Nghiên cứu bào chế pellet indomethacin tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ
T R Ư Ờ N G fìAI HOC D ư o c HẰ NỐI
ĐINH THỊ HẢO
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET INDOMETHACIN
TẤC DỤNG KÉO DÀI
KHO Á LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC
KHOÁ 1999 - 2004
Người hướng dẫn
Nơi thực hiện
Thời gian thực hiện
V
\ X-
:TS. Nguyễn Đăng Hoà
Ths. Em Wutthy
:Bộ môn Bào chê
Trường đại học Dược Hà Nội.
: 8/2003 đến 5/2004
HÀ NỘI - THÁNG 5 - NĂM 2004
LỞI CẦM ƠN
Mồi itầ ií tiên em æhi htiụ tỏ ỉòttụ kính, trottụ oà biêl ổíi iâ n sắe tồi:
TS. Nguyễn Đăng Hoà
oil Ths. Em Wutthy
ttkữ n ụ Ị i tịt ì tí ì ỉltầỊỊ (tã tậ n tìn h hưénụ. du n lift qiứ p đẽ' eut
ti'Otiq i li fit (Ịiiá trình thựe fat fit Ufa o tí ỉnậit này,.
¿>WL æin ờíirìít tk à n k eảwi tín Ths. Nguyễn Trần Linh,Ể«<? tíiầ ụ
eê ụìtítì, ờítíi bề- eỗtiíỊ nhún txiên bò tttồii bào eltê itã íịìiip đổ Dit
tạú m ũi (Tiền k iêtt đê em htìàn th à n h lih o á Itíậtt n ỉtíị.
Ố tn x in etỉnt fí'tt tait eả eáa thầụ. (ịìtít), eê ụù tú, ờ ác eáếi hô eût! ạ
n h ă n mền. tt'iiú’ttg ¿tại h ọe ^Dtùíe '3ÔỈL Q lò ì đ ã flay, fit), elt í h ỏ a Ott
tịt ú p (tù' eut tt'Ottíf
i

tí fit 5 Hit tu hoe Olía q u a .
Jltit etiồ ì où ft il eut æiu tả ni tìti tó i ạ ia đ ìn h ; ttf/ti’ì)'ỉ fit ít ít và ban,
bè đ ã tỊỈúp (III tĩtĩttạ bưồe trĩu ao ti đ ư ò ttq ¿tã eh tìti.
Sinh viên
D IN H THỊ U Ä O
QUY ƯỚC CHỮ VIẾT TẮT
%: Phần trăm.
BP: British pharmacopoeia.
DBP: Dibutyl phtalat.
DĐH: Dược động học.
EC: Ethyl cellulose.
EtOH: Ethanol.
HPMC: Hydroxylpropylmethyl cellulose.
HPTR: Hệ phân tán rắn.
INDO: Indomethacin.
KLR: Khối lượng riêng.
Mg stearat: Magnesi stearat.
NSAIDs: Non- Steroid Anti- Inflammatory Drugs (Thuốc chống
viêm không steroid).
PVP: Polyvinyl pyrrolidon.
SKD: Sinh khả dụng.
t1/2: Thời gian bán thải sinh học.
TDKD: Tác dụng kéo dài.
Ti02: Titan dioxyd.
USP: United State Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ).
MỤC LỤC
ĐẶT VÂN ĐỂ 1
PHẦN I: TỔNG QUAN 2
1.1. Sơ LƯỢC VỂ THUỐC TDKD 2
1.1. Ị . Khái niệm về thuốc TDKD 2

ỉ. 1.2. ưu nhược điểm của thuốc TDKD 2
1.1.3. Các đặc tính lý, hoá, sinh học của dược chất liên quan đến thuốc
TDKD dùng qua đường uống 3
1.1.4. Thiết kế liều cho dạng thuốc TDKD 5
1.1.5. Các mô hình bào chế thuốc TDKD 5
1.1.6. Đánh giá thuốc TDKD 7
1.2. Sơ LƯỢC VỂ PELLET 8
1.2.1. Khái niệm 8
1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet 8
1.2.3. Các phương pháp bào chế pellet 9
1.2.4. Kiểm tra chất lượng pellet 11
1.3. VÀI NÉT VỂINDOMETHACIN 11
1.3.1. Tính chất 12
1.3.2. Dược động học 12
1.3.3. Tương tác thuốc 12
1.3.4. Chỉ định và liều dùng 12
1.3.5. Chống chỉ định 13
1.3.6. Tác dụng phụ 13
1.3.7. Chế phẩm 13
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 14
2.1.1. Nguyên liệu 14
2.1.2. Phương tiện nghiên cứu 14
2.1.3. Phương phápnghiêncứu 15
2.2. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 19
2.2.1. Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ INDO và mật độ quang
của dung dịch ở các bước sóng khác nhau 19
2.2.2. Bào chế pellet INDO TDKD bằng phương pháp bồi dần từ bột và
bao màng kiểm soát giải phóng 22
2.2.3. Bào chế pellet INDO TDKD bằng phương pháp đùn- tạo cầu 27

PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT
3.1. Kết luận 39
3.2. Đề xuất 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
ĐẶT VẤN ĐỂ
•
Một trong những nhược điểm lớn của dạng thuốc quy ước là thuốc được
hấp thu nhanh và thải trừ nhanh. Do đó để duy trì nồng độ thuốc trong máu
trong vùng điều trị thì phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, rất phiền phức
cho bệnh nhân, không đảm bảo được chế độ liều do quên thuốc
Thuốc tác dụng kéo dài ra đời đã khắc phục được nhược điểm trên của
thuốc quy ước, duy trì được nồng độ dược chất trong thời gian dài. Do đó
giảm số lần dùng thuốc trong ngày, hạn chế được những tác dụng phụ của
thuốc, tránh được hiện tượng quên thuốc
Indomethacin là một thuốc chống viêm NSAIDs được sử dụng khá rộng rãi
trong điều trị viêm khớp, thấp khớp- là những bệnh mạn tính cần sử dụng
thuốc trong một thời gian dài. Tuy nhiên, indomethacin có thời gian bán thải
ngắn, nhiều tác dụng phụ. Nên nghiên cứu bào chế dạng thuốc tác dụng kéo
dài đối với indomethacin là cần thiết. Hiện nay ở nước ta, bào chế các chế
phẩm thuốc tác dụng kéo dài đang được nghiên cứu và đã thu được một số kết
quả nhất định [8].
Theo hướng nghiên cứu trên chúng tôi đã chọn đề tài: “Nghiên cứu bào
chế peỉlet ỉndomethacin tác dụng kéo dàĩ\ Do pellet có khả năng phân tán
tốt trong đường tiêu hoá và đi qua môn vị một cách dễ dàng làm tăng sinh khả
dụng cuả thuốc khi uống. Các thuốc tác dụng kéo dài bào chế dựa trên các
pellet tác dụng kéo dài hầu như không có hiện tượng chồng liều (là hiện tượng
có thể gặp ở dạng thuốc tác dụng kéo dài chỉ gồm một đơn vị bào chế duy
nhất) [4].
Mục tiêu của đề tài là: Lựa chọn được công thức và kỹ thuật bào chê
thích hợp để bào chê được pellet indomethacỉn tác dụng kéo dài có khả

năng ứng dụng để bào chế viên nang ỉndomethacỉn tác dụng kéo dài loại
12 giờ.
1
PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. Sơ LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI (TDKD)
1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD
Thuốc TDKD là chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp
thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong
vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian tác dụng, giảm
số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng
cao hiệu quả điều trị của thuốc [9], [10].
Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người
bệnh so với các dạng thuốc qui ước.
Trong các tài liệu chuyên môn có nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD.
Chia thuốc giải phóng dược chất kéo dài thành các dạng sau [9]:
- Thuốc giải phóng dược chất kéo dài (Sustained- release, prolonged-
release, extended- release).
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled- release).
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed- release).
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat- release).
- Thuốc giải phóng tại đích (target- release, site- specific release).
1.1.2. Ưu- nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
* ưu điểm
- Duy trì được nồng độ dược chất trong huyết tương trong vùng điều trị,
giảm sự dao động nồng độ thuốc trong huyết tương nên giảm tác dụng không
mong muốn của thuốc [10].
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giúp cho bệnh nhân tuân thủ chỉ
dẫn của thầy thuốc, tránh được phiền phức bỏ thuốc hoặc quên thuốc [10].
- Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu triệt để hơn, có thể điều
chỉnh cho thuốc giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu. Trong nhiều trường hợp

tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi tác dụng, phát huy được tối đa tác
2
dụng của thuốc [10].
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị. Do đó, cải thiện được việc
điều trị bệnh [9], [10], [11], [26].
* Nhược điểm
- Chỉ có một số ít dược chất được chế dưới dạng thuốc tác dụng kéo dài.
- Dạng thuốc TDKD thường có lượng dược chất lớn so với dạng qui ước.
Do đó, nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hoặc không dung nạp thuốc
thì sẽ nguy hiểm vì thuốc không thải trừ ngay khỏi cơ thể được [9], [10], [11],
[26].
- Thuốc TDKD là những loại thuốc đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống quá
trình giải phóng dược chất phụ thuộc vào nhiều yếu tố. Do đó, nếu sai sót
trong kỹ thuật bào chế hoặc những thay đổi sinh học ở cơ thể người bệnh đều
có thể dẫn tới sự thất bại trong điều trị [3], [4], [10], [26].
1.1.3. Các đặc tính lý, hoá, sinh học của dược chất liên quan đến thuốc
TDKD dùng qua đường uống
1.1.3.1. Các đặc tính lý hoá của dược chất liên quan đến thuốc TDKD
* Độ tan
- Dược chất muốn được hấp thu thì trước hết phải hoà tan trong môi trường
hấp thu. Vì vậy độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp
thu. Dược chất có độ tan nhỏ thì tốc độ hòa tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu do
vậy không cần chế dưới dạng thuốc TDKD, ngược lại dược chất quá dễ tan lại
khó chế dạng thuốc TDKD vì khó điều khiển được tốc độ hấp thu.
* Hệ số phân bố Dầu/Nước (D/N)
Khi vào cơ thể thuốc sẽ phải khuếch tán qua nhiều màng sinh học khác
nhau. Bản chất của các màng sinh học là lipoprotein. Do đó dược chất phải có
hệ số phân bố D/N thích hợp thì mới dễ dàng thấm qua màng: quá cao thì gây
nên hiện tượng tích luỹ, ngược lại quá thấp thì dược chất không thấm qua
màng. Cả hai dạng này đều khó chế dạng thuốc TDKD [10].

3
* Độ ổn định
Nhiều dược chất dùng qua đường tiêu hoá bị phá huỷ bởi dịch tiêu hoá. Dạng
thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dược chất, hạn chế sự giảm tác
dụng trong đường tiêu hoá.
* Liên kết protein huyết tương
Dược chất trong máu tồn tại ở 2 dạng: Dạng tự do và dạng liên kết với
protein huyết tương. Chỉ có dạng dược chất tự do mới có tác dụng. Dạng liên
kết với protein huyết tương không có tác dụng nhưng sẽ được chuyển dần
sang dạng tự do có tác dụng. Như vậy những thuốc có tỷ lệ liên kết protein
huyết tương cao, phạm vi điều trị hẹp không cần chế dạng thuốc TDKD [10].
1.1.3.2. Các đặc tính sinh học liên quan đến dạng thuốc TDKD
Để xây dựng dạng thuốc TDKD dùng qua đường uống có hiệu quả, ngoài
tính chất lý hoá, phải khảo sát các thông số DĐH của dược chất như [9], [10]:
+ Hấp thu: Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu. Do vậy phải
kéo dài sự giải phóng của dược chất từ dạng thuốc. Nên chỉ chế thuốc TDKD
với những dược chất có hằng số tốc độ giải phóng nhỏ hơn rất nhiều so với
hằng số tốc độ hấp thu.
+ Phân bố: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân bố đến tổ chức để
phát huy tác dụng. Đặc tính phân bố của thuốc là một trong những đặc tính
DĐH quan trọng cần được xem xét khi thiết kế dạng thuốc kéo dài.
+ Chuyển hoá: Chế dạng thuốc TDKD với dược chất bị phân huỷ bởi hệ
men ở đường tiêu hoá hoặc bị chuyến hoá qua gan lân đầu thì SKD bị giảm
nhiều (ví dụ: nitroglycerin, clopromazin, levodopa ). Với các dược chất này
tốt nhất là chế dưới dạng tiền thuốc hoặc chế dưới dạng cốt trao đổi ion.
+ Thải trừ: Mục đích của thuốc TDKD là duy trì nồng độ dược chất trong
máu ở vùng điều trị trong thời gian dài. Muốn vậy thì tốc độ hấp thu dược
chất từ dạng thuốc TDKD phải tương đương với tốc độ thải trừ ra khỏi cơ thể.
Tốc độ thải trừ của thuốc được đặc trưng bởi thời gian bán thải của thuốc. Chế
dạng thuốc TDKD phù hợp nhất với các dược chất có t1/2 khoảng 4-6 giờ [26].

4
+ Cỡ liều và sự an toàn: Đe đảm bảo an toàn cho người bệnh, các dược
chất có vùng điều trị hẹp dễ dẫn tới hiện tượng đỉnh nồng độ, do đó nên chế
dạng thuốc TDKD. Tuy nhiên, các dược chất có chỉ số điều trị thấp, liều thấp
nhất có tác dụng gần liều độc không nên chế dạng thuốc TDKD [9], [26].
1.1.4. Thiết kế liều cho dạng thuốc TDKD
Sau khi đã nghiên cứu những tính chất lý hoá và sinh học của dược chất,
có thể tiến hành thiết kế liều cho dạng thuốc TDKD theo nguyên tắc chung
như sau [10], [12]: Liều của dạng thuốc kéo dài bao gồm 2 phần:
D= Di + Dm.
Di là liều giải phóng ngay để gây tác dụng điều trị. Dm là liều giải phóng
từ từ để duy trì nồng độ hằng định trong máu theo thời gian mong muốn. Lý
tưởng nhất là sau khi đạt nồng độ điều trị (Cd), tốc độ hấp thu dược chất từ hệ
phải bằng tốc độ thải trừ (Ke.Vd.Cd). Do đó liều Dm được tính theo công thức
n — V \7/4 rvi T — 0,693.Vd.Cd.T
sau: Dm = Ke.Vd.Cd.T =
Trong đó: Ke là hằng số tốc độ thải trừ; Vd là thể tích phân bố biểu kiến;
Cd là nồng độ điều trị; T là khoảng thời gian cần duy trì; t1/2 là thời gian bán
thải sinh học.
1.1.5. Các mô hình bào chế thuốc TDKD
Theo các tài liệu [10], [11], có 3 dạng như sau:
1.1.5.1. Hệ cốt (matrỉx)
* Cốt hoà tan
Dược chất được phối hợp với một polyme thân nước đóng vai trò như một
cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hoà tan từ từ trong đường tiêu hoá để
kéo dài sự giải phóng của dược chất. Ví dụ: Viên nén Nifedipin TDKD [6].
* Cốt ăn mòn
Phối hợp dược chất với sáp hoặc chất béo đóng vai trò như một cốt mang
thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ bị ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự
5

giải phóng của dược chất. Ví dụ: Viên nén Theophylin TDKD [12].
* Cốt trơ khuếch tán
Phân tán dược chất vào một cốt trơ xốp, không tan trong dịch đường tiêu
hoá, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, thuốc được giải
phóng khỏi cốt một cách từ từ bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và
cốt được thải nguyên vẹn ra ngoài.
* Cốt trao đổi ion
Là một dạng của cốt trơ không tan, trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò
là chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hoá được gắn với nhựa
trao đổi. Sau khi uống, dược chất sẽ được giải phóng ra khỏi cốt bằng cách
trao đổi vói các ion trong dịch tiêu hoá. Ví dụ: Biệt dược Biphetamine chứa
các dược chất amphetamin và dextroamphetamin [26].
1.1.5.2. Hệ màng bao
* Màng bao hoà tan
Dược chất được bao bởi màng bao hoà tan chậm hoặc bị ăn mòn dần trong
đường tiêu hoá. Màng bao này đóng vai trò như các hàng rào ngăn cản sự giải
phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.
* Màng bao khuếch tán
Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hoá
nhưng có khả năng thấm nước và cho phép dược chất khuếch tán qua màng.
Màng bao đóng vai trò như hàng rào kiểm soát giải phóng dược chất.
1.1.5.3. Hệ thẩm thấu
Dựa trên nguyên tắc viên chứa dược chất được bao ngoài bởi màng bán
thấm. Khi nước qua màng hoà tan các thành phần trong viên tạo ra áp suất
thẩm thấu bên trong cao hơn đẩy dược chất ra bên ngoài. Do đó hệ TDKD còn
gọi là bơm thẩm thấu [10].
6
1.1.6. Đánh giá thuốc TDKD
1.1.6.1. Thửhoà tan ỉn vitro
Trong nhiều tài liệu nghiên cứu đã chỉ ra rằng tác dụng của thuốc phụ thuộc

vào độ hoà tan của nó trong môi trường, USP XVIII lần đầu tiên đã chính thức
đưa trắc nghiệm hoà tan vào áp dụng [12].
Đặc điểm khác nhau quan trọng nhất giữa 2 dạng bào chế quy ước và
dạng TDKD là ở tốc độ giải phóng dược chất. Do đó mọi tiêu chuẩn về thử độ
hoà tan có thể áp dụng cho nhiều chất hay nhiều dạng bào chế quy ước, nhưng
với thuốc TDKD khi chế tạo, các nhà sản xuất đã lập ra cho sản phẩm của
mình một tiêu chuẩn thử riêng [12]. USP XXI (1985) đã lần đầu tiên đưa ra
quy định thử hoà tan in vitro với thuốc TDKD [26]. Ý nghĩa quan trọng nhất
của việc nghiên cứu thử hoà tan in vitro là sự định hướng trong xây dựng công
thức và phương pháp sản xuất và để đánh giá chất lượng sản phẩm qua các lô
mẻ khác nhau [12].
1.1.6.2. Đánh giá sinh khả dụng in vivo
Để chứng minh một cách chắc chắn về SKD của một chế phẩm TDKD thì
nghiên cứu in vivo là việc làm cần thiết. Theo định nghĩa của cơ quan quản lý
thuốc và thực phẩm và hội dược học Hoa Kỳ, đối với thuốc mà tác dụng phụ
thuộc vào nồng độ dược chất trong máu thì SKD phản ánh mức độ và tốc độ
hấp thu của dược chất còn nguyên hoạt tính từ dạng bào chế vào hệ tuần hoàn.
Trong đó mức độ hấp thu được đặc trưng bởi diện tích dưới đường cong nồng
độ- thời gian (AUC), tốc độ hấp thu được đặc trưng bởi nồng độ tối đa trong
huyết tương (Cmax) và thời gian đạt nồng độ tối đa (Tmax). Tuy nhiên với
dạng thuốc TDKD thì tốc độ hấp thu dược chất đã bị thay đổi. Ý nghĩa quan
trọng nhất của SKD in vivo là giúp cho thầy thuốc lựa chọn đúng chế phẩm
thay thế. Vì chỉ những chế phẩm được xác định là tương đương sinh học mới
thay thế được nhau trên lâm sàng.
7
1.2. Sơ LƯỢC VỂ PELLET
1.2.1. Khái niệm
Pellet là các "hạt thuốc nhỏ" hình cầu hoặc gần như hình cầu, có đường
kính từ 0,25- 1,5 mm. Tuy nhiên pellet cũng có thể có kích thước lớn hơn
hoặc nhỏ hơn tuỳ theo kỹ thuật sản xuất cụ thể.

Bản thân pellet không phải là dạng bào chế hoàn chỉnh, chỉ là "sản phẩm
trung gian" để bào chế nang cứng hoặc dập viên [4].
1.2.2. Ưu- nhược điểm của pellet
1.2.2.1. ưu điểm
- Pellet chứa dược chất khi đóng nang hoặc dập viên nén sẽ nâng cao SKD
và độ an toàn của thuốc khi uống. Pellet có khả năng phân tán đều trong
đường tiêu hoá nên không có hiện tượng tập trung nồng độ cao tại một vị trí
trong đường tiêu hoá.
Do pellet có kích thước nhỏ nên dễ dàng đi qua môn vị, thuốc nhanh chóng
được di chuyển tới ruột non là nơi hấp thu tốt nhất đối với hầu hết dược chất
làm tăng SKD của thuốc [4], [25], [27].
- Dược chất trong pellet có thể chế tạo dạng thuốc TDKD giải phóng từ từ
ở đường tiêu hoá dưới dạng cốt hoặc màng bao để kiểm soát giải phóng. Do
pellet có hình cầu nên bao màng tốt hơn so với các dạng khác. Cũng có thể tạo
ra dạng thuốc giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn và tại
vị trí hấp thu tối ưu. Ngoài ra bao màng còn có tác dụng bảo vệ và tăng cường
sự ổn định, che dấu mùi vị khó chịu của dược chất và tăng giá trị thương phẩm
của thuốc. Pellet bao tan ở ruột sẽ tránh được hiện tượng dồn liều hoặc viên
không rã như đã gặp với viên nén bao tan ở ruột [4], [25], [27].
- Có thể phối hợp nhiều dược chất tương kỵ nhau vào trong cùng một đơn
vị của dạng bào chế bằng cách tạo ra các pellet riêng biệt của từng dược chất
rồi mới phối hợp với nhau [4].
1.2.2.2. Nhược điểm.
- Quá trình sản xuất pellet thường kéo dài và chi phí sản xuất khá cao.
- Pellet mới chỉ là chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải đưa vào dạng
8
thuốc thích hợp: dập viên nén hoặc đóng nang trước khi đưa ra sử dụng.
- Độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng viên chịu
ảnh hưởng trực tiếp của mức độ đồng đều về kích thước, tỷ trọng, trạng thái
bề mặt, hàm lượng dược chất trong pellet [4].

- Sản xuất pellet đòi hỏi phải có thiết bị chuyên dụng ở mức độ cao [4].
1.2.3. Các phương pháp chê tạo pellet
Để chế tạo pellet có rất nhiều phương pháp khác nhau, bao gồm:
- Bồi dần trong nồi bao từ bột và từ dung dịch hay hỗn dịch.
- Đùn và tạo cầu.
- Phun sấy và phun đông tụ.
Tuy nhiên, ở đây chúng tôi xin đề cập chi tiết tới 2 phương pháp được sử
dụng trong khoá luận. Đó là phương pháp đùn- tạo cầu và phương pháp bồi
dần trong nồi bao từ bột.
I.2.3.I. Đùn và tạo cầu
Gồm 5 giai đoạn kế tiếp nhau [4], [25], [27], được mô tả ở sơ đồ 1.
Sơ đồ 1: Các giai đoạn bào chếpellet bằng phương pháp đùn- tạo cầu
Bào chế pellet bằng phương pháp đùn- tạo cầu có hiệu suất cao, pellet thu
được tròn đều, có độ chắc cao, có thể áp dụng ở các quy mô khác nhau. Tuy
nhiên kỹ thuật này đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng. Mặt khác, có nhiều yếu
tố ảnh hưởng tới chất lượng pellet trong quá trình đùn và tạo cầu như:
- Các thành phần đưa vào pellet: Tá dược tạo cầu, tá dược dính và hàm
9
lượng nước. Tá dược tạo cầu là tá dược quan trọng nhất để tạo được pellet có
hình cầu. Tá dược tạo cầu tốt nhất và hiện nay được dùng nhiều là Avicel [27].
Avicel có khả năng hút ẩm nên thay đổi thời gian ủ ẩm trước khi đùn ảnh
hưởng tới khả năng giải phóng của dược chất [28].
Trong nhiều trường hợp, nước đóng vai trò như tá dược dính trong quá
trình trộn bột ẩm, tá dược trơn trong quá trình đùn và là tá dược tạo hình trong
quá trình tạo cầu. Nên hàm ẩm trong cổng thức ảnh hưởng tới các đặc tính vật
lý, sự phân bố kích thước hạt và khả năng giải phóng dược chất khỏi pellet
[28].
- Các yếu tố thuộc về kỹ thuật: Tốc độ đùn, tốc độ tạo cầu cũng ảnh
hưởng đến khả năng giải phóng của dược chất từ pellet.
- Phương pháp sấy khô cũng ảnh hưởng tới chất lượng pellet [28].

1.2.3.2. Phương pháp bồi dần trong nồi bao từ bột
Phương pháp này gồm hai giai đoạn [4], được mô tả ở sơ đồ 2.
Quá trình gây nhân
•4

—
►
Sơ đồ 2: Phương pháp bồi dẩn trong nồi bao từ bột
Phương pháp này không cần sử dụng thiết bị phức tạp, dễ áp dụng, cho
phép bào chế ra các pellet có độ đồng nhất về kích thước và tính chất bề mặt
khá cao. Tuy nhiên tốn thời gian mà hiệu suất tạo pellet không cao.
10
1.2.4. Kiểm tra chất lượng pellet
Sau đây là một số chỉ tiêu quan trọng cần phải kiểm tra và các phương
pháp đánh giá chất lượng pellet [4]:
- Phân bố kích thước pellet: Đơn giản nhất là sử dụng bộ rây phân tích kích
thước hạt. Ngoài ra, có thể dùng kính hiển vi quang học, kính hiển vi điện tử
quét hoặc phân tích hình ảnh trên máy tính với phần mềm thích hợp.
- Đặc tính bề mặt pellet: cầu, nhẵn hay thô ráp.
- Độ xốp: Dùng kính hiển vi điện tử quét hoặc dùng xốp kế thuỷ ngân.
Cũng có thể tính độ xốp của pellet theo công thức sau [28]:
Độ xốp = 1- (tỷ trọng hạt/ tỷ trọng bột).
- Tỷ trọng: Xác định KLR biểu kiến của pellet bằng máy đo tỷ trọng hạt.
- Độ cứng: Sử dụng máy thử độ cứng hoặc máy xác định độ mài mòn.
- Trắc nghiệm hoà tan: Sử dụng thiết bị thử độ hoà tan được ghi trong USP
XXVI hoặc các thiết bị đã được thay đổi ít nhiều cho phù hợp với dạng pellet.
- Các thử nghiệm khác: Xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng nhất
về hàm lượng dược chất trong từng mẻ và các dạng thuốc sau đó (viên nang,
viên nén).
1.3. VÀI NÉT VỀ INDOMETHACIN

Indomethacin có công thức cấu tạo như sau:
* Tên khoa hoc: Acid 1- (4- clorobenzoyl) - 5- methoxy- 2- methylindol- 3
- yl acetic.
* Công thức phân tử'. C19 H16C1N04.
* Khối lượng phân tử: 357,8.
11
1.3.1. Tính chất
- INDO dạng bột hoặc dạng kết tinh màu trắng đến trắng ngà, không mùi
hoặc hầu như không mùi [1], [22].
- Thực tế không tan trong nước, tan trong ethanol (1:50), cloroform (1:30),
ether (1:40).
- Không bền với ánh sáng [10], [11], [14], [15].
- Nhiệt độ nóng chảy 158-162°c [15].
- Dung dịch INDO trong ethanol có 3 cực đại hấp phụ: 230, 260, 319 nm.
- INDO là acid yếu có pKa= 4,5, vững bền trong môi trường trung tính
hoặc acid yếu, bị phân huỷ trong môi trường kiềm mạnh [18], [23], [24].
1.3.2. Dược động học
- Hấp thu: INDO hấp thu hoàn toàn trong đường tiêu hoá ở người lớn, đạt
nồng độ đỉnh trong huyết tương 2 giờ sau khi uống.
- Phân bố: Ở liều điều trị, khoảng 99% INDO liên kết với protein huyết
tương. Phân bố trong các dịch sinh học, thần kinh trung ương, nhau thai và
sữa mẹ.
- Chuýển hoá: INDO được chuyển hoá ở gan bằng cách liên kết với
glucuronide, khử methyl, khử benzyl và một phần bị khử N-acyl. INDO và
các sản phẩm chuyển hoá có chu trình ruột gan [22].
- Thải trừ: INDO thải trừ phần lớn qua thận sau 48 giờ, một phần nhỏ thải
trừ qua phân. Khoảng 10-20% thải trừ ở dạng chưa chuyển hoá. Thời gian bán
thải của INDO dao động lớn: t1/2khoảng 2,6 - 11,2 giờ [22].
1.3.3. Tương tác thuốc
INDO tương tác với các NSAIDs: Aspirin làm tăng nồng độ INDO trong

máu khoảng 20%.
1.3.4. Chỉ định và liều dùng
-Tác dụng: INDO là thuốc chống viêm cấu trúc NSAIDs, thuộc dẫn chất
12
indol, có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt mạnh tương tự nhóm salicylat [19], do
ức chế tổng hợp prostaglandin [22].
- INDO được chỉ định trong viêm nhiều khớp mạn tiến triển, viêm xưng
khớp, các chứng hư khớp biến dạng, viêm bao hoạt dịch. Với liều cho viên
quy ước là 25mg/l lần; 3 lần/ngày. Liều tối đa 50mg/lần; 150 mg/24 giờ.
Viên TDKD 1- 2 viên/ngày [18], [22], [24].
- Viêm khớp do gout cấp: 150- 200mg/ngày [23].
- Đau bụng kinh nguyên phát: 75 mg/ ngày [23].
1.3.5. Chống chỉ định
Loét dạ dày- tá tràng, tiền sử rối loạn ở dạ dày, phụ nữ có thai, đang cho
con bú, trẻ em dưới 16 tuổi, người mẫn cảm với thuốc, dị ứng với aspirin,
bệnh nhân có cơn co thắt phế quản, suy gan thận nặng [18], [24].
1.3.6. Tác dụng phụ
Buồn nôn, chán ăn, đau bụng, táo bón, ỉa chảy, loét đường tiêu hoá đôi khi
có biến chứng xuất huyết hoặc thủng, ngất, hôn mê, viêm gan, phù, rối loạn
nhịp tim, giảm bạch cầu, nhìn mờ, rối loạn thính giác. Ngoài ra còn có thể bị
rối loạn chức năng thận, sốc phản vệ, phù Quincke, hen suyễn [18], [22], [24].
1.3.7. Chế phẩm
* Dạng qui ước chứa 25 mg indomethacỉn
- Sản xuất trong nước có các chế phẩm: Viên nén bao phim, viên nang [2].
- Chế phẩm nhập khẩu: Idocid (viên nang- MERCK) [21], Indocin (viên
nang- MERCK) [22], Indomethacin Sopharma (Sopharma- The Netherland).
* Dạng TDKD viên chứa 75 mg indomethacin
- Chế phẩm nhập khẩu: Chrono- Indocid 75 (viên nang- MERCK),
Ainscrid 75mg LP (viên nang- GERDA SA) [13], Indocid- R (viên nang-
MERCK) [21], Indomax (pellet đóng nang) [22].

- Trong nước chưa sản xuất được. Do đó nghiên cứu sản xuất trong nước là
cần thiết.
13
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1.1. NGUYÊN LIỆU
Indomethacin (Trung Quốc).
Avicel pHlOl (Ấn Độ).
Lactose (Hà Lan).
Tinh bột (Trung Quốc).
Polyvinyl pyrrolidon (Singapore).
Hydroxylpropylmethyl cellulose
(Mỹ).
Tween 80 (Trung Quốc).
Magnesi stearat (Pháp).
Talc (Trung Quốc).
Titan dioxyd (Pháp).
Ethanol (Công ty hoá chất tinh
khiết Hà Nội).
Methanol (Trung Quốc).
Natri hydroxyd (Trung Quốc).
Kali dihydrophosphat
(Trung Quốc).
Ethyl cellulose (Pháp).
*Tiêu chuẩn:
> Indomethacin : Theo BP 98.
> Các hoá chất khác theo tiêu chuẩn dược dụng.
> Các dung môi theo tiêu chuẩn tinh khiết hoá học.
2.1.2. PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN cứu
- Máy thử hoà tan Vankel 7010 (Mỹ).

- Máy đo quang phổ UV-VIS (Mỹ).
-
Bộ rây phân tích kích thước hạt (Đức).
- Máy đo tốc độ trơn chảy hạt và bột Erweka GWF (Đức).
- Máy đo KLR biểu kiến Erweka SVM (Đức).
- Máy nhào trộn Erweka AR 400 (Đức).
- Máy đùn Extruder 65- LAB (Umangpharmatech).
14
- Máy tạo cầu Spheriodzer- 250 (Umangpharmatech).
- Nồi bao Erweka (Đức) có lắp hệ thống thổi gió, súng phun và hút bụi.
- Máy khuấy đũa.
- Máy khuấy từ.
- Cân xác định độ ấm nhanh Sartorius (Đức).
2.1.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.I.3.I. Bào chế pellet indomethacin TDKD bằng phương pháp bồi dần từ
bột và bao màng
Quá trình tạo pellet TDKD được thực hiện qua 2 giai đoạn:
- Tạo pellet bằng phương pháp bồi dần từ bột.
- Bao màng kiểm soát giải phóng.
* Giai đoạn tạo pellet: Có 2 bước:
> Gây nhân: Cho hỗn hợp bột kép vào nồi bao, quay với tốc độ 420 + 5
vòng/phút, độ nghiêng nồi bao 45°. Phun tá dược dính với tốc độ
khoảng 2,2 ml/phút vào khối bột rồi đảo đều. Nhân con được hình
thành trong quá trình quay của nồi bao. Đem sấy khô, rây lấy nhân có
kích thước 0,315- 0,6mm.
> Bồi dẩn: Nhân được đưa vào nồi bao nghiêng 45°, cho quay với tốc độ
370 + 5 vòng/phút, phun tá dược dính với tốc độ khoảng 2ml/phút,
thêm hỗn hợp bột kép (indomethacin+ tá dược) với tốc độ khoảng 1
g/phút, đảo đều đến khi hạt gần khô. Tiếp tục quá trình như vậy đến khi
thu được pellet có kích thước 1- 1,25 mm. Đem rây lấy các hạt có kích

thước 1- l,25mm. Hạt nhỏ tiếp tục đem bồi tiếp.
* Giai đoạn bao màng kiểm soát giải phóng
Pellet có kích thước 1- l,25mm được cho vào nồi bao, quay nồi bao với tốc
độ khoảng 300 vòng/phút. Phun dịch bao (có chứa tá dược kéo dài) vào khối
pellet, thổi gió nóng liên tục. Sau khi phun hết dịch bao tiếp tục thổi gió nóng
và cho pellet quay trong nồi bao 15 phút, sấy pellet ở 50°c trong 3 giờ để ổn
15
định màng bao.
2.1.3.2. Bào chế pellet INDO TDKD bằng phương pháp đùn và tạo cầu
Phương pháp này có 5 giai đoạn:
- Tạo hỗn hợp bột kép: Bột kép được trộn theo nguyên tắc đồng lượng, chất
nào nhẹ được cho vào sau cùng.
- Trộn bột ẩm\ Bột kép vừa trộn ở trên được cho vào máy trộn, thêm từ từ
tá dược dính vào. Sau khi cho hết tá dược dính vào, đậy kín. Cho máy quay
trong khoảng 5 phút. Trong khi máy quay, bột kép và tá dược dính được trộn
đều.
- Đùn và cắt đoạn: Sau khi trộn bột ẩm xong, ủ khối ẩm này trong 30 phút.
Sau đó, khối bột này được cho vào máy đùn và cắt đoạn với tốc độ 60
vòng/phút. Sau giai đoạn này thu được các sợi hình gậy.
- Làm tròn các đoạn cắt: Các sợi hình gậy ở trên được đưa vào máy tạo
cầu, đậy nắp lại và cho máy quay với tốc độ 650-700 vòng/phút. Sau khoảng
10-15 phút sẽ thu được các pellet hình cầu.
- Sấy khô sản phẩm'. Pellet thu được ở trên đem sấy khô ở 50°c trong
khoảng 6 giờ, sau đó đem rây lấy pellet có kích thước 0,8- 1 mm.
2.1.3.3. Khảo sát một số đặc tính của pelỉet
* Tốc độ trơn chảy:
Được đo trên máy Erweka GMF với đường kính lỗ phễu 6 mm. Tốc độ
chảy được tính theo công thức:
V = m/t. (1 )
Trong đó: V là tốc độ chảy; m là khối lượng pellet cho vào; t là thời gian

chảy của khối pellet trên.
* KLR biểu kiến:
Tiến hành trên máy đo Erweka SVM. KLR biểu kiến tính theo công thức:
d = m/v. (2)
Trong đó: d là KLR biểu kiến (g/ml); m là khối lượng pellet (g); V là thể
tích biểu kiến của pellet (ml).
16
Tiến hành trên cân xác định độ ẩm nhanh sartorius.
Cân khoảng 5g pellet, nghiền mịn, đặt vào cân xác định độ ẩm ở nhiệt độ
105°c, để khoảng 15 phút (đến giá trị không đổi). Đọc kết quả và ghi lại.
* Định lượng indomethacin trong pelỉet
Bằng phương pháp đo quang. Với cách tiến hành như sau:
- Mau thử: Cân khoảng lg pellet, nghiền thành bột mịn. Cân chính xác
khoảng một lượng bột mịn tương đương với 50 mg INDO, cho vào bình định
mức 50 ml, thêm khoảng 40 ml methanol vào lắc kỹ. Thêm methanol vừa đủ
50 ml. Lọc qua màng lọc lỗ xốp 0,45 JU m, bỏ 10 ml dịch lọc đầu. Lấy 1 ml
dịch lọc trên pha loãng bằng đệm phosphat pH 6,8 đến thể tích 50 ml (dung
dịch thử).
- Mầu chuẩn: Cân chính xác khoảng 50 mg INDO chuẩn vào bình định
mức 50 ml, thêm 40 ml methanol vào hoà tan hoàn toàn. Thêm methanol vào
cho đủ 50 ml, lắc đều. Lấy 1 ml dung dịch này pha loãng với đệm phosphat
pH 6,8 đến thể tích 50 ml (dung dịch chuẩn).
Dung dịch thử và dung dịch chuẩn đem đo quang ở buớc sóng 320 nm,
mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,8. Tính kết quả theo công thức:
Dùng máy thử độ hoà tan theo quy định của USP 26 với các thông^ữTỊT^
D .m
% indomethacin trong pellet = T-t- — *100. (3)
D .m
c t
Trong đó: Dt là mật độ quang của dung dịch thử.

Dc là mật độ quang của dung dịch chuẩn.
mt là khối lượng bột pellet của mẫu thử (mg).
mc là khối lượng INDO trong mẫu chuẩn (mg).
* Phương pháp thử độ hoà tan của ỈNDO từpeỉlet
- Máy cánh khuấy, tốc độ khuấy 75 vòng/phút.
- Môi trường hoà tan là 750 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8.
- Nhiệt độ môi trường: 37 + 0,5°c.
- Mẫu pellet đem thử tương đương với khoảng 75 mg INDO.
- Máy đo quang tự động ở bước sóng 360 nm.
- Tính kết quả theo mẫu chuẩn được pha như sau: Cân chính xác khoảng
37,5 mg INDO hoà tan hoàn toàn trong 10 ml methanol, pha loãng với
đệm phosphat pH 6,8 tới thể tích 500 ml.
2.I.3.4. Thiết kế thí nghiệm và tối ưu hoá công thức
* So sánh đồ thị giải phóng dược chất
Có nhiều phương pháp được sử dụng để đánh giá xem 2 đồ thị giải
phóng dược chất của 2 chế phẩm là giống nhau hay khác nhau, trong đó thông
dụng nhất là test f2 được qui định bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa
Kỳ (FDA) [3]. f2 được tính theo công thức (4):
f2= 50* lg{ [ 1+ ỉ I ( R t - T t)2] -0’5* 100}. (4)
Trong đó:
f2 là sự giống nhau giữa hai đường cong hoà tan.
Rt là % dược chất giải phóng sau thời gian t của mẫu đối
chiếu.
Tt là % dược chất giải phóng sau thời gian t của mẫu thử.
n là số điểm lấy mẫu.
Tiêu chuẩn đặt ra là 2 đồ thị được coi là tương tự nhau nếu f2 nằm trong
khoảng 50- 100, giá trị f2càng lớn, 2 đồ thị càng giống nhau.
* Tối ưu hoá dựa trên mạng thần kinh nhân tạo: Với:
- Thiết kế thí nghiệm : Sử dụng phần mềm MODE 5.0
- Phân tích thí nghiệm : Sử dụng phần mềm ANNA.

- Tìm các thông số tối ưu : Sử dụng phần mềm ANNA và OPTIM.
18
2.2. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
2.2.1. KHẢO SÁT MỐI TƯƠNG QUAN GIỮA NỚNG ĐỘ INDO VÀ MẬT ĐỘ
QUANG CỦA DUNG DỊCH Ở CÁC BƯỚC SÓNG KHÁC NHAU
2.2.1.1. Phổ uv của dung dịch INDO trong môi trường đệm phosphat
pH 6,8
Pha dung dịch INDO có nồng độ 100 mcg/ ml (là nồng độ dung dịch khi
toàn bộ lượng INDO trong mẫu pellet được giải phóng hoàn toàn) trong đệm
phosphat pH 6,8 ở vùng bước sóng từ 300- 400 nm. Thu được phổ như hình 1.
2.0-J
32
J
1.5-
"5 1.0 '
l i l i s
0.5
0.0-
320 nm
360 nm
i
300
” 320"
Wavelength (nift)
380
400
Hình ỉ : Phổ u v của INDO trong môi trường đệm phosphat pH 6,8
Phổ uv của INDO trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 trong vùng
bước sóng 300- 400 nm có một cực đại hấp thụ ở 320 nm. Do vậy chúng tôi
tiến hành định lượng hàm lượng INDO trong pellet ở bước sóng này.

2.2.I.2. Khảo sát sự tuyến tính giữa nồng độ INDO và mật độ quang ở
bước sóng 320nm
Tiến hành pha các dung dịch INDO có nồng độ khác nhau và đo mật độ
quang của các dung dịch này ở bước sóng  = 320 nm, thu được kết quả ghi ở
bảng 1 và được biểu diễn ở hình 2.
19
Bảng 1: Nồng độ INDO pha trong đệm phosphat pH 6,8 và mật độ quang đo
ở bước sống 320 nm
Nồng độ (C, mcg/ml)
5,05 10,1 20,2
31,2 40,8
Mật độ quang(D)
0,1096 0,2026 0,3944
0,6198 0,8057
quang đo tại bước sóng 320nm
Nhận xét: Kết quả trên cho thấy giữa nồng độ INDO pha trong đệm phosphat
pH 6,8 và mật độ quang của chúng có sự tương quan tuyến tính một cách chặt
chẽ trong khoảng nồng độ đã khảo sát từ 5,05- 40,8 mcg/ ml với hệ số tương
quan R2= 0,9997 («1). Như vậy để định lượng INDO trong các mẫu pellet
đảm bảo độ chính xác cần pha các nồng độ trong khoảng đã khảo sát trên và
tính toán kết quả định lượng như đã ghi ở mục 2.1.3.3.
2.2.I.3. Khảo sát sự tuyến tính giữa nồng độ INDO và mật độ quang ở
bước sóng 360 nm
Do sử dụng hệ thống máy đo hoà tan tự động nên không thể pha loãng
nồng độ dược chất đã hoà tan. Vì vậy cần phải lựa chọn bước sóng thích hợp
để đảm bảo có sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ INDO và mật độ quang
trong môi trường hoà tan, đồng thời giá trị của mật độ quang phải nằm trong
giới hạn đo của máy. Qua phổ u v nhận thấy nếu đo ở bước sóng 320 nm, giá
20