 (95% CI: 0.540.82)
p<0.001 (sup)
147 / 6,015 218 / 6,022 179 / 6,076
RRR

33%
RRR
20%
% per year
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Chaỷy maựu nguy hieồm ủeỏn tớnh maùng
27
38
90
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
D110 mg BID D150 mg BID Warfarin
RR 0.41 (95% CI: 0.280.60)
p<0.001 (sup)
Chaỷy maựu trong hoọp soù
RR 0.30 (95% CI: 0.190.45)
p<0.001 (sup)
Number of events
0.23%
0.76%
0.32%
RRR

70%
RRR
59%
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Caực bieỏn coỏ ngoaùi yự
Dabigatran
110 mg
%
Dabigatran
150 mg
%
Warfarin
%
Dyspepsia* 11.8 11.3 5.8
Dyspnea 9.3 9.5 9.7
Dizziness 8.1 8.3 9.4
Peripheral edema 7.9 7.9 7.8
Fatigue 6.6 6.6 6.2
Cough 5.7 5.7 6.0
Chest pain 5.2 6.2 5.9
Arthralgia 4.5 5.5 5.7
Back pain 5.3 5.2 5.6
Nasopharyngitis 5.6 5.4 5.6
Diarrhea 6.3 6.5 5.7
Atrial fibrillation 5.5 5.9 5.8
Urinary tract infection 4.5 4.8 5.6
Upper respiratory tract infection 4.8 4.7 5.2
*Occurred more commonly on dabigatran p<0.001
Connolly SJ., et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-1151.
Tóm tắt kết quả nghiên cứu RE-LY

So với warfarin, dabigatran
150 mg x 2/ngày:
 Giảm có ý nghóa tần suất
đột q/thuyên tắc hệ thống
 Có tần suất chảy máu nặng
tương đương
 Giảm có ý nghóa tần suất:
- chảy máu nguy hiểm đến
tính mạng
- chảy máu trong hộp sọ
So với warfarin, dabigatran
110 mg x 2/ngày:
 Có tần suất đột q/thuyên
tắc hệ thống tương đương
 Giảm có ý nghóa tần suất:
- chảy máu nói chung
- chảy máu nặng
- chảy máu nguy hiểm đến
tính mạng
- chảy máu trong hộp sọ
Tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trò liệu (Time in Therapeutic Range – TTR): 64%