Hoàn thiện quy trình bào chế và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở viên nén ketoprofen tác dụng kéo dài

BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
E080ÊQC5S03
NGUYỄN THỊ KIM CHUNG
HOÀN THIỆN QUY TRÌNH BÀO CHÊ
VÀ XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN cơ sở v iên nén
KETOPROFEN TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn : TS. Nguyễn Thi ’
ThS. Nguyễn Thị Kiều Anh
Nơi thực hiện : Bộ môn Công nghiệp Dược
Thời gian thực hiện : 12/2003 - 5/2004
HÀ NỘI-5/2004
¡THỊ£VỊẸ*Ị‘
v ;. LC ¿tíK ; ;
M ở i e ả n t t f t t .
Sau thèi íịiíin ỉ ít ne It ¡¿ít ữà lioìtn thành, lilt ó a luận, ettt æiti bày, lả
lồ tì ụ lù êt ú’tt eỉtâ n tít ¿util o ù sâ u iẨe. tó i:
QUặẴiụỉn. <7hị£aL
Ç7h&. (ìlguụễn. ÇJhiDCiliL c/lnh.
J iì í nỉtữnạ n ạ itò i fililí/ đ ã trục tiêfi tận tìn h Itu’ó'ng d u n , ạiúp , đ õ em tft)ntỊ
oiệe kỡàtt th àn h Ithéa lu ậ n này,.
¿ÍH x ú t tó í/ tỏ Lòng, h iâ đ*L ehửtt th àn h ỉổ i eÓM. thầụí‘ã íịiảú tlìiiồe
hộ môtt @ôaụ m jltièfi tht’ti'e, hê íttôtt ‘TCéa. phân, tích itũ giú p, tTíĩ, Uhíeh lê.
vù tạú m ọi itìều íiiètt tốt n h ất cito em ỉtoàtt th à n h Uhtưi ỉnậ it tốt n ụhiêft
eủa. m ìn h.
&tn cũ ti ụ æln eẩtn Ott (Bari ífiánt h iélI n h à trùúnụ, ft) tut thê. eẩe. thít í/
eê ụìáở tvtìnq tnttĩnụ oà bạn hè ¿tã ụiÚỊì itõ ’ em trtìiÊíỊ q u á trì ti ít tfalte hiên
khẩu lu ậ n .
Jô à nồi, tháng, 5 Iiàm 2 0 0 4 .
S in h oièn : Q tq a ụ ễ tt Ç Jh i 3 C ù n . @httnạ~

MỤC LỤC
Bảng chữ viết tắt.
Danh mục các bảng và hình.
Đặt vấn đề
PHẦN I: TỔNG QUAN 1
1.1. Sơ lược vê ketoprofen 1
1.2. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 4
1.3. Sơ lược về kiểm nghiệm thuốc viên nén tác dụng kéo dài

13
1.4. Đánh giá sình khả dụng in vỉtro
15
PHẦN I I : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 16
2.1. Nguyên vật liệu 16
2.2. Phương pháp thực nghiệm 17
2.3. Kết quả thực nghiêm và nhận xét 24
2.3.1.Theo dõi độ ổn định mật độ quang của ketoproíen trong môi trường
hoà tan 24
2.3.2. Khảo sát giải phóng invitro của viên Proíenid L.p 200 mg

25
2.3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén ketoproíen 200 mg
TDKD 26
2.3.4. Bao phim tan ở ruột 33
2.3.5. Khảo sát phương pháp bào chế 36
2.3.6. Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng

38
2.4. Bàn luận 42
PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 45

Tài liệu tham khảo
BẢNG CHỮ VIẾT TẮT
CT Công thức
DĐVN Dược điển Việt Nam
DEP Diethyl phtalat
EC Ethyl cellulose
HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose
HPMCP Hydroxy propyl methyl cellulose phtalat
Ke Ketoprofen
Lac Lactose
PEG Polyethylen glycol
RSD Độ lệch chuẩn tương đối
SD Độ lệch chuẩn
SKLM Sắc ký lớp mỏng
TB Trung bình
Tb Tinh bột
TDKD Tác dụng kéo dài
USP Dược điển Mỹ
Vđ Vừa đủ
DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ HÌNH
BẢNG
Bảng 1.1: Giới hạn cho phép chênh lệch khối lượng đối với viên nén 13
Bảng 1.2: Giới hạn cho phép chênh lệch hàm lượng đối với viên nén

14
Bảng 2.1: Theo dõi độ ổn định của Ke chuẩn trong môi trường đệm phosphat
pH 7,4 theo thời gian
24
Bảng 2.2: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian của viên Profenid L.p 200
mg 25

Bảng 2.3: Công thức dập viên với tỷ lệ EC thay đổi 27
Bảng 2.4: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trong khảo sát ảnh hưởng
của tỷ lệ EC 27
Bảng 2.5: Công thức dập viên với tá dược dính khác nhau

29
Bảng 2.6: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trong khảo sát lựa chọn tá
dược dính 29
Bảng 2.7: Công thức dập viên với các mức độ nén khác nhau
31
Bảng 2.8: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trong khảo sát ảnh hưởng
của lực nén 31
Bảng 2.9: Phần trăm mài mòn của viên Ke 200 mg TDKD

34
Bảng 2.10: Độ cứng của viên Ke 200 mg TDKD 34
Bảng 2.11: Phần trăm Ke giải phóng theo thời gian trước và sau khi bao phim 34
Bảng 2.12: Hàm lượng phần trăm Ke so với lượng ghi trên nhãn

39
Bảng 2.13: Khối lượng trung bình của viên Ke TDKD 40
Bảng 2.14: Phần trăm Ke giải phóng (kiểm nghiệm) 40
Bảng 2.15: Tiêu chuẩn đề xuất cho viên Ke 200 mg TDKD
41
HÌNH
Hình 1.1: Biến thiên nồng độ thuốc trong máu theo thời gian của các dạng
thuốc 5
Hình 1.2: Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn 7
Hình 1.3: Hệ cốt khuếch tán 8
Hình 1.4: Hệ màng bao khếch tán 9

Hình 1.5: Hệ màng bao hoà tan 10
Hình 2.1: Đồ thị biểu diễn phần trăm Ke giải phóng theo thời gian của viên
Profenid L.p 200 mg 25
Hình 2.2: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tỷ lệ EC lên khả năng giải phóng
dược chất 28
Hình 2.3: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của tá dược dính lên khả năng giải
phóng dược chất 30
Hình 2.4: Đồ thị biểu diễn ảnh hưởng của lực nén lên khả năng giải phóng
dược chất 32
Hình 2.5: Đồ thị biểu diễn khả năng giải phóng dược chất trước và sau khi
bao phim 35
Hình 2.6: Sơ đồ phương pháp bào chế viên nén Ke 200 mg TDKD

37
Hình 2.7: sắc đồ của Ke (dung dịch chuẩn và thử « 4mg/ml trong methanol) 38
Hình 2.8: Phổ hấp thụ u v của Ke (dung dịch « 5 |ug/ml trong methanol)

38
ĐẶT VẤN ĐỂ
Đầu những năm 50 của thế kỉ XX dạng thuốc tác dụng kéo dài ra đời,
đánh dấu một bước nhảy vọt trong kỹ thuật bào chế các dạng thuốc. Từ đó đến
nay, cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và ngành Dược
nói riêng, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã từng bước khẳng định được vị trí và
vai trò trong điều trị bệnh.
Ketoprofen thuộc nhóm chất chống viêm phi Steroid có tác dụng giảm
đau, chống viêm được sử dụng trong điều trị bệnh thấp khớp, viêm khớp mãn
tính, đây là những bệnh đòi hỏi phải dùng thuốc trong thời gian dài. Tuy
nhiên, một trong những hạn chế của ketoprofen là thời gian bán thải ngắn và
gây kích ứng dạ dày, do đó không thuận lợi cho bệnh nhân, đặc biệt là những
trường hợp phải điều trị dài ngày.

Hiện nay, trên thị trường, chế phẩm chứa ketoprofen có khoảng hơn 300
mặt hàng, bao gồm viên nén, viên nang, dạng gel, cao dán, thuốc tiêm. Ở Việt
Nam, các công ty dược đã sản xuất được các chế phẩm chứa ketoprofen dạng
viên nang 50 mg và đang có nghiên cứu bào chế ketoprofen dạng mỡ và viên
tác dụng kéo dài (TDKD). Để góp phần vào nghiên cứu phát triển dạng thuốc
ketoprofen TDKD, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:
“Hoàn thiện qui trình bào chê và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở
viên nén ketoprofen 200 mg tác dụng kéo dài”
Với mục tiêu:
1- Xây dựng công thức viên nén ketoprofen 200 mg TDKD 24 giờ.
2- Chế thử viên nén ketoprofen 200 mg TDKD ở qui mô phòng thí
nghiệm và xây dựng qui trình bào chế cho chế phẩm.
3- Xây dựng qui trình kiểm nghiệm và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho
chế phẩm.
PHẢN I: TONG QUAN
1.1. Sơ LƯỢC VE KETOPROFEN
1.1.1. Công thức - Tên khoa học [8][18][23][24]
Công thức phân tử : C16H140 3
Khối lượng phân tử : 254,3
Công thức cấu tạo:
1.1.2. Tính chất [11][18][20]
- Bột kết tinh màu trắng, không mùi, thực tế không tan trong nước, tan
hoàn toàn trong ethanol (96%), cloroíorm, ether.
- Độ hấp thụ ánh sáng cực đại trong methanol ở bước sóng 255 nm.
- Nhiệt độ nóng chảy: 94°c.
1.1.3. Tác dụng dược lý [15][17]
1.13.1. Tác dụng
Ke là thuốc chống viêm phi steroid, thuộc nhóm propionic, dẫn chất của
acid aryl carboxylic; có tác dụng chống viêm, hạ sốt, giảm đau; ức chế sự tổng
hợp prostagladin, ức chế sự kết dính tiểu cầu.

1.1.3.2. Dược động học
- Hấp thu: Sau khi uống 1 viên Ke 200 mg TDKD, nồng độ huyết tương
đạt tối đa khoảng 5 giờ và giữ ổn định đến giờ thứ 18. Nồng độ vẫn duy trì khá
cao đến giờ thứ 24. Dùng liều lặp lại trong quá trình điều trị không cho thấy
quá trình tích tụ thuốc. Thức ăn làm chậm quá trình hấp thu nhưng không ảnh
hưởng đến mức độ hấp thu.
o
CH3
Tên khoa học: 2(-3 benzoyl phenyl) propionic acid.
1
- Phân bố: Profenid L.p 200 mg đảm bảo phóng thích liên tục và đều đặn.
Liên kết protein huyết tương 99%. Khuếch tán vào hoạt dịch. Qua hàng rào
nhau thai. Qua hàng rào máu não.
- Chuyển hóa: Hydroxyl hóa ( thứ yếu ).
Liên hợp với acid glucuronic ( chủ yếu ).
- Thải trừ: Qua nước tiểu (75 - 90%). Ở người lớn tuổi, hấp thu không thay
đổi, thời gian bán thải kéo dài và giảm sự thanh thải toàn phần. Ở người suy
thận, giảm độ thanh lọc huyết tương, tăng thời gian bán thải.
1.13.3. Chỉ định
- Thấp khớp mạn tính, đặc biệt là viêm đa khớp dạng thấp.
- Thoái hóa khớp nặng ở những bệnh nhân cần thiết dùng liều 200 mg/ngày.
1.1.3.4. Chống chỉ định
- Dị ứng với Ke và bất cứ thành phần nào của thuốc.
- Loét dạ dày tá tràng tiến triển.
- Suy thận nặng, suy tế bào gan nặng.
- Điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu.
- Phụ nữ có thai 3 tháng cuối và cho con bú.
Chú ý đề phòng: Cần theo dõi sự xuất hiện các triệu chứng đường tiêu hóa,
trường hợp xuất huyết đường tiêu hóa cần ngừng ngay điều trị.
1.1.3.5. Thận trọng

- Trẻ em dưới 15 tuổi.
- Tiền sử loét dạ dày tá tràng.
- Khi bắt đầu điều trị phải theo dõi thể tích bài niệu và chức năng thận ở
những bệnh nhân suy tim, sơ gan, thận hư, bệnh nhân đang dùng thuốc lợi
tiểu, suy gan mạn, đặc biệt ở người lớn tuổi.
- Giảm liều ở người cao tuổi.
- Lưu ý người lái xe và vận hành máy móc: vì có thể bị choáng váng.
1.1.3.6. Tác dụng không mong muốn
2
- Đường tiêu hóa: khó chịu vùng dạ dày ruột, đau dạ dày, buồn nôn, nôn
mửa, táo bón, tiêu chảy, nặng thì loét dạ dày, xuất huyết tiêu hóa, thủng
ruột.
- Nhức đầu, chóng mặt, buồn ngủ.
- Phản ứng quá mẫn ở da và đường hô hấp.
1.1.3.7. Liều dùng
- Điều trị duy trì: Uống 1 lần 200 mg/ngày, vào bữa ăn.
1.1.4. Một số chế phẩm có chứa Ke trên thị trường Việt Nam[12] [15] [16]
[17]
* Dạng viên:
- Viên nang 50 mg, viên nén 100 mg(Specia-Pháp).
- Novo- Keto EC, viên bao tan ở ruột, có hai loại 50mg, 100 mg.
- Dạng viên TDKD:
+Bi-profenid 150 mg, viên nén 2 lớp tác dụng nhanh và kéo dài.
+Profenid L.p. 200 mg, viên nén bao phim TDKD (Specia-Pháp).
*Dạng thuốc tiêm:
- Profenid 100 mg, tiêm bắp (Specia-Pháp).
* Dạng thuốc mỡ:
Proíenid gel 2,5% (Specia-Pháp), Fastum 2,5%.
* Dạng cao dán:
Sapmann cataplasma 30mg Ke/sheet.

1.1.5. Một số công trình nghiên cứu bào chế viên Ke TDKD [8] [9]
Trên thế giới đã có nhiều biệt dược có chứa hoạt chất Ke có TDKD đường
uống. Chủ yếu đều được bào chế dưới dạng cốt, bao phim giải phóng chậm.
3
Biệt dược
Tá dược Cơ chế giải phóng
1.Profenid L.p. 200 mg,
viên nén (Specia-Pháp).
2.BÌ- profenid-LP 150 mg
Pháp
3.Sustained release
Ibifen® 200 mg, viên bao
tan ở ruột.
HEC,
Calcihydrophosphat.
EC.
HPMCK4M, manitol.
Gel khuếch tán.
Cốt trơ khuếch tán.
Gel khuếch tán.
- Ở Việt Nam (Trường đại học Dược Hà Nội):
+ Những nghiên cứu thuốc TDKD: nifedipin, theophyllin, captopril,
indomethacin, ketoprofen
+ Công trình nghiên cứu của Ths Nguyễn Ngọc Chiến khảo sát sơ bộ về
khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất của các tá dược: HPMC, Eudragit
L I00, EC. Sau đó đi sâu vào nghiên cứu ảnh hưởng của tỉ lệ EC đến quá trình
giải phóng dược chất. Đồng thời khảo sát thêm ảnh hưởng của một số yếu tố
khác như: tá dược rã, tá dược dính, tá dược trơn, lực nén lên quá trình giải
phóng dược chất. Từ đó tác giả đưa ra công thức viên Ke TDKD trong 12h.
+ Công trình nghiên cứu của Ds Đào Mai Hương, bằng phương pháp qui

hoạch thực nghiệm đã đưa ra được công thức tối ưu cho viên nén Ke TDKD.
Tuy nhiên, qua thực tế cho thấy khả năng giải phóng dược chất của công thức
này không ổn định. Sau một thời gian bảo quản, chúng tôi tiến hành thử khả
năng giải phóng dược chất của viên thì thấy viên rã và giải phóng dược chất
không phù hợp vói thuốc TDKD 24h.
1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.2.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài [1] [4]
Ý tưởng về thuốc TDKD đã có từ lâu, nhưng mãi đến năm 1952, hãng
Smith Kline & French Laboratories đưa ra thị trường chế phẩm SPANSULES,
dạng TDKD đầu tiên được đánh giá là thành công về mặt điều trị, đã đánh dấu
4
một bước nhảy vọt trong kĩ thuật bào chế dạng thuốc này. Sau đó nhiều hãng
khác đã đưa ra thị trường những chế phẩm TDKD, nhưng nhiều chế phẩm
trong đó không đạt được hiệu quả điều trị mong muốn, đã phải rút khỏi thị
trường.
Thuốc TDKD là những chế phẩm cố khả năng giải phóng dược chất liên
tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị
trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác dụng
phụ của thuốc và giảm sô'lần dùng thuốc so với dạng qui ước.
1
2 3
4
MTC
MEC
Thời gian
Hình 1.1: Biến thiên nồng độ thuốc trong máu theo thời gian
của các dạng thuốc
1. Dạng quy ước. 2. Dạng giải phóng có kiểm soát.
3. Dạng tác dụng kéo dài 4. Dạng giải phóng nhắc lại.
MTC: Nồng độ thuốc tối thiểu gây độc.

MEC: Nồng độ thuốc tối thiểu có tác dụng.
1.2.2. Phân loại [1]
Có thể chia thuốc TDKD thành các dạng sau:
5
- Thuốc giải phóng kéo dài (sustainned-release): là thuốc có khả năng giải
phóng dược chất từ từ liên tục trong thời gian mong muốn để duy trì nồng độ
dược chất trong phạm vi điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release): cũng là thuốc
TDKD nhưng ở mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa duy trì nồng độ dược chất
hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng
của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể.
“ Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed-release): như thuốc
giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát
chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat-release): là những chế phẩm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian
nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng
không hằng định.
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted-release): là các chế phẩm TDKD
giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ
dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả
điều trị.
1.2.3. Ưu, nhược điểm của thuốc TDKD [1]
* ưu điểm
- Giảm số lần dùng thuốc, dễ đạt được sự tuân thủ của người bệnh, dễ
đảm bảo chế độ điều trị.
- Giảm tổng liều điều trị:do đó giảm tác dụng phụ và sự tích lũy thuốc
trong cơ thể.
- Tăng hiệu quả điều trị.
- Kinh tế hơn: do chi phí cho một đợt điều trị giảm.

* Nhược điểm
- Lâu đạt nồng độ điều trị trong máu.
6
- Khó xử lý khi có tác dụng phụ nghiêm trọng.
- Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kĩ thuật cao.
- Chỉ có một số ít chất chế được dạng thuốc TDKD.
1.2.4. Một số hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống [1]
Dựa theo cấu tạo và phương pháp chế tạo có thể chia thuốc TDKD thành
các dạng sau:
1.2.4.1. Hệ cốt (Matrix)
Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất
dễ phân tán đều trong cốt. Tùy theo cơ chế giải phóng dược chất trong đường
tiêu hóa, có thể chia hệ cốt thành các loại sau:
* Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn
- Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phối hợp với polyme thân nước hay
với sáp, chất béo đóng vai trò như cốt mang thuốc. Khi uống sẽ hòa tan hay ăn
mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.
Dược chất đã giải phóng
giải phóng
Hình 1.2 : Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn
* Cốt khuếch tán
- Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp,
không tan trong đường tiêu hóa. Sau khi uống dịch tiêu hóa sẽ thấm vào viên
qua hệ vi mao quản, hòa tan dược chất rồi khuếch tán ra ngoài và cốt được đào
thải nguyên vẹn.
- Quá trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo các bước sau:
7
*il
+ Cốt thấm môi trường khuếch tán.
+ Hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.

+ Dung môi (dịch tiêu hóa ) thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ
thống vi mao quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lớp dược chất nằm sâu
trong cốt.
+ Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa.
+ Cốt đã được giải phóng hết dược chất được đào thải nguyên vẹn ra
ngoài theo đường tiêu hóa.
Cốt
í S 1
Dược chất chưa
giải phóng hết
Hình 1.3 : Hệ cốt khuếch tán
- Tá dược làm cốt: Là các polyme không tan trong nước như EC,
eudragit, carbomer, ngoài ra có thể dùng một số tá dược vô cơ: calci
hydrophosphat, calci sulphat
- Phương pháp bào chế: Chủ yếu vận dụng những kỹ thuật kinh điển như
tạo hạt, dập viên.
- Quá trình giải phóng thuốc: Theo Higuchi, sự giải phóng thuốc tuyến
tính theo căn bậc 2 của thời gian:
M - k-y/t
( k : hằng số hòa tan Higuchi)
nghĩa là không theo động học bậc 0 và khó đạt nồng độ dược chất hằng định
trong máu.
- Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng thuốc:
8
+ Dược chất: Độ tan, cấu trúc hóa học, kích thước tiểu phân, tỷ lệ dược
chất.
+ Bản chất của cốt: Nguyên liệu tạo cốt, tính thân nước, hình dáng cốt,
tỷ lệ tá dược.
+ Lực nén: Ảnh hưởng đáng kể đến khả năng giải phóng dược chất của
cốt do quyết định đến độ xốp của cốt.

Các yếu tố này làm thay đổi khả năng thấm dịch tiêu hóa của hệ và tốc
độ khuếch tán của dung dịch dược chất ra khỏi cốt. Do đó làm thay đổi tốc độ
giải phóng dược chất.
Một số dược chất đã được chế dưới dạng cốt khuếch tán như: theophyllin,
diphyllin, amphetamin, sắt sulfat, ibuprofen, indomethacin, ketoprofen
1.2.4.2. Hệ màng bao
Bao dược chất bởi một hệ màng bao mỏng, màng này đóng vai trò là hàng
rào kiểm soát quá trình giải phóng dược chất. Dựa vào bản chất của màng bao,
có thể chia màng bao thành 2 loại:
* Hệ màng bao khuếch tán:
- Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme không tan
trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải
phóng dược chất. Hệ này thường được gọi là "Bình chứa"( Reservoir)
Dược chất
Màng khuếch tán
Reservoir
Dược chất
trong hệ
Dược chất
đuợc giải phóng
Hình 1.4 : Hệ màng bao khuếch tán
* Hệ màng bao hòa tan:
9
- Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng hoà tan chậm hoặc ăn
mòn dần trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải
phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
Dược chất
Hìnhl.5: Hệ màng bao hòa tan
Ngoài ra, còn một số hệ khác như: hệ thẩm thấm, hệ hòa tan, nhựa trao
đổi ion, hệ ăn mòn sinh học.

1.2.5. Các yếu tố thích hợp cho thiết kế dạng TDKD [1] [8]
* Các yếu tố lý hóa của dược chất thích hợp cho hệ TDKD:
- Độ tan trong nước >0,1 mg/ml.
- Hệ số phân bố Dầu/Nước khoảng 1000/1.
- Ổn định trong ruột non.
- Liên kết protein huyết tương cao.
- Liều dùng một lần < 0,5 g đối với thuốc uống.
* Các yếu tố sinh học:
- Thời gian bán thải thích hợp: 4- 6 giờ.
- Chuyển hóa hoàn toàn.
- Tác dụng phụ nhỏ khi ở liều cao.
- Hằng số tốc độ giải phóng thuốc phải nhỏ hơn rất nhiều hằng số tốc độ
hấp thu.
10
1.2.6. Sơ lược về bao phim tan trong ruột [3]
1.2.6.1. Mục đích
- Tăng sinh khả dụng đối với một số thuốc dễ bị phân hủy ở dịch dạ dày.
- Giảm tác dụng phụ đối với các thuốc chứa dược chất gây kích ứng dạ
dày.
- Bào chế thuốc tác dụng kéo dài tại đích.
- Bao bảo vệ dược chất tránh tác động của môi trường.
- Tăng sinh khả dụng của thuốc do tập trung nồng độ thuốc tại vùng hấp
thu tối ưu.
1.2.6.2. Nguyên liệu [2] [3]
* Chất tạo phim là polyme:
- CAP (hoà tan ở pH 6).
- Eudragit L (hoà tan ở pH 6), s (hoà tan ờ pH 7).
- HPMCP (hoà tan ở pH 5 - 5,5).
- Polyvinyl acetat phtalat (PVAP), độ tan không phụ thuộc vào pH.
* Chất làm dẻo: cùng với polyme làm tăng độ dẻo của màng, chống nứt vỡ,

tăng khả năng bám dính của màng bao vào nhân bao.
Một số chất hóa dẻo thường dùng: glycerin, propylen glycol(PG),
polyetylen glycol(PEG), triacetin, dietyl phtalat, dibutyl phtalat, dầu thầu
dầu
* Chất màu: làm tăng vẻ đẹp, tăng độ hấp dẫn đồng thời giúp phân biệt giữa
các sản phẩm.
Có hai loại màu: mầu tan và màu không tan.
* Dung môi: hòa tan hoặc phân tán polyme và các chất khác để thu được
màng phim liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp.
Các dung môi thường dùng là: nước, alcol (methanol, ethanol,
ispropanol ), keton, este, aceton, clorinat hydrocacbon
11
* Các thành phần khác trong công thức màng bao: chất rắn không tan (titan
dioxyd, talc, magnesi stearat )» chất hoạt động bề mặt (tween, natrilauryl
S u l f a t .chất làm thơm, làm ngọt, chất chống oxy hóa.
1.2.6.3. Thiết lập công thức cho dịch bao
-Thiết lập công thức bao phụ thuộc: Tính chất polyme, mục đích bao,
tính chất dược chất, màu sắc phim.
- Khối lượng chất rắn tạo phim cho mẻ sản xuất n viên:
Q(mg) = L(mg/cm2).A(cm2).n .
Trong đó : Q : Khối lượng chất rắn tạo phim cho mẻ n viên.
L : Số mg chất rắn tạo thành trên 1 cm2 bề mặt.
A : Diện tích bề mặt viên.
- Chú ý : bù lượng hư hao trong quá trình bao 5 -10%.
- Để thu được lớp bao phim tốt, viên phải đạt được những tiêu chuẩn sau:
+ Có độ cứng cần thiết, lực gây vỡ viên > 6 kg.
+ Độ mài mòn thấp <1,8%.
+ Viên nén dập ở dạng mặt cong để dễ đảo viên trong quá trình
bao, nếu dập mặt phẳng nên dập dày.
+Viên phải được sấy khô trước khi bao.

1.3. Sơ LƯỢC VỂ KIỂM NGHIỆM THUỐC VIÊN NÉN TDKD
[6][13][14] [24]
Kiểm nghiệm thuốc là một khâu quan trọng trong hệ thống quản lý chất
lượng toàn diện của thuốc. Các kỹ thuật được sử dụng trong kiểm nghiệm rất
phong phú và đa dạng. Tuy nhiên, việc lựa chọn một kỹ thuật nào đó phụ
thuộc vào nhiều yếu tố : đặc điểm kỹ thuật phân tích, đăc điểm của đối tượng
phân tích là thuốc. Mặt khác, đối với mỗi một dạng bào chế lại có những tiêu
chí riêng để đánh giá chất lượng.
Yêu cầu kỹ thuật và phương pháp thử: thuốc viên nén TDKD phải đạt
tiêu chuẩn chung của thuốc viên nén và những tiêu chuẩn riêng tuỳ theo
từng chế phẩm.
1.3.1. Tính chất
Viên nén thường có hình trụ dẹt, hai đáy phẳng hoặc cong, có thể khắc
chữ, kí hiệu hoặc rãnh. Cạnh và thành viên lành lặn. Màu sắc đồng nhất.
Cách thử: Bằng cảm quan.
1.3.2. Độ đồng đều khối lượng
Độ đồng khối lượng được xác định bằng phương pháp cân. Tiến hành đối
với 20 viên trong đó không được quá 2 viên có khối lượng chênh lệch quá
khoảng giới hạn của khối lượng trung bình và không được có viên nào có
chênh lệch quá gấp đôi độ lệch tính theo tỷ lệ phần trăm theo bảng sau:
Bảng 1.1: Giới hạn cho phép chênh lệch khối lượng đối với viên nén
Khối lượng trung bình viên
% chênh lệch
Tới 80 mg
±10
Trên 80 mg đến 250 mg
±7,5
Trên 250 mg
±5
Nếu có yêu cầu thử độ đồng đều hàm lượng thì không phải thử độ đồng

đều khối lượng.
1.3.3. Độ đồng đều hàm lượng
Áp dụng đối với viên có hàm lượng dược chất dưới 2 mg hoặc dưới 2%
(kl/kl).
Phương pháp: Tiến hành trên 10 viên, nghiền từng viên và định lượng hoạt
chất trong từng viên theo phương pháp ghi trong phần định lượng.
Đánh giá: Chế phẩm đem kiểm tra đạt yêu cầu nếu không quá 1 viên có
giá trị hàm lượng nằm ngoài giới hạn 85 đến 115% của hàm lượng trung bình
13
và không có viên nào nằm ngoài khoảng giới hạn 75 đến 125% của hàm lượng
trung bình.
1.3.4. Độ hòa tan
Thiết bị: kiểu giỏ quay, kiểu cánh khuấy, kiểu dòng chảy.
Tiến hành thử trong 2 giai đoạn:
- Giai đoạn 1: 1000 ml dung dịch HC10,1N trong 2h.
- Giai đoạn 2: 1000 ml dung dịch đệm pH 6,8 - 7,4.
Thời điểm lấy mẫu: Tuỳ từng chế phẩm, lấy mẫu ở các thời điểm khác
nhau. Thông thường, người ta lấy mẫu như sau:
- Lần 1: Đảm bảo viên giải phóng đạt liều điều trị.
- Lần 2: Đảm bảo duy trì tốc độ giải phóng.
- Lần 3: Đảm bảo dược chất giải phóng hết.
1.3.5. Định tính
Tiến hành định tính theo các phương pháp được qui định trong tiêu chuẩn,
viên nén phải có các phản ứng của các hoạt chất có trong chế phẩm.
Một số phương pháp dùng để định tính: Hoá học, phổ IR, phổ uv,
SKLM, sắc ký giấy, sắc ký lỏng
1.3.6. Định lượng
Cân 20 viên, xác định khối lượng trung bình viên. Nghiền mịn. Cân một
lượng bột viên và định lượng theo các phương pháp được qui định trong tiêu
chuẩn, hàm lượng của từng hoạt chất trong chế phẩm phải nằm trong giới hạn

cho phép theo bảng sau:
Bảngl.2 : Giói hạn cho phép chênh lệch hàm lượng đối với viên nén
Hàm lượng ghi trên nhãn
% chênh lệch
Tới 50 mg
±10
Trên 50 ữig đến 100 mg
+7,5
Trên 100 mg
±5
14
Tùy tính chất, đặc diểm dược chất và chế phẩm mà có thể định lượng theo
phương pháp sau: Hoá học, sinh học, quang phổ, sắc ký lỏng, sắc ký khí.
1.3.7. Tạp chất có liên quan
Khi có yêu cầu sẽ chỉ dẫn trong chuyên luận riêng.
Một số phương pháp để phát hiện tạp chất trong chế phẩm: SKLM, sắc ký
lỏng, sắc ký khí.
1.4. ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG IN VITRO CỦA THUỐC TDKD [5]
Khi nghiên cứu bào chế dạng thuốc TDKD, thông thường dựa trên việc
đánh giá độ hoà tan in vitro của viên thử, so sánh vói viên đối chiếu hoặc %
hoà tan thèo ý định của người nghiên cứu, từ đó tìm ra được công thức phù
hợp nhất với mong muốn của nhà bào chế.
-Thiết bị: kiểu cánh khuấy, kiểu giỏ quay, kiểu dòng chảy (7 loại) [24]
- Điều kiện:
+ Môi trường hoà tan: Thường là nước cất ở 37°c ± 0,5°c đã loại không
khí. Khi cần có thể dùng hệ đệm phosphat pH 4-8 hoặc HC1 loãng (0,001- 0,1
N). Dung tích thường dùng 500 - 1000 ml.
+ Thời gian thử : Tuỳ từng chế phẩm mà xác định khoảng thời gian sao
cho lượng dược chất hoà tan nằm trong giới hạn 70 - 80%.
+ Phương pháp định lượng: Do hàm lượng dược chất trong môi trường

hoà tan thấp nên thường dùng phương pháp đo quang phổ hấp thụ.
- Đánh giá kết quả: Phụ thuộc vào tiêu chuẩn: tiêu chuẩn Dược điển, tiêu
chuẩn nhà sản xuất.
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU
2.1.1. Nguyên liệu
STT
Nguyên liệu
Nguồn gốc Tiêu chuẩn
1
Ketoprofen
Sabbaatini-Italy BP 98
2
Ethyl cellulose llcps
Trung Quốc
Nhà sản xuất
3
HPMC 15cps
Mỹ
BP 98
4
Tinh bột
Việt Nam
Nhà sản xuất
5
Lactose
Việt Nam
Nhà sản xuất
6
Magiesi stearat Mỹ

USP24
7
Aerosil
Brazil
Nhà sản xuất
8
Eudragit LI 00
Đức
Nhà sản xuất
9
DEP
Việt Nam
DĐVN
10
Isopropanol
Trung Quốc
Nhà sản xuất
11
Aceton Trung Quốc
Nhà sản xuất
12
Talc
Trung Quốc
USP24
13
PEG 6000
Đức
BP 98
14
Glycerin

Nhật
DĐVN
15
Ethanol
Việt Nam
DĐVN
16
Methanol
Trung Quốc
Nhà sản xuất
17
Titan dioxyd
Pháp
BP 98
18
Na2HP04.12H20
Trung Quốc
Nhà sản xuất
19
Acid citric
Bỉ
Nhà sản xuất
20
Diisopropyl ether
Đức
Nhà sản xuất
21
Acid formic
Trung Quốc
Nhà sản xuất

22
Toluene
Trung Quốc
Nhà sản xuất
2.1.2. Thiết bị
- Máy dập viên tâm sai KP2 với bộ chày cối (ị) = 11 (Đức).
- Máy trắc nghiệm hòa tan Toshiba (Nhật).
- Máy quang phổ UV-VIS: u v mini 1240 Shimadzu
- Máy thử độ cứng Erweka (Đức).
- Máy thử độ mài mòn Erweka (Đức).
- Nồi bao truyền thống.
- Máy khuấy từ Heidolph MR3001.
- Máy ly tâm Jouan - B311.
- Máy siêu âm Eurosonic 22.
- Máy đo pH: 744 pH Meter Metrohm.
- Máy soi u v Serial N° - M02 0548 Mecrk.
- Cân phân tích Sartorius - GP 1503P (Đức)
- Cân kỹ thuật Precisa.
2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén ketoprofen TDKD
Viên nén Ke TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt.
- Chuẩn bị nguyên liệu: rây qua rây số 250.
- Cân nguyên liệu theo công thức.
- Trộn nguyên liệu theo nguyên tắc đồng lượng.
- Rây lại cho đều.
- Xát hạt bằng cồn 90% qua rây số 1000.
- Sấy hạt ở nhiệt độ 50°c đến khi độ ẩm của hạt còn khoảng 2-3% .
- Sửa hạt khô qua rây số 1000.
- Trộn tá dược trơn.
- Dập viên bằng chày đường kính 1 lmm, lực dập F = 5-10 Kg/cm2.

Các viên đem bao phải đạt các tiêu chuẩn như mục 1.2.6.3.
Sử dụng nồi bao truyền thống để bao phim tan ở ruột với các thông số:
- Tốc độ quay của nồi bao: 40 - 45 vòng/phút.
- Tốc độ phun dịch bao: 5 ml/phút
- Áp suất phun: 2 - 3 kg/cm.
- Nhiệt độ sấy: 40°c.
- Độ nghiêng của súng phun: 45°.
Tiến hành bao màng có độ dày: 3 mg/cm2.
2.2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén Ke
TDKD
a. Phương pháp đo độ cứng
Sử dụng máy đo độ cứng Erweka. Mỗi lần đo 10 viên, lực gây vỡ viên
trung bình được tính ra Niutơn (N).
b. Phương pháp đo độ mài mòn
Sử dụng máy đo độ mài mòn Erweka. Cân chính xác 10 viên (ag) cho vào
trống quay, quay 100 vòng (25 vòng/phút). Lấy viên ra làm sạch bụi và cân
lại (bg). Độ mài mòn được tính bằng % khối lượng bị giảm đi so với khối
lượng ban đầu:
c % = (a ~ b \ m
a
c. Phương pháp định tính
Định tính bằng phương pháp sắc ký lớp mỏng và phổ hấp thụ u v
* Phương pháp sắc ký lớp mỏng
Pha tĩnh: Bản mỏng Silicagel GF254
Pha động:
Diisopropyl ether : Toluene :Acid formic [75 : 25 : 1]
Dung dịch triển khai sắc ký:
18