Nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
• • • •
T I
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
PELLET IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2 0 0 0 - 2005)
Áe.í6(['
M
Người hướng dẫn:
PGS.TS. VÕ XUÂN MINH
TH.S. NGUYỄN TRẦN LINH
Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế
Thời gian thực hiện: 3/2005 - 5/2005
HÀ NỘI, 5-2005
7(,ơ
Lòi đầu tiên em xin gửi lòi cảm ơn và lòng biết ơn sâu sắc đến:
thầỵ Võ Ẫuân Minh và thẩ/ Nguyễn Trẩn Linh, những ngưòi thẩ/ đã tạo điều kiện và tận
tình hướng dẫn em trong suốt thòi gian em thực hiện khoá luận.
Em xin cảm ơn tất cả thẩ/ cô giáo, các cô kỹ thuật viên đang công tác tại bộ môn
ồồo chế, đã nhiệt tình chí bảo vồ giúp đõ em trong thòi gian qua.
Em cũn5 xin cảm ơn gia đình bạn bè, đã động viên khích lệ để em có thể hoàn
thành tốt khoá luận nàỵ.
Hà Nội 22 tháng 5 năm 2005
ổinh viên
Hả Ngọc Anh
GIẢI THÍCH CHỮ VIẾT TẮT
Cl' : Công thức
DC : Dược chất
DĐVN :
Dược điển Việt Nam

EC :
Ethyl cellulose
HPC : Hydroxy propyl cellulose
HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose
PEG : Polyethylen glycol
STT : SỐ thứ tự
TDKD :
Tác dụng kéo dài
USP :
The United States Pharmacopeia - Dược điển Mỹ
VD : Ví dụ
MỤC LỤC
Trang
ĐẢT VẨN ĐỂ 1
PHẨN 1. TỔNG QUAN
2
1.1. THUỐC TÁC DUNG KÉO DÀI 2
1.1.1. Khái niêm 2
1.1.2. Phân loai 2
1.1.3. ưu. nhươc điểm của thuốc tác dung kéo dài 3
1.1.4. Mốt số hê thuốc tác dung kéo dài dùng qua đường uống

4
1 .2 . Sơ L ươ c VỀ PELLET 4
1.2.1. Đai cương vé pellet 4
1.2.2. ưu. nhươc điểm 5
1.2.3. Các tá dươc dùng trong kỹ thưât bào chế pellet

6
1.2.4. Kỹ thuât bào chế pellet 7

1.2.5. Kiểm tra chất lương pellet 8
1.2.6. ứng dung cùa pellet 9
1.3. IBUPRQFEN 9
1.3.1. Cống thức cấu tao
9
1.3.2. Tính chất ỉv hoá 10
1.3.3. Tác dung dươc lý và chỉ đinh 10
1.3.4. Liều dùng 10
1.3.5. Tác dung khổng mong muốn và chống chỉ đinh 11
1.3.6. Dươc đống hoc 11
1.4. MÔT SỔ NGHIỀN cứ u VỀ DANG THUỔC IBUPROFEN TÁC DUNG
KÉO D ÀI 12
1.4.1. Viên nén tác dung kéo dài dang cốt
.
12
1.4.2. Cốt mini tác dung kéo dài 14
1.4.3. Viên nén ibuprofen kết hơp giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài 15
1.4.4. Viên nén chứa vi cáu tác dung kéo dài
15
1.4.5. Pellet tác dung kéo dài 16
1.5. MỔT SỔ BĨỀT Dươc IBUPROFEN TÁC DUNG KÉO DÀI TRẾN THI
TRƯỜNG 16
PHẨN 2. THƯC NGHIÊM VẢ KẾT QUẢ 17
2.1 . NGUYỀN VÂT LIỀU. THIỂT BI NGHIỀN c ủ ư

.

17
2.1.1. Nguyên liêu 17
2.1.2. Thiết b i

.

.

17
1.1. PHƯƠNG PHÁP THƯC NGHIÊM 18
2.2.1. Phương pháp bào chế pellet ibuprofen
18
2.2.2. Phương pháp bào chế pellet ibuprofen tác dung kéo dài 18
2.2.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lương của pellet
19
2.2.4. Phương pháp thiết kế và sàng loc cống thức màng bao pellet ibuprofen
tác dung kéo dài 2 1
2.2.5. Xử lý và biểu thi các kết quả nghiên cứu 21
2.3. KẾT QUẢ THƯC NGHIỀM VÀ NHẢN XÉT 21
2.3.1. Xây dưng đường chuán biểu thi mối tương quan giữa nồng đố ibuprofen
và mât đố quang

.
2 1
2.3.2. Bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn tao cáu

22
2.3.3. Khảo sát lưa chon cống thức màng bao pellet ibuprofen kéo dài giải
phổng 27
KẾT LUÂN VÀ ĐỂ XUẤT 40
TẢI LIÊU THAM KHẢO 42
ĐẶT VẤN ĐỂ
Trên thế giới hiện nay dạng thuốc tác dụng kéo dài đã phát triển rất mạnh mẽ.
Sở dĩ có sự tập trung nghiên cứu đối với loại thuốc này là do bản thân thuốc có

những ưu điểm vượt trội so vód thuốc quy ước, đáp ứng yêu cầu điều trị ngày càng
cao của bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh mãn tính, cần phải điều trị dài ngày như
viêm xương khớp, tim mạch
Trên thị trường nước ta hiện nay đã có rất nhiều chế phẩm tác dụng kéo dài,
nhưng chủ yếu là thuốc do nước ngoài sản xuất. Dược điển Việt Nam cũng chưa có
chuyên luận nào về dạng thuốc này.
Ibuprofen là thuốc kháng viêm, giảm đau, hạ sốt, thời gian bán huỷ ngắn, có
nhiều tác dụng phụ, bào chế theo dạng thuốc kéo dài là một hướng mới đang được
tập trung nghiên cứu. Trên thế giới và ở Việt Nam hiện nay cũng đã có rất nhiều các
nghiên cứu khác nhau về bào chế các chế phẩm ibuprof en tác dụng kéo dài.
Trong phạm vi của khoá luận này, chúng tôi tiến hành đề tài ''Nghiên cứu bào
chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài” với các mục tiêu chính sau:
1. Xây dựng công thức bào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn - tạo
cầu.
2. Bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phưoỉng pháp bao màng
kiểm soát giải phóng, đánh giá ảnh hưởng của một số thành phần trong
màng bao tới mức độ kéo dài tác dụng từ đó tối ưu hoá công thức màng bao
pellet ibuprofen tác dụng kéo dài.
3. Xây dựng tiêu chuẩn dự kiến cho pellet và pellet tác dụng kéo dài.
PHẦN 1. TỔNG QUAN
1.1. THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm cố khả năng giải phóng dược chất
liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị
trong khoảng thời gian đã định nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng
không mong muốn của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [7 ].
1.1.2. Phân loại
Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu theo thời gian
của một số dạng thuốc.
1: Dạng quy ước 3: Dạng giải phóng nhắc lại

2: Dạng giải phóng kéo dài 4: Dạng giải phóng có kiểm soát
MEC (Minimum Effective Concentration): nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị
MTC (Minimum Toxic Concentration): nồng độ tối thiểu gây độc
Trong các tài liệu chuyên môn hiện nay có rất nhiều thuật ngữ dùng để chỉ
thuốc tác dụng kéo dài, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và
rõ ràng [7].
Theo các tài liệu, thuốc TDKD có thể được chia theo cách phân loại sau [2],
[7]:
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release).
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release).
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated-release).
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release).
Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc TDKD được biểu diễn
ở hình 1 .
1.1.3. ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
Thuốc TDKD nhằm cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc và có
những ưu, nhược điểm sau [7]:
* ưu điểm:
- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, do đó giảm được tác
dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, bảo đảm được sự tuân thủ của
người bênh theo chế độ liều đã được chỉ định.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và
triệt để hơn.
- Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó : giảm tối thiểu sự tích
lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi và giảm chi phí cho
ngưòi bệnh.
* Nhươc điểm :
- Khi có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì thuốc

không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể được.
- Thuốc TDKD là những dạng thuốc yêu cầu kỹ thuật bào chế cao. Nếu có sai
sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh đều có
thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu.
- Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD.
1.1.4. Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống
Dựa vào cơ chế giải phóng dược chất, có thể chia thuốc TDKD ra thành [2],
[7]:
> Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán:
- Hệ màng bao khuếch tán
- Hệ cốt trơ khuếch tán
> Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan:
- Hệ màng bao hoà tan.
- Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn.
> Hệ TDKD giải phóng được chất theo cơ chế phối hợp hòa tan và khuếch tán
> Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion
> Hệ giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu
1.2. Sơ LƯỢC VỀ PELLET
1.2.1. Đại cương về pellet
Pellet là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường
có đường kính từ 0,25 mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của
các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau [4].
1.2.2. ưu, nhược điểm
Pellet có những ưu, nhược điểm sau [4]:
* l/ÍM điểm:
- Hạn chế tác dụng kích ứng tại chỗ của DC, do pellet dễ dàng được phân tán
đều trong dạ dày, DC không tập trung tại một vị trí.
- Dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là nơi quá trình hấp thu xảy ra nhanh,
chủ yếu và triệt để.
- Tránh được hiện tượng dồn liều, viên không rã hết một lần như viên nén bao

tan ở ruột.
- Các dược chất có tương kỵ với nhau vẫn có thể kết hợp trong cùng một viên
nén hay nang thuốc.
- Là nhân lý tưởng để áp dụng bao màng do có dạng hình cầu, tỉ lệ diện tích bề
mặt/ thể tích thấp.
- Có khả năng trơn chảy tự do dễ dàng đạt độ đồng nhất và lặp lại về hàm
lượng dược chất khi đem đi đóng nang và dập viên.
- Có thể bào chế pellet kéo dài từ pellet theo 2 hướng:
+ Phối hợp DC với các tá dược có khả năng kiểm soát quá trình giải phóng
để chế tạo cốt ăn mòn hoặc cốt không ăn mòn.
+ Điều khiển quá trình giải phóng DC từ pellet bằng hệ màng bao.
- Từ các pellet tác dụng kéo dài đem đóng nang hoặc dập viên sẽ cho ra các
chế phẩm tác dụng kéo dài vói các ưu điểm:
+ Tránh được sự bùng liều (hiện tượng toàn bộ lượng dược chất có trong
viên được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không trọn vẹn) có
thể gặp ở những dạng thuốc kéo dài chỉ gồm một đơn vị duy nhất.
+ Tạo ra các biệt dược có khả năng giải phóng thuốc theo chuofng trình khi
phối hợp các pellet có tốc độ giải phóng DC khác nhau.
* Nhược điểm:
- Quá trình sản xuất thường kéo dài, chi phí thường cao.
- Cần phải có những thiết bị chuyên dụng.
- Pellet chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đóng vào nang cứng
hoặc dập thành viên nén trước khi đến tay người tiêu dùng.
- Dễ xảy ra sự dao động lớn về hàm lượng DC trong viên nhất là đối với những
công thức có tỉ lệ DC quá cao hoặc quá thấp so với tổng khối lượng pellet.
1.2.3. Các tá dược dùng trong kỹ thuật bào chế pellet
Việc lựa chọn các tá dược cho công thức của pellet phải đáp ứng hai yêu cầu
[2], [4] :
- Tạo thuận lợi cho quá trình sản xuất pellet.
- Đáp ứng yêu cầu thiết kế của nhà sản xuất.

Các nhóm tá dược thường được dùng trong một công thức của pellet là các tá
dược: dính, độn, rã, trơn chảy, chất diện hoạt, chất chống dính, chất điểu chỉnh pH,
chất làm tăng khả năng tạo cầu và chất điều khiển tốc độ giải phóng DC.
1.2.3.1. Tá dược độn
Làm tăng khối lượng của pellet khi khối lượng của DC nhỏ và giúp cho quá
trình tạo pellet được thuận lợi hơn.
Ví dụ: calci Sulfat, lactose, manitol, cellulose vi tinh thể, tinh bột, saccarose
1.2.3.2. Tá dược dính
Giúp các tiểu phân DC và tá dược liên kết với nhau tạo thành pellet có độ bền
cơ học thích hợp.
Ví dụ: dịch thể gelatin, HPC, HPMC, methylcellulose, polyvinyl pyrolidon,
saccarose
1.2.3.3. Tá dược trơn và tá dược chống dính
Làm giảm liên kết giữa các tiểu phân với nhau và với các thiết bị.
Ví dụ: calci stearat, magnesi stearat, bột talc, polyethylen glycol
1.2.3.4. Tá dược rã
Ví dụ: các alginat, tinh bột biến tính,
1.2.3.5. Tá dược tạo cầu
Ví dụ: cellulose vi tinh thể, natri carboxy methyl cellulose,
1.2.3.6. Chất điều chỉnh pH
Ví dụ: các muối citrat, phosphat,
1.2.3.7. Chất diện hoạt
Ví dụ: polysorbat, natri lauryl Sulfat,
1.2.3.8. Chất điều khiển giải phóng dược chất
Ví dụ: EC, sáp Carnauba, các loại Eudragit,
1.2.3.9. Chất điều hòa sự c h ả y ^ ^ ^
Ví dụ; magnesi stearat, talc, Aerosil,
1.2.4. Kỹ thuật bào chế pellet
Có rất nhiều phương pháp khác nhau để sản xuất pellet. Các phưcmg pháp
chính bao gồm [4]:

- Phucfng pháp đùn tạo cầu.
- Phương pháp bồi dần.
- Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến.
- Phương pháp phun sấy và phun đông tụ.
- Các phưcmg pháp tạo hạt khác như tạo hạt compact, phuofng pháp ly tâm.
1.2.5. Kiểm tra chất lượng pellet
- Sự phân bố của kích thước hạt:
+ Sử dụng bộ phân tích kích thước hạt. Bộ rây là dụng cụ đơn giản nhất, là
cách làm nhanh chóng và rẻ tiền. Mẫu pellet cần kiểm tra đi qua một loạt
các rây có kích thước mắt rây nhỏ dần. Cân lượng pellet được giữ lại trên
mỗi cỡ rây. Từ đó vẽ được đồ thị phân bố kích thước pellet.
+ Sử dụng kính hiển vi quang học.
+ Sử dụng kính hiển vi điện tử quét.
+ Phưcmg pháp phân tích hình ảnh.
- Diện tích bề mặt của pellet: để đánh giá thông số này người ta dựa vào diện
tích bề mặt riêng. Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho đofn vị thể tích
hay khối lượng pellet.
- Độ xốp: dùng xốp kế thuỷ ngân hoặc kính hiển vi điện tử quét.
- Tỷ trọng của pellet: xác định bằng lọ picnomet hoặc dùng phưctog pháp thay
thế dung môi.
- Độ bền cơ học:
+ Độ cứng: dùng máy thử độ cứng.
+ Độ mài mòn: dùng máy xác định độ mài mòn.
- Xác định khả năng giải phóng DC in vitro: sử dụng các thiết bị thử hoà
tan/giải phóng DC trong các dược điển hoặc các thiết bị đã được thay đổi ít nhiều
cho phù hợp với dạng pellet [3].
- Các thử nghiệm khác: xác định hàm lượng DC, mức độ đồng nhất về hàm
lượng DC trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc tiếp sau đó (nang thuốc, viên
nén), tiến hành theo các chuyên luận cụ thể ghi trong Dược điển đối với từng chế
phẩm cụ thể.

1.2.6. ứng dụng của pellet
I*-
Trong công nghệ dược phẩm , pellet có những ứng dụng chính sau [4], [8 ]:
- Pellet được xem như là dạng bào chế trung gian. Trên thực tế, có thể kết hợp
các pellet có đặc tính khác nhau của cùng một DC, hoặc nhiều DC khác nhau trong
cùng một đơn vị bào chế như viên nén, viên nang. Từ đó tạo ra hệ phân phối thuốc
(drug deliver system), Các hệ phân phối này có nhiều ưu điểm hơn hẳn về mặt điều
trị so vói viên nén và nang thuốc thông thường.
- Pellet có thể được đem bao tan ở một để bảo vệ DC không bị phân huỷ trong
môi trường acid của dịch vị, hoặc giảm mức độ kích ứng của DC vói niêm mạc dạ
dày.
- Pellet có thể được đem bào chế thuốc TDKD giải phóng DC trong đường tiêu
hoá từ từ, trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu.
Từ pellet có thể chế thuốc TDKD bằng cách bao một lớp màng mỏng lên pellet
để kéo dài quá trình giải phóng DC, hoặc có thể chế thuốc TDKD ngay từ quá trình
tạo pellet bằng cách tạo cốt. Màng bao có 2 loại: màng bao hoà tan và màng bao
khuếch tán. Trong đó, bao màng khuếch tán là hay gặp nhất. Cơ chế giải phóng DC
là màng bao hút nước trương nở, tạo kênh khuếch tán giải phóng DC ra ngoài. Cách
này đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật bào chế cao, mất nhiều thời gian nhưng dễ kiểm soát
tốc độ giải phóng DC, có thể đạt được sự giải phóng DC theo động học bậc không
(tốc độ giải phóng dược chất hằng định theo thời gian) [4].
1.3. IBUPROFEN
1.3.1. Công thức cấu tạo
Công thức phân tử: C13ĨỈ18O2
Khối lượng phân tử: 206,29
Công thức cấu tạo:
ỉ
CH3
CH3
,OH

H3 C'
Tên khoa học: a-metyl-4-(2-metylpropyl)benzen-acid acetic
(p-isopropyl hydratropic acid)
1.3.2. Tính chất lý hoá
- Ibuprofen là chất kết tinh trắng hoặc tinh thể không màu, thực tế không tan
trong nước, tan trong 1,5 phần cồn, trong một phần cloroform, trong 2 phần ete và
trong 1,5 phần aceton. Ibuprofen tan được trong dung dịch kiềm loãng của hydroxyd
và carbonat. Nhiệt độ nóng chảy 75-77°C [3], [11], [20].
- Ibuprofen là một acid hữu cơ yếu.
1.3.3. Tác dụng dược lý và chỉ định
- Ibuprofen là dược chất có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt do nó ức
chế tổng hợp prostaglandin.
- Ibuprofen được sử dụng làm dịu ccfĩi đau do đau nửa đầu, đau sau phẫu thuật,
đau thấp khớp.
- Ibuprofen được sử dụng để điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm xưoíng khớp,
viêm cơ.
1.3.4. Liều dùng
- Điều trị viêm:
+ Liều tấn công: 2400 mg/ngày, chia 3-4 lần, có thể tăng lên nhưng không
quá 3200 mg/ngày.
+ Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày.
+ Trẻ em: 20 mg/k;g/24h chia 4 lần.
- Trường hợp đau vừa và nhẹ: 200 mg-300 mg mỗi lần, mỗi lần cách nhau 6
giờ.
1.3.5. Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định
1.3.5.1. Tác dụng không mong muốn
- Tỷ lệ <1% gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, phát ban ngoài
da, phiền muộn mất ngủ, giảm khả năng nhìn, tăng thời gian đông máu và làm tăng
huyết áp.
- Tỷ lệ lớn hcfn 1% gây buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón,

đau do chuột rút, chóng mặt, đau đầu, phát ban, nổi mụn ở da
1.3.5.2. Chống chỉ định
- Mẫn cảm vói thuốc.
- Suy tế bào gan nặng, suy thận nặng.
- Phụ nữ có thai và cho con bú.
- Trẻ em dưód 12 tuổi.
1.3.6. Dược động học
- Hấp thu: ibuprofen được hấp thu nhanh sau khi uống, nồng độ đỉnh đạt được
sau khi uống 1 - 2 giờ.
- Phân bố: ibuprofen vào vòng tuần hoàn và liên kết với protein huyết tưoỉng
cao (99%). Thể tích phân bố: Vd=0,15 1/kg.
- Chuyển hoá: ibuprof en được chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành dạng
hydroxyl và carboxyl hoá.
- Thải trừ: ibuprofen thải trừ qua thận theo nước tiểu. Sau khi uống 24 giờ thải
trừ gần như hoàn toàn. Khoảng 1% thải trừ ở dạng không biến đổi và khoảng 14%
thải trừ ở dạng liên hợp. Thòi gian bán thải Ty, = 2 giờ [8 ], [1 0 ].
1.4. MỘT SỐ NGHIÊN c ú ư VỀ DẠNG THUỐC IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO
DÀI
Thấp khớp là một bệnh mãn tính, quá trình điều trị thường phải kéo dài, nồng
độ dược chất phải được duy trì hằng định trong máu, đảm bảo yêu cầu điều trị, giảm
nguy cơ tích lũy. Ibuprofen là chất có thời gian bán thải ngắn, nhiều tác dụng không
mong muốn. Việc bào chế dạng thuốc TDKD của ibuprofen là rất cần thiết. Đã có
rất nhiều công trình nghiên cứu về dạng thuốc TDKD của ibuprofen. Sau đây là một
số nghiên cứu trong thòd gian gần đây.
1.4.1. Viên nén tác dụng kéo dài dạng cốt
* Gul Majid Khan và cộng sự đã nghiên cứu xây dựng công thức và đánh giá
sự giải phóng DC từ viên nén dạng cốt của ibuprofen kết hợp với tá dược tạo cốt là
Carbopol® 974P-NF. Các mẫu viên nén được bào chế bằng phương pháp dập thẳng.
Thành phần của các công thức cho 300 viên nén gồm: 200g ibuprof en với
Carbopolđ 974 ở tỷ lệ khác nhau 74 g, 54 g, 34 g. Phần còn lại gồm các tá dược

lactose, cellulose vi tinh thể, tinh bột, magnesi stearat, talc vừa đủ 300 g. Thử giải
phóng DC trong môi trường đệm phosphat 7,2.
Kết quả cho thấy Carbopol® 974P làm chậm quá trình giải phóng của các công
thức nghiên cứu. Tăng lượng tá dược này làm giảm quá trình giải phóng DC. Các tá
dược tham gia vào công thức đều làm tăng tỉ lệ giải phóng DC, trong đó lactose ảnh
hưởng yếu hơn so với cellulose vi tinh thể và tinh bột [14].
* Song song với nghiên cứu trên, Gul Majid Khan và cộng sự cũng đã nghiên
cứu tạo cốt thân nước với tá dược là Carbopol® 934P và 97IP. Ibuprofen và tá dược
tạo cốt được nghiền trộn, cuối cùng thêm magnesi stearat. Dập viên với độ cứng từ
7-9 kP, đưòfng kính 12 mm.
Kết quả thử độ hoà tan cho thấy các mẫu viên nén dập thẳng này có quá trình
giải phóng kéo dài. Tốc độ giải phóng DC phụ thuộc lượng tá dược được dùng. Cơ
chế kiểm soát giải phóng DC gồm 2 cơ chế: khuếch tán và trương nở. Sự ảnh hưởng
của các tá dược tới quá trình giải phóng tương tự như nghiên cứu trước của các tác
giả [13].
* M. Marvola và cộng sự nghiên cứu sử dụng các tá dược bao tan ở ruột như là
tá dược dính để tạo cốt và đồng thời là nguyên liệu màng bao kiểm soát giải phóng.
Dung dịch 20% cỏa^BỊethacrylat đồng polyme (Eudragit L và Eudragit S) và HPMC
acetat succinat ((Àqoat^S-MF và Aqoat AS-HF) trong ethanol được chuẩn bị sẵn.
Ibuprofen được trộn vói tá dược độn rồi được nhào ẩm bởi các dung dịch ethanol
trong thiết bị nhào trộn siêu tốc với các thông số máy được cố định. Khối ẩm này
được ép qua rây có kích thước mắt rây 2 mm để tạo hạt. Rây lấy hạt phân bố trong
khoảng 1,0 - 1,7 mm, đem đi bao vói tỷ lệ lượng polyme bao tan ở một là 2,3 -
2,7%.
Kết quả nghiên cứu cho thấy: sự kết hợp giữa tá dược dính là Eudragit s và
Aqoat AS-HF làm màng bao là sự kết hợp tốt, có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng DC tốt hơn so với sự kết hợp khác [16].
* Motonori Kidokoro và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén từ hạt chế tạo
bằng phương pháp đun chảy (Hot Melt Granulation) và đùn - cắt đun chảy (Hot Melt
Extrusion).

Kết quả nghiên cứu cho thấy ibuprofen làm giảm nhiệt độ chuyển thể của
Eudragit RS PO. Ibuprofen là chất có đặc tính xốp nhẹ, có vai-ttQjỊhưlà tá dược
dính trong các quá trình tạo hạt nói trên, ngoài ra nó còn là chất hóa dẻo hữu hiệu
đối với Eudragit RS PO trong suốt quá trình gia nhiệt. Quá trình tạo hạt bằng hai
phương pháp này dễ dàng hơn khi tỷ lệ Eudragit RS PO tăng trong hỗn hợp bột,
nhưng tăng tỷ lệ Eudragit RS PO làm chậm quá trình giải phóng ibuprofen. Việc
tăng tỷ lệ ibuprofen trong viên bào chế bằng phương pháp đun chảy tạo hạt và dập
thẳng đều làm tỷ lệ giải phóng ban đầu của ibuprofen giảm. Sở dĩ có sự giảm tỷ lệ
giải phóng ban đầu của ibuprofen trong phương pháp tạo hạt đun chảy là do có quá
trình nung chảy rồi kết hợp lại làm thay đổi về mặt cấu trúc của các polyme và làm
giảm độ xốp của viên. Nếu viên nén ibuprofen được bào chế bằng phương pháp
nung chảy đùn- cắt thì sự thay đổi này sẽ là không đáng kể, ngay cả khi nó được
bào chế ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển dạng của polyme. Vì vậy, đây là phưoíng
pháp lý tưởng để bào chế các viên nén dạng cốt. Đặc tính giải phóng của viên thu
được ổn định khi bảo quản viên ở 40°c trong thời gian 30 ngày [15].
* Nguyễn Vũ Hiền Lương nghiên cứu bào chế viên nén ibuprofen TDKD dạng
cốt dựa trên gồm xanthan. Nghiên cứu cho thấy 2 yếu tố ảnh hưởng mạnh nhất đến
khả năng giải phóng DC của viên là lực gây vỡ viên và gôm xanthan. Tác giả đã lựa
chọn được công thức bào chế tối ưu cho viên TDKD giải phóng DC theo mô hình
động học bậc 0 [6 ].
1.4.2. Cốt mini tác dụng kéo dài
* c. De Brabander và cộng sự nghiên cứu đánh giá giải phóng DC từ cốt mini
ibuprofen tác dụng kéo dài được bào chế bằng phương pháp nung chảy đùn - cắt.
Ibuprofen kết hợp vói EC và một tá dược thân nước là HPMC hoặc gôm xanthan.
Khi tỷ lệ về khối lượng giữa ibuprofen và EC là 60 : 40 thì quá trình giải phóng rất
chậm (20% trong 24 giờ). HPMC và gôm xanthan được thêm vào công thức để làm
tăng quá trình giải phóng DC. Dạng cốt mini được ghi nhận là sự kết họfp rất uyển
chuyển đối với việc kiểm soát giải phóng kéo dài, nhưng quá trình nghiên cứu nhận
thấy có sự bùng liều ở dạng thuốc này. Cơ chế giải phóng DC chủ yếu theo cơ chế
khuếch tán, trong khi đó cơ chế trương nở đóng vai trò quan trọng đối vói việc giải

phóng DC hoàn toàn trong 24 giờ [12].
* Nadia Passerini và cộng sự nghiên cứu tạo hạt gồm ibuprofen là chất tan kém
trong nước lactose là tá dược pha loãng và poloxamer 188 là tá dược dính thân nước,
dễ nóng chảy bằng phương pháp đun chảy sử dụng thiết bị nhào trộn- cắt ở quy mô
phòng thí nghiệm. Nghiên cứu chỉ ra rằng đặc tính của hạt tạo ra theo phưoỉng pháp
này không hề bị thay đổi, có ổn định ít nhất một năm khi được bảo quản ở 25°c.
Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng khả năng giải phóng DC của hệ tốt hơn có thể có liên
quan tới sự tạo thành hỗn hợp eutecti giữa ibuprofen và tá dược dính trong công
thức. Đây là một hưófng bào chế mới giúp cải thiện khả năng hòa tan của ibuprof en,
trong đó sử dụng poloxamer - một tá dược mới, thân nước và dễ nung chảy [19].
1.4.3. Viên nén ibuprofen kết hợp giải phóng nhanh và giải phóng kéo dài
* Giovanni Filippo Palmieri và cộng sự nghiên cứu dập viên chứa hỗn hợp gồm
hai loại hạt với đặc tính giải phóng khác nhau;
- Công thức hạt giải phóng DC nhanh;
+ Ibuprofen- tinh bột tỉ lệ 2:1
+ Ibuprofen- tinh bột tỉ lệ 1:1
- Công thức hạt có xu hướng giải phóng DC chậm :
+ Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 2:1
+ Vi cầu ibuprofen-Eudragit RS tỉ lệ 1:1
Kết quả nghiên cứu cho thấy viên chứa hai loại hạt 7 phần Ibuprofen : Eudragit
RS tỉ lệ 1:1 và 3 phần ibuprofen : tinh bột tỉ lệ 1:1 với độ cứng 4 kP cho động học
giải phóng tốt. Còn với các tỉ lệ 6:4 và 5:5 thì giải phóng chưa đạt các yêu cầu đặt
ra. Viên với độ cứng càng lớn, ibuprofen giải phóng càng chậm. Điều trở ngại ở đây
là khối lượng viên lớn. Các nghiên cứu tiếp theo đang được tiến hành nhằm giảm
khối lượng viên mà vẫn giữ được đặc tính giải phóng theo yêu cầu đặt ra [18].
1.4.4. Viên nén chứa vi cầu tác dụng kéo dài
* Nguyễn Hồng Nhung nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen TDKD với chất
mang EC bằng phương pháp bốc hơi dung môi từ nhũ tương. Tác giả đã đánh giá
ảnh hưởng của tỷ lệ EC, thể tích dung môi (diclomethan), chất ổn định nhũ tương
(polyvinyl alcol) và tốc độ khuấy đến các đặc tính của vi cầu. Từ vi cầu, tác giả đã

bào chế được viên nén ibuprofen TDKD bằng phương pháp dập thẳng vi cầu với một
số tá dược khác [9].
1.4.5. Pellet tác dụng kéo dài
* Khánh Thị Nhi đã nghiên cứu bào chế pellet ibuprofen TDKD vói màng bao
là EC. Quá trình tạo pellet bằng phương pháp bồi dần và bao màng sử dụng nồi bao
truyền thống. Nghiên cứu cho thấy khi tăng lượng EC trong màng bao thì tốc độ giải
phóng DC giảm. Sự có mặt của Tween 80 làm tăng tốc độ giải phóng DC. Việc dùng
HPMC bao lót trước khi bao một lớp màng kéo dài tác dụng lên pellet làm quá trình
giải phóng DC được đều đặn hơn [8 ].
1.5. MỘT SỐ BIỆT DƯỢC IBUPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI TRÊN THỊ
TRƯỜNG.
- Nicholas, UK: Femafen (viên nang 300 mg), Suspren (viên nang 300 mg)
- Glaxo-SmithKline, UK: Fenbid (viên nang 300 mg)
- Ciba, UK: Proflex (viên nang 300 mg)
- Upjohn, US: Motrin IB (viên nén bao film 200 mg)
- Wyeth, US: Advil (viên nén bao film 200 mg)
- Kanolt, German: Brufen Retard (viên nén bao film 800 mg)
PHẦN 2. THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2 .1 . NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ NGHIÊN c ú u
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 1: Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu
Nguyên liệu
Nguồn gốc Tiêu chuẩn chất lượng
Ibuprofen
Trung Quốc
USP24
Compricel MlOl
Đài Loan
USP24
Lactose monohydrat

Đức USP24
Ethyl cellulose NIO
Trung Quốc
USP24
Hydroxy propyl methyl cellulose E l5
Mỹ
USP24
PEG 4000
Trung Quốc
USP24
Titan dioxyd
Trung Quốc USP24
Ethanol 96%
Việt Nam
DĐVNIII
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Kali dihydrophosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
2.1.2. Thiết bị
Máy đùn Ext-65 (Ấn độ)
Máy tạo cầu SPH- 250 (Ấn độ)
Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10 (Đức)
Máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ)
Máy quang phổ UV-VIS Cary 50 Tablet
Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GWF (Đức)
Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30 (Đức)
Máy bao tầng sôi Uni-Glatt (Đức)

Máy đo pH Mettler Toledo MP 220 (Thụy
- Máy khuấy đũa Talboys engineering Corp. (Mỹ)
- Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột Erweka SVM (Đức)
- Tủ sấy Memmert ƯLM-2001 (Đức)
- Cân phân tích BP-121 Sartorius (Đức)
- Bộ rây phân tích kích thước hạt Erweka (Đức)
2 .2 . PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.2.1. Phương pháp bào chế pellet ibuprofen
Pellet ibuprofen được bào chế bằng phưoỉng pháp đùn tạo cầu, trên máy đùn
Ext-65 (Ấn độ), và máy tạo cầu SPH-250 (Ấn độ).
Ibuprofen được nghiền mịn, rây qua rây 1 ■ồi trộn đều với các tá dược
khác. Thêm vừa đủ lượng tá dược dính lỏng và nhào trộn kỹ tạo thành khối bột có độ
ẩm thích hợp. ủ khối bột trong thời gian 45 phút. Sau đó cho khối bột qua máy đùn
và cắt để tạo thành các đoạn sợi. Các đoạn sợi tiếp tục được làm tròn bằng máy tạo
cầu.
Sấy pellet ở 50°c trong 8 giờ. Pellet thu được sau khi sấy đem rây lấy phân
đoạn có kích thước trong khoảng 1 mm - 1,25 mm. Pellet đạt tiêu chuẩn về kích
thước được đem khảo sát một số đặc tính và đem bao màng kéo dài giải phóng.
2.2.2. Phương pháp bào chế pellet ibuprofen tác dụng kéo dài
Pellet ibuprofen TDKD được bào chế bằng phương pháp bao màng mỏng kéo
dài tác dụng pellet ibuprofen. Quá trình bao màng được tiến hành nhờ sử dụng thiết
bị bao tầng sôi Uni-Glatt (Đức).
2.2.3. Phương pháp đánh giá chỉ tiêu chất lượng của pellet
2.23.1. Độ mài mồn
Dùng phương pháp trống quay (theo USP 24). Độ mài mòn được xác định bằng
máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10.
Rây pellet qua rây 315 Ịiĩĩi. Cân chính xác khoảng 6,5 g pellet đã rây (a g). Cho
mẫu pellet vào trống quay, quay 100 vòng trong 4 phút. Rây lại mẫu qua rây 315
Jj,m. Cân lại mẫu sau khi rây (b g).
Độ mài mòn (%) được tính theo công thức:

a -h
■xioo
a
Pellet đã bao không phải đánh giá độ mài mòn.
2.233. Độ trơn chảy
Theo phương pháp cho mẫu cần đo và cho chảy qua phễu với đường kính lỗ
phễu 1 2 mm.
Sử dụng máy đo tốc độ chảy Erweka GWF (Đức).
2.23.4. Độ ẩm
Xác định trên cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius MA30 (Đức).
2.23.5. Khối lượng riêng biểu kiến
Theo phương pháp gõ đến thể tích không đổi sử dụng máy đo thể tích biểu kiến
Erweka SVM (Đức).
Khối lượng riêng biểu kiến được tính theo công thức:
V
d: khối lượng riêng biểu kiến (g/ml)
m: khối lượng pellet (g)
V: thể tích biểu kiến của pellet (ml)
2.23.6. Định lượng ibuprofen trong peilet
Cân khoảng 5 g pellet hoặc pellet TDKD nghiền thành bột mịn. Cân chính xác
một lượng bột tương ứng với khoảng 2 0 0 mg ibuprofen rồi đem lắc siêu âm với
khoảng 800 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 trong 60 phút. Chuyển vào bình
định mức 1000 ml, thêm dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 tới vạch. Lắc đều, lọc.
Dịch lọc được đem đo quang ở bước sóng X = 262 nm [6 ]. Tính kết quả bằng
phương pháp so sánh với mật độ quang của dung dịch ibuprofen chuẩn có nồng độ
biết trước.
22.3.7. Đánh giá khả năng giải phóng ibuprof en từ pellet
Sử dụng máy thử độ hoà tan Vankel VK 7010 (Mỹ) theo ƯSP với các thông số:
- Máy cánh khuấy
- Nhiệt độ môi trường thử :37 ± 0,5°c

- Tốc độ khuấy :100 ± 4 vòng/phút
- Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH=7,2
- Mẫu thử: pellet ibuprofen hoặc pellet ibuprofen TDKD tương đương vói 200
mg ibuprofen
Lượng ibuprofen giải phóng sau mỗi giờ được xác định bằng phương pháp đo
độ mật quang ở bước sóng thích họp có so sánh với mật độ quang của dung dịch
ibuprofen đã biết trước nồng độ.