Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô methylprednisolon natri succinat

BỘYTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
S O C S
LÊ MY UYÊN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ
METHYLPREDNISOLON NATRI SUCCINAT
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược si KHOÁ 1999 - 2004)
Người hướng dẫn:
Nơi thực hiện:
Thời gian thực hiện:
HÀ NỘI, 5/2004
ý
PGS. TS. NGUYÊN VĂN LONG
TS. NGUYỄN ĐĂNG HOÀ
BỘ MÔN BÀO CHẾ
5/2003 - 5/2004
MỜaOcÂM ƠÌl
Em xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:
PGS . TS. Nguyễn Văn Long
TS. Nguyễn Đăng Hoà
đã tận tình giảng giải, chỉ bảo và giúp đỡ em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp
này. Dưới sự hướng dẫn của các thầy, em đã cỏ điều kiện học tập và sáng tỏ rất
nhiều điều trong thực hành cũng như lí thuyết.
Em cũng xỉn bày tỏ lòng biết ơn đến các thầy cô giáo, kỹ thuật viên của bộ
môn bào chế đã tạo điều kiện cho em trong thời gian nghiên cứu thực nghiệm.
Hà Nội, tháng 5 năm 2004
Sinh viên
Lê My Uyên
MỤC LỤC
Trang

ĐẶT VẤN ĐỀ
1
PHẦN 1 - TỔNG QUAN 2
1.1 Đại cương về methylprednisolon natri succinat

2
1.1.1. Cấu trúc hoá học 2
1.1.2. Tính chất vật lí 2
1.1.3. Độ ổn định và biện pháp làm tăng độ ổn định

2
1.1.4. Các phương pháp định lượng 4
1.1.5. Đặc tính dược động học 6
1.1.6. Tác dụng dược lý 7
1.1.7. Chỉ định 7
1.1.8. Liều lượng, cách dùng 7
1.1.9. Chế phẩm 7
1.2 Biện pháp hạn chế phản ứng thuỷ phân của dược chất trong
dung dịch thuốc 7
1.3 Đại cương về đông khô 10
1.3.1 UÍI nhược điểm của quá trình đông khô 10
1.3.2 Quá trình đông khô 12
1.4 Thuốc tiêm đông khô 17
PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUÀ
21
2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm

21
2.1.1 Nguyên vật liệu
.

21
2.1.2 Phương tiện thực nghiệm 21
2.1.3 Nội dung nghiên cứu 21
2.1.4 Phương pháp thực nghiệm
22
2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 28
2.2.1 Nghiên cứu định lượng methylprednisolon natri succinat trong
chế phẩm bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao 28
2.2.2 Xây dựng công thức thuốc tiêm 30
2.2.3 Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm 41
2.2.4 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm 44
PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46
■
3.1 Kết luận 46
3.1.1 Về xây dựng công thức thuốc tiêm 46
3.1.2 Độ ổn định của thuốc 47
3.1.3 Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm 47
3.2 Đề xuất 47
PHỤ LỤC
TÀI LIỆU THAM KHẢO
■
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
BP
Dược điển Anh
CT
Công thức
DĐVN
Dược điển Việt Nam
HPLC

Sắc kí lỏng hiệu năng cao
MP
Methylprednisolon
nt
Như trên
XNDPTW II
Xí nghiệp dược phẩm trung ương n
ĐẶT VẤN ĐỂ
■
Cùng vói sự phát triển của các ngành khoa học kĩ thuật nói chung, ngày
nay ngành dược cũng đang trên đà phát triển mạnh mẽ. Các kĩ thuật bào chế mới
ra đòi cùng với sự xuất hiện của các loại máy móc, thiết bị hiện đại đã tạo ra
nhiều dạng bào chế khác nhau thoả mãn nhu cầu điều trị đồng thòi khắc phục
được những nhược điểm của dược chất, đảm bảo độ ổn định của dược chất trong
quá trình sản xuất, bảo quản cho tói khi sử dụng. Trong số đó kĩ thuật đông khô
đã và đang được nghiên cứu, phát triển và ứng dụng trong các ngành công nghiệp
thực phẩm, công nghiệp mỹ phẩm, công nghiệp hoá chất và đặc biệt vói công
nghiệp dược phẩm.
Methylprednisolon natri succinat là một chất chống viêm steroid được sử
dụng rỗng rãi trên lâm sàng. Tuy nhiên, do dược chất rất dễ bị thuỷ phân không
bền vững ở dạng dung dịch nên được sử dụng dưới dạng thuốc tiêm đông khô.
Mặt khác, cho đến nay chế phẩm này cũng chưa được nghiên cứu và sản
xuất trong nước.
Nhằm xây dựng được công thức thuốc tiêm methylprednisolon natri
succinat đông khô để có thể sản xuất trong nước, hạn chế nhập ngoại, trong phạm
vi khoá luận này chúng tôi chọn đề tài: ‘Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô
Methylprednisolon natri succinat’ với mục tiêu:
> Xây dựng được công thức và qui trình đông khô methylprednisolon lọ 40
mg.
> Nghiên cứu độ ổn định và xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm.

1
PHẦN 1 - TỔNG QUAN
1. ĐẠI CƯƠNG VỂ METHYLPREDNISOLON NATRI SUCCINAT
1.1.1 Cấu trúc hoá học [13,35]
Công thức: C26H33Na Og. Khối lượng phân tử: 496,53.
Tên khoa học:
Pregna 1,4 - dien- 3,20- dion, 21- (3-carboxyl-l- oxoproỊ)Q£y)-ll, 17<?c -
dihydroxy- 6^ methyl - mononatri.
1.1.2 Tínhchất vật lí [28,31,36]
- Bột vô định hình trắng hoặc gần như trắng, không mùi, hút ẩm.
- Độ tan: Methylprednisolon natri succinat rất dễ tan trong nước (1:1,5).
Tan trong alcol (1:12). Rất ít tan trong aceton. Không tan trong cloroíòrm,
ether.
1.1.3 Độ ổn định và biện pháp làm tăng độ ổn định
a) Độ ổn định [13, 34]
- Methyl prednisolon natri succinat chịu đồng thời 2 quá trình phân huỷ:
thuỷ phân liên kết este và chuyển ^acyl của chuồi nhánh succinat^ừ nhóm
hydroxyl cuả c 21 đến nhóm hydroxyl của.C17.
- Sản phẩm phân huỷ gồm: methylprednisolon tự(đo, succinat và
methylprednisolon 17-succinat.
2
ÇH2OÇ(CH2)2ÇOH
I F 1
ç° o o
H 'C H 3
M ethy 1 p red niso lon
OH
H SCH3
M et hy-lp red ràso lc/n-2 1-succina
OÇ(CH 2)2COH

o o
Methylprednisolon -17-succina I
- Ở pH từ 3,4-7,4 sự chuyển vị acyl là phản ứng chủ yếu. Ở pH=i-
độ thuỷ phân là tối thiểu. (Đồ thị hình 1, hình 2)
pH
Hình 1 : Đồ thị biểu diễn quan hệ giữa pH và tốc độ phản ứng của
methylprednisolon natri succcinat ở 25°c [ 13]
3
Đồ thị hình 1 cho thấy khi pH tăng thì tốc độ phản ứng của MP natri
succinat tăng. Methylprednisolon natri succinat phân huỷ mạnh trong dung
dịch có pH > 8.
¿2,
ơ>
S
pH
Hình 2: Đường cong pH biểu diễn sự chuyển vị acyỉ của methylprednisolon
succinat ở25°C o~: từCl7đến C2Ì. -A-: từC21 đến c 17. [13]
b) Biện pháp làm tăng độ ổn định [13]
Methylprednisolon natri succinat có nhóm chức este nên rất dễ bị thuỷ
phân, do vậy chế phẩm không bền ở dạng dung dịch. Để tăng độ ổn định, MP
natri succinat được bào chế ở dạng bột khô và được bảo quản trong lọ thuốc
tiêm không có nước cho tới lúc hoà tan thuốc trô lại khi dùng.
1.1.4 Các phương pháp định lượng
Để định lượng MP natrisuccinat trong các chế phẩm bào chế, thường sử
dụng 2 phương pháp: đo quang UV-vis và sắc kí lỏng hiệu năng cao.
> Phương pháp đo quang [35]
Nguyên tắc: (Nhóm ja-cetojycổ tính khử, phản ứng với tétrazolium cho
formazan có màu, hapTînîan 1 sáng ở bước sóng 525 nm.
4
Dung dịch chuẩn: dung dịch MP hemisuccinat chuẩn với nồng độ khoảng

12,5 |ig/ml. Dung dịch thử: Cân chính xác 100 mg MP líatrisuccinat, hoà tan
trong 200ml ethanol, sau đó pha loãng để được nồng độ 12,5 ỊLig/ml.
Mẫu trắng: ethanol.
Phản ứng hiện màu: lần lượt cho 20,0 ml các dung dịch chuẩn, dung dịch
thử và mẫu trắng vào 3 bình nón 50,0 ml. Thêm 2,0 ml dung dịch gồm 50 mg
xanh tétrazolium được hoà tan trong 10 ml ethanol và trộn đều. Sau đó thêm
vào mỗi bình nón 4,0 ml hỗn hợp gồm tetramethylamoni hydroxyd và ethanol
với tỉ lệ 1:9. Trộn, để trong tối 90 phút, thêm 1.0 ml acid acetic băng, trộn đều.
Đo quang: đồng thời xác định độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và dung
dịch thử ở bước sóng 525 nm so vói mẫu trắng.
Kết quả: Hàm lượng MP natrisuccinat (mg) tính theo công thức
8,37C(Au/As) với Au, As lần lượt là độ hấp thụ của dung dịch thử và dung
dịch chuẩn; c là nồng độ dung dịch chuẩn.
> Phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao [35]
. Chuẩn nội: Hoà tan fluorometholon chuẩn trong tetrahydrofuran để thu
được dung dịch có chứa khoảng 3mg/ml.
. Pha động: Chuẩn bị hỗn hợp dung môi đã được lọc gồm: butylclorid,
butylclorid bão hoà nước, tetrahydrofuran, methanol, acid acetic băng
(95:95:14:7:6). Điều chỉnh hệ dung môi nếu cần thiết.
. Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 32,5 mg methylprednisolon
hemisuccinat chuẩn cho vào bình định mức 50 ml, thêm 5,0 ml dung dịch
chuẩn nội và 5,0 ml dung dịch acid acetic băng trong cloroform (3:100) có
chứa một lượng chính xác khoảng 0,30 mg methylprednisolon chuẩn trong
lml. Pha loãng vói dung dịch acid acetic băng trong cloroform (3:100) cho đủ
thể tích và trộn kĩ.
. Dung dịch cần định lượng: Trộn dung dịch pha lại từ 10 lọ thuốc tiêm MP
natri succinat. Lấy một thể tích chính xác dung dịch trên tương đương với
khoảng 50 mg methylprednisolon cho vào một bình định mức 100 ml có chứa
10,0 ml dung dịch chuẩn nội và pha loãng với dung dịch acid acetic băng
trong cloroíorm (3:100) tới vừa đủ thể tích. Lắc kĩ trong 5 phút, sau đó để yên

cho tách pha, gạn bỏ lớp phía trên.
. Hệ sắc kí: detector uv 254nm, cột L3 kích thước 3,9mm X 30 cm. Tốc độ
dòng 1.0 ml/phút. Chạy sắc kí dung dịch chuẩn và ghi các pic, thứ tự tách của
các pic như sau: chuẩn nội, m ethylprerinisolon hpmir.HfvCÌnat^
methylprednisolon và methylprednisolon 17-hemisuccinat.
. Tiến hành: Tiêm riêng biệt ỎỊLil dung dịch chuẩn nội và dung dịch cần
định lượng. Ghi sắc kí đồ và đo diện tích pic của dung dịch chuẩn nội,
methylprednisolon hemisuccinat và methylprednisolon 17-hemisuccinat. Tính
hàm lượng methylprednisolon (C22H30O5) (mg) theo tỉ lệ của dung dịch chỉ
định theo công thức: (X789( 100C)(Ru/Rs), trong đó 0,789 là tỉ số giữa khối
lượng phân tử của methylpiednisolon và methylprednisolon hemisuccinat; c
(mg/ml) là nồng độ của methylprednisolon hemisuccinat chuẩn trong dung
dịch chuẩn nội; Ru và Rs lần lượt là các tỉ số của tổng diện tích pic của
methylprednisolon và methylpredRÌsolon 17-hemisuccinat trên diện tích pic
của chuẩn nội có được từ dung dịch chuẩn và dung dịch cần định lượng.
1.1.5 Đặc tính dược động học [2,29,31]
Trong cơ thể, men Cholinesterase nhanh chóng thuỷ phân MP natri
succinat thành MP tự do.
* Hấp thu:
- Tốc độ hấp thu của MP natri succinat khác nhau tuỳ thuộc vào cách dùng.
Tốc độ hấp thu tăng dần theo thứ tự: tiêm bắp -> tiêm tĩnh mạch-> truyền tĩnh
mạch. Tuy nhiên cả 3 cách dùng này cuối cùng đều cho nồng độ MP tương
đương trong huyết tương.
- Nồng độ đỉnh huyết tương đạt l-2h sau khi dùng thuốc.
* Phân bố, chuyển hoá, thải trừ:
6
- Thòi gian bán thải xấp xỉ 3h. Sau khi hấp thu thuốc liên kết với protein
huyết tương.
- MP được chuyển hoá trong gan.
- Các chất chuyển hoá được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu.

1.1.6 Tác dụng dược lý [2]
MP có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch.
1.1.7 Chỉ định [2]
MP được chỉ định trong liệu pháp không đặc hiệu cần đến tác dụng
chống viêm và ức chế miễn dịch của glucocorticoid đối với một số bệnh như:
Bệnh nội tiết. Bệnh về khớp. Bệnh mô liên kết (lupus ban đỏ, viêm cơ bì
)• Bệnh về da (vảy nến, viêm da tăng tiết bã nhờn )• Dị ứng nặng gồm cả
phản vệ (hen phế quản, phản ứng dị ứng thuốc ). Ung thư: (ung thư vũ, cải
thiện các triệu chứng trong ung thư giai đoạn cuối)
1.1.8 Liều lượng, cách dùng [2,16]
Xác định liều lượng theo từng cá nhân và theo từng loại bệnh. Ví dụ:
tình trạng phù do viêm cầu thận, viêm thận do lupus IV, 30mg/kg/ngày X 4
ngày.
1.1.9 Chế phẩm [2,36,38]
- Thuốc tiêm đông khô MP natrisuccinat: 40mg, 125mg, 500mg, lg, 2g.
- Thuốc tiêm dạng hỗn dịch methylprednisolon acetat: 20mg, 40mg, 80 mg.
- Kem methylprednisolon acetat.
- Methylprednisolon acetat dùng để thụt.
- Viên nén methylprednisolon: 2mg, 4mg, 8mg, 16mg, 24mg, 32mg, lOOmg.
- Dịch treo để thụt: methylprednisolon 40 mg/chai.
1.2 BIỆN PHÁP HẠN CHẾ PHẢN ỨNG THUỶ PHÂN CỦA DƯỢC CHẤT TRONG
DUNG DỊCH THUỐC
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc tiêm chứa dược chất
dễ bị thuỷ phân:
a) pH [6,8,19]
Các dược chất khác nhau sẽ tồn tại bền vững trong dung dịch nước ở một
khoảng giá trị pH thích hợp cả trong quá trình pha chế, tiệt khuẩn ở nhiệt độ
cao cũng như trong quá trình bảo quản chế phẩm đến khi sử dụng. Với thuốc
tiêm, việc điều chỉnh pH tới một giá trị hoặc một khoảng giá trị nào đó không
chỉ để đạt độ ổn định cao nhất mà còn để giảm kích ứng và giảm đau lúc tiêm

khi pH của dung dịch thuốc gần vói pH sinh lí. làm tăng độ tan của dược chất
và làm tăng sinh khả dụng của thuốc.
Đường cong pH được sử dụng để xác định tuổi thọ của thuốc tại giá trị pH
mà độ ổn định cao nhất. Khi thuốc đạt tuổi thọ trên 2 năm trong khoảng pH
rộng thì ta có thể lựa chọn pH cuả công thức dựa vào những yếu tố khác như:
khả năng dung nạp tại vị trí tiêm, độ ổn định và độ tan của tá dược, độ tan của
dược chất Chẳng hạn như MP natri succinat, pH càng cao thì độ tan càng
tăng, nhưng đồng thòi lại dễ bị thuỷ phân hơn, do vậy pH của dung dịch được
điều chỉnh trong khoảng từ 7-8 để hạn chế sự thuỷ phân.
Nếu tại pH mà thuốc ổn định nhất nhưng dược chất không tan thì ta có thể
dùng các phương pháp làm tăng độ tan như: dùng hỗn hợp dung môi, chất
trung gian tạo phức dễ tan hay các chất diện hoạt Khi đó cần đánh giá lại
ảnh hưởng của pH tới độ ổn định hoặc tuổi thọ của thuốc.
b) Hệ đệm [6,8,19]
Trong quá trình bảo quản, pH của thuốc tiêm có thể thay đổi do nhiều
nguyên nhân: do sự biến đổi của dược chất, do các chất có trong thành phần
thuỷ tinh hoà tan dần dần vào dung dịch Khi pH của thuốc tiêm thay đổi sẽ
làm giảm độ ổn định của dược chất trong dung dịch. Do vậy, dùng hệ đệm để
duy trì pH của dung dịch thuốc tiêm ở giá tiị thích hợp nào đó. Tiêu chuẩn lựa
chọn hệ đệm là khoảng pH và dung lượng đệm. Tuy nhiên phản ứng thuỷ phân
của dược chất có thể tăng bởi hệ đệm. Mặt khác đối với các chế phẩm thuốc
8
tiêm, dung lượng đệm cao dẫn tới không thể điều chỉnh được pH sinh lí của cơ
thể, nên có thể gây kích ứng mạnh nơi tiêm.
c) Dung môi [8]
Sự có mặt của nước trong dung dịch tham gia tích cực vào phản ứng thuỷ
phân.Việc sử dụng các dung môi khan nước như: propylenglycol, ethanol,
glycerin để thay thế một phần hoặc toàn bộ nước trong dung dịch sẽ hạn chế
đáng kể sự thuỷ phân của dược chất.
Tuy nhiên các dung môi đồng tan vói nước có thể gây kích ứng chỗ tiêm

hoặc làm tăng độc tính của thuốc khi dùng vối lượng lớn hoặc với nồng độ
cao.
d) Chất diện hoạt [8, 19]
Chất diện hoạt được dùng để làm tăng độ tan của các dược chất sơ nước.
Cơ chế làm tăng độ tan của các chất diện hoạt là hấp thụ dược chất vào các
micell. Các micell bao lấy dược chất sẽ bảo vệ dược chất khỏi xúc tác của acid
hoặc base (H+, OH ), đây là các tác nhân có thể làm xúc tác thúc đẩy quá trình
thuỷ phân. Kết quả này thấy được đối với các chất diện hoạt không ion hoá.
Độ thâm nhập của các tiểu phân dược chất vào trong micell phụ thuộc vào tính
phân cực của dược chất. Những dược chất phân cực hơn sẽ ít được bao quanh
trong lõi sơ nước của micell, do vậy kết quả cải thiện độ ổn định sẽ giảm,
c) Đồ bao gói [6, 19]
Bao bì đựng thuốc tiêm thường là thuỷ tinh hoặc chất dẻo có tác dụng bảo
vệ thuốc trong quá trình bảo quản, sử dụng và vận chuyển thuốc.
Bao bì đóng gói có ảnh hưởng tới độ ổn định của thuốc chứa dược chất dễ
bị thuỷ phân. Trước tiên, cần xem xét lượng hơi nước có sẵn trong bao bì và
trong dạng thuốc cũng như iượng hơi nước thấm qua thành và nắp bao bì. Sự
thấm hơi nước qua bao bì phụ thuộc vào nguyên liệu chế tạo. Bảng 1 liệt kê
tốc độ thấm hơi nước qua một số nguyên liệu làm bao bì. Chỉ có thuỷ tinh và
9
kim loại (kim loại được dát mỏng dạng lá) là hàng rào tốt ngăn cản sự xâm
nhập của hơi nước.
Bảng 1: Tốc độ thấm hơi nước đối với một số nguyên liệu phổ biến chế tạo
bao bì [19]
Nguyên liệu
Tốc độ thấm hơi nước [g mmlịm2 ngày)] tại 38°c
và độ ẩm 90%
PVC
1.8
Polypropylen

0.54
HDPE
0.12
Aclar UltRx
0.006
Aclar 22A
0.011
Nylonó
7.5 - 7.9
Oriented PET
0.39-0.51
Vỏ kim loại hình khum
< 0.005
d) Dạng thuốc [8]
Các dược chất dễ bị thuỷ phân rất không ổn định khi ở trong môi trường
nước dưới dạng dung dịch. Những thuốc tiêm có thành phần dược chất như
vậy thường được bào chế dưới dạng bột khô và chỉ được pha lại thành dung
dịch ngay trước khi tiêm. Thuốc tiêm dạng bột khô được bào chế bằng phương
pháp đông khô hay phương pháp sấy phun.
Trong quá trình đông khô, nước được loại phần lớn do đó kĩ thuật đông khô
luôn làm tăng độ ổn định cuả thuốc chứa dược chất dễ bị thuỷ phân. Các phản
ứng thuỷ phân của dược chất ở trạng thái đông khô thấp hơn đáng kể so với ở
trạng thái dung dịch.
1.3 ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐÔNG KHÔ
1.3.1 Ưu nhược điểm của quá trình đông khô [9,17,20,23,30]
10
Đông khô đóng góp một nhu cầu quan trọng trong công nghiệp sản xuất
dược phẩm. Phương pháp đông khô được ứng dụng vào khoảng thời gian chiến
tranh thế giới thứ II, dùng để bảo quản huyết tương. Tiếp đó là sản xuất
penicillin và các kháng sinh khác.

Phương pháp đông khô có nhiều ưu điểm:
• Quá trình làm khô tiến hành ở nhiệt độ thấp do vậy tốc độ phản ứng
phân huỷ hoá học của dược chất ở mức thấp.
• Sản phẩm khô có diện tích bề mặt riêng lớn do đó sẽ nhanh chóng tan
hoàn toàn khi được hoà tan trở lại.
• Thuốc được đóng vào lọ ở dạng dung dịch nên dễ dàng đạt được yêu
cầu đồng nhất về hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm và sẽ giảm
thiểu sự nhiễm chéo trong môi trường sạch, vô khuẩn so với thuốc được đóng
vào lọ ở dạng bột.
• Giảm thiểu sự oxy hoá do hạn chế sự có mặt của oxy trong quá trình
tiến hành, vì sản phẩm được -làm khô trong môi trường chân không và việc
đóng lọ cũng được làm trong chân không hoặc là trong dòng khí trơ.
Do các ưu điểm trên nên phương pháp đông khô được áp dụng đối với
các dược chất dễ bị thuỷ phân, dược chất ít tan, dược chất nhạy cảm với nhiệt,
các thuốc cần dùng trong trường hợp khẩn cấp.
Phương pháp này chủ yếu được áp dụng để sản xuất thuốc tiêm và thuốc
nhỏ mắt. Ngoài ra gần đây còn áp dụng đối với các dạng thuốc khác như:
Viên nén rã nhanh, giúp những bệnh nhân khó nuốt viên nén thông
thường hay viên nang cứng tuân theo chỉ định, có thể dùng trong nhi khoa, lão
khoa, với những bệnh nhân nằm liệt giường, những người mà công việc bận
rộn không phải lúc nào cũng sẵn sàng uống nước. [30]
Hệ mang dược chất dùng trong nhãn khoa (OLSC: The ophthalmic
lyophylisate carrier system), đây là dạng thuốc liều đơn khắc phục được
những nhược điểm cuả thuốc nhỏ mắt nhiều liều. Mặt khác, tư thế dùng thuốc
11
thuận tiện và thoải mái giúp bệnh nhân dễ dàng tự dùng thuốc với liều chính
xác tạo kết quả tối ưu trong điều trị [27]
Bên cạnh những thuận lợi, còn có một vài hạn chế: 1 số protein bị phá
huỷ bởi quá trình đông lạnh hay quá trình làm khô, dù dùng các yếu tố bảo vệ
trong công thức; độ ổn định của thuốc ở trạng thái rắn thường phụ thuộc vào

trạng thái vật lí của sản phẩm (kết tinh hay vô định hình), nếu quá trình đông
khô tạo ra chất rắn vô định hình và dạng này không ổn định thì sẽ không tạo
được sản phẩm như mong muốn; giá thành tương đối cao.
1.3.2 Quá trình đông khô
a) Quá trình đông khô và giản đồ pha của nước [3,17,20]
Nhiệt độ, Độ c
Hình 3: Giản đồ pha của nước [17]
Giản đồ gồm 3 đường: Đường OA biểu diễn quan hệ giữa áp suất và
nhiệt độ nóng chảy. Đường OB biểu diễn quan hệ giữa áp suất và nhiệt độ sôi.
Đường o c biểu diễn quan hệ giữa áp suất và nhiệt độ thăng hoa. Tại điểm o
(0,0098°C; 4,58mm Hg), biểu diễn một trạng thái đặc biệt của hệ: 3 pha rắn,
lỏng và hơi cùng tồn tại ở trạng thái cân bằng. Quá trình đông khô xảy ra dưới
điểm 0, nước sẽ chuyển trực tiếp từ pha rắn sang pha hơi mà không cần qua
pha lỏng trung gian.
b) Các giai đoạn trong quá trình đông khô
12
Quá trình đông khô gồm 3 giai đoạn: đông lạnh, làm khô sơ cấp, làm khô
thứ cấp.
• Giai đoạn đông lạnh [15]
Đây là giai đoạn đầu tiên của quá trình đông khô. Ở giai đoạn này phần
lớn nước được tách ra khỏi dược chất và tá dươc. hê tách thành nhiều pha. Kết
thúc giai đoạn này sẽ tạo ra pha kết tinh, vô định hình hoặc kết tinh kết hợp
với vô định hình.

• Giai đoạn làm khô sơ cấp [ 15,177
Giai đoạn này được nhận biết bởi độ dày của lớp băng giảm xuống còn
độ dày của sản phẩm khô tăng lên. (Hình 4)
TỚI Eộ PHẬNNGUNGTỤ
HƯỚNG CỦA NHIỆT
VẨĐỘ CHUYẾ'! WHỐ

CHẤT RÍN KHỐ
MẶTPHÁNCẤCHTHANGHOA
Hình 4: Sơ đồ của lọ trong giai đoạn làm khô sơ cấp [17]
Đá tạo thành trong giai đoạn đông lạnh sẽ thăng hoa trực tiếp ở điều
kiện áp suất của buồng đông khô dưới áp suất hơi của đá và nhiệt độ của giá
đỡ trong khoảng từ -30°c đến +10°c.
4
13
Bảng2: Biểu diễn mối liên quan giữa nhiệt độ và áp suất hơi của đá [20]
Nhiệt độ (°C)
Áp suất hơi của đá (mm Hg)
-50
0.029
-45
0.054
-40
0.096
-35
0.168
-30
0.286
-25
0.476
-20
0.776
-15
1.241
-10
1.950
-5

3.013
0 4.579
Trong giai đoạn này, nhiệt độ của sản phẩm phải được duy trì dưới
nhiệt độ phá vỡ cấu trúc của nó để làm khô nhưng vẫn giữ được cấu trúc hình
thành trong giai đoạn đông lạnh. Nói chung nhiệt độ của sản phẩm không nên
vượt quá -15°c, áp suất buồng thông thường duy trì từ 0.05 mm Hg đến 0.2
mm Hg tương ứng với 0.0665 mbar đến 0.2660 mbar trong quá trình đông khô
(lmm Hg = 1.33 mbar [20]).
• Giai đoạn làm khô thứ cấp [20,25]
Giai đoạn này sẽ loại bỏ lượng nước không đông lạnh, lượng nước hấp
phụ trong khuôn bằng cách khử hấp phụ.
Khi các tinh thể đá được loại khỏi sản phẩm bởi quá sự thăng hoa trực
tiếp thì nhiệt độ của sản phảm tăng lên rất nhanh, vì nhiệt cung cấp cho quá
trình thăng hoa không còn cần thiết nhưng nhiệt vẫn tiếp tục được cung cấp
cho sản phẩm. Biểu hiện là nhiệt độ của sản phẩm tăng lên đột ngột, cao hơn
nhiều so với nhiệt độ trong giai đoạn làm khô sơ cấp.
Mục tiêu của giai đoạn làm khô thứ cấp Jà giảm hàm ẩm còn lại tói mức
14
tối ưu, thường dưới 1-2 % để đảm bảo độ ổn định của chế phẩm trong quá
trình bảo quản. Trong suốt giai đoạn này nhiệt độ của giá đỡ và nhiệt độ của
sản phẩm được tăng lên để tăng tốc độ khử hấp phụ, đạt được hàm ẩm mong
muốn. Không cần thiết thay đổi thông số áp suất trong giai đoạn này vì áp
suất trong giai đoạn làm khô sơ cấp thích hợp tho giai đoạn làm khô thứ cấp.
Sơ đồ biểu diễn nhiệt độ của sản phẩm, nhiệt độ giá đỡ cùng áp suất
buồng trong giai đoạn đông lạnh, làm khô sơ cấp và làm khô thứ cấp (Hình 5)
Hình 5: Sơ đồ các biến số của các giai đoạn trong chu trình đông khô [17]
c) Các yếu tố ảnh hưởng tới độ ổn định của chế phẩm đông khô
Một chế phẩm đông khô cần có những đặc tính mong muốn sau: ổn định
trong thời gian dài, thời gian hoà tan lại ngắn, chấp nhận ở dạng bánh, duy trì
được những đặc tính gốc của dạng ban đầu như: đặc tính của dung dịch, cấu

trúc cuả protein và kích thước tiểu phân phân tán của hỗn dịch.
Chính vì vậy, độ ổn định của chế phẩm đông khô phụ thuộc vào nhiều
yếu tố:
• Công thức [14, 17]
Bao gồm thành phần của dung dịch được đông khô, những thay đổi về
đặc điểm vật lí và hoá học xảy ra trong các giai đoạn kế tiếp như đông lạnh và
làm khô. Cần chú ý tới đặc điểm vật lý nhiệt của công thức như: nhiệt độ
chuyển hoá thuỷ tinh, nhiệt độ eutecti Ví dụ: khi dùng manitol với nồng độ
15
đậm đặc và với một lượng lớn, nếu xảy ra quá trình kết tinh, có thể dẫn tới hậu
quả làm nứt vỡ lọ. Khi sản phẩm ở dạng vô định hình sau quá trình đông lạnh ,
mà nhiệt độ làm khô lớn hơn nhiệt độ phá vỡ cấu trúc của sản phẩm thì dung
dịch đông lạnh cô đặc sẽ chảy và mất cấu trúc thiết lập, hiện tượng phá vỡ cấu
trúc này có thể quan sát được từ sự co lại không đáng kể của bánh thuốc đến
mất hẳn cấu trúc của bánh thuốc
• Đặc điểm của bao bì đóng gói trực tiếp [30]
Như kích thước và hình dạng lọ, các loại nút đóng, thể tích dung dịch
cho vào lọ
Nút càng kín thì sự tiếp xúc giữa thuốc với môi trường bên ngoài càng
hạn chế nên thuốc ổn định. Đóng bằng các nút được tráng Silicon sẽ nhanh và
kín hơn các nút chưa được xử lí. Tỉ lệ làm khô phụ thuộc vào kích thước lọ và
và thể tích dung dịch cho vào lọ. Tỉ lệ thăng hoa từ dung dịch đông lạnh phụ
thuộc vào diện tích lỗ hổng ở miệng lọ cũng như sự cản trở tốc độ lưu thông
hơi nước của lớp dung dịch khô. Khi các tinh thể đá thăng hoa thì bánh thuốc
gồm các ống rất nhỏ tập trung lại. Nếu chiều cao của dung dịch cho vào lớn và
hàm lượng chất rắn cao thì sự cản trở việc thoát hơi nước sẽ lớn.
• Các thông số kĩ thuật [14, 17]
Đặc điểm của nhiệt độ và độ chuyển khối. Nhiệt lượng cần thiết cho sự
thăng hoa là 670 calo/g trong quá trình kết hợp sự truyền nhiệt và sự chuyển
khối. Có 3 phương thức truyền nhiệt cơ bản: truyền nhiệt do tiếp xúc, truyền

nhiệt do đối lưu và truyền nhiệt do bức xạ, trong đó sự truyền nhiệt do tiếp xúc
quan trọng nhất. Nhiệt được truyền do tiếp xúc vẫn có thể gặp sự cản trở bởi
bề dày của đáy lọ, lớp sản phẩm đông lạnh, khay kim loại sử dụng. Sự truyền
nhiệt do tiếp xúc phụ thuộc vào áp suất buồng đỏng khô nên việc kiểm soát áp
suất rất quan trọng để duy trì sự đồng nhất giữa các lô. Sự truyền nhiệt do đối
lưu không đáng kể. Bức xạ nhiệt nhỏ nhưng cũng có ý nghĩa, đóng góp vào
tổng lượng nhiệt truyền cho sản phẩm.
16
Độ chuyển khối trong quá trình đông khô chính là lượng nước từ quá
trình thăng hoa đầu tiên qua những kẽ hở của lớp chất rắn khô, khoảng trống
của lọ, khe hở của nút và buồng đông khô tới bộ phận ngưng tụ. Sự cản trở của
lớp chất rắn khô tăng lên khi độ dày và độ đậm đặc của chất rắn trong lớp này
tăng; các yếu tố khác cũng có thể ảnh hưởng tói sự cản trở của lớp chất rắn
khô, giai đoạn đông lạnh nhanh hơn có xu hướng tạo ra sức cản lớn hơn trong
lớp chất rắn khô. Độ chuyển khối của nước chưa đóng bâng qua pha kính
trong giai đoạn làm khô thứ cấp chậm hơn nước bay hơi bởi sự thăng hoa trưc
tiếp, vì ở pha kính không có kẽ hở nào. Sự cản trở của nguyên liệu rắn với độ'
chuyển khối là lí do tại sao giai đoạn làm khô thứ cấp lại tiêu thụ hầu hết thời
gian của chu trình đông khô vói các dung môi vô định hình chứa tỉ lệ phần
trăm nước chưa đóng băng cao.
• Thiết k ế thiết bị đông khô, khả năng và công suất [14]
Kiểm soát nhiệt độ và áp suất gắn với các thiết bị kiểm tra, khả năng
của bộ phận ngưng tụ
• Điều kiện bảo quảiĩ [17, 24]
Hàm ẩm còn lại của chế phẩm, thời gian và nhiệt độ bảo quản
Hàm lượng nước còn lại là một đặc điểm chính của sản phẩm liên quan
tới độ ổn định vật lí và hoá học của chế phẩm đông khô đặc biệt với các chất
rắn vô định hình. Các chế phẩm đông khô thường được bảo quản ở nhiệt độ
dưới nhiệt độ chuyển hoá thuỷ tinh của nó. Thường chỉ một thay đổi nhỏ về
hàm ẩm có thể gây ra sự thay đổi lớn với nhiệt độ chuyển hoá thuỷ tinh. Nhiệt

độ chuyển hoá thuỷ tinh giảm, liên quan tới nhiệt độ bảo quản, có thể dẫn tới
không ổn định về trạng thái vật lí như bánh thuốc co lại hay bị nát V5
tốc độ của các phản ứng hoá học do vậy chế phẩm không ổn định
1.4 THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ
Thuốc tiêm đông khô là thuốc tiêm ở dạng bột vô khuẩn được pha thành
dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được bào chế bằng phương pháp
đông khô.
a) Thành phần
Một chế phẩm thuốc tiêm bao gồm: dược chất, tá dược và bao bì tiếp xúc
trực tiếp với thuốc.
* Dược chất [8,10]
Giống như các dạng thuốc khác, dược chất là thành phần chính trong
thuốc tiêm có tác dụng điều trị hay phòng bệnh. Yêu cầu đối với dược chất nói
riêng và các thành phần khác phải có độ tinh khiết cao, đạt tiêu chuẩn của
Dược điển qui định dùng để pha thuốc tiêm. Đồng thời để đảm bảo an toàn và
hiệu lực của thuốc, dược chất trong công thức thuốc tiêm cũng như chế phẩm
thuốc tiêm phải ổn định về vật lí, hoá học và sinh học trong suốt thòi hạn sử
dụng thuốc. Dược chất trong thuốc tiêm đông khô thường là các dược chất
không ổn định về tính chất vật lí và hoá học khi tồn tại trong môi trường nước
ở dạng dung dịch hay hỗn dịch (dễ bị thuỷ phân, ít tan )-
* Dung môi [8, 26, 32, 37]
tiêm. Tuy nhiên vái các dược chất ít tan, không ổn định trong dung môi nước
thì thường sử dụng hỗn hợp nước với các dung môi đồng tan với nước. Hỗn
hợp dung môi tert-butanol và nước (20:80) thường được dùng để tăng nhanh
tốc độ hoà tan trở lại của bột đông khô vì nó tạo ra bề mặt tiếp xúc lớn sau
quá trình đông khô, mặt khác tert-butanol còn có tác dụng sát khuẩn do vậy
đảm bảo độ vô khuẩn cho thuốc tiêm đông khô. Để giảm đau, giảm kích ứng
khi tiêm và bảo quản chế phẩm, người ta thường thêm alcol benzylic vào
18
thuốc tiêm, do alcol benzylic ngoài tác dụng làm dung môi nó còn có tác dụng

gây tê tại chỗ và tác dụng sát khuẩn.
* Các chất khác [15, 25]
Để đảm bảo độ ổn định của dược chất, độ an toàn và tác dụng sinh học
của thuốc, ngoài dược chất và dung môi, trong thành phần công thức còn có
thêm một số chất: chất làm tăng độ tan, chất điều chỉnh pH, tá dược độn, chất
đẳng trương, chất ổn định
- Hệ đệm: Hệ đệm được dùng trong các công thức để ổn định pH. Việc lựa
chọn đệm trong phương pháp đông khô phải được cân nhắc. Đệm phosphat,
đặc biệt là natri phosphat có thể làm thay đổi pH đáng kể trong giai đoạn đông
lạnh. Khắc phục bằng cách sử dụng hệ đệm vói nồng độ thấp, hệ đệm làm
thay đổi pH tối thiểu trong giai đoạn đông lạnh như: đệm citrat và histidin.
- Tá dược độn: Nhiều khi dược chất được dùng ở liều rất nhỏ nên không
hình thành được bánh đông khô có hình dạng xác định. Khi đó phải dùng đến
tá dược độn với mục đích tạo ra khuôn để dược chất phân tán vào đó. Các tá
dược độn phổ biến như: manitol, lactose, glycin và hỗn hợp của các thành
phần trên.
- Chất bảo vệ: Các công thức của protein, liposome nói chung cần có chất
bảo vệ dược chất khỏi sự phá huỷ bởi giai đoạn đông lạnh hoặc giai đoạn làm
khô hay cả hai. Các đường đôi như: saccarose, lactose, maltose nói chung là
các chất bảo vệ hiệu quả nhất.
- Các chất điều chỉnh đẳng trương: Trong một số trường hợp, công thức
thuốc tiêm đòi hỏi phải đẳng trương. Thường sử dụng: manitol, saccarose,
glycin, glycerol và natri clorid.
* Bao bì đóng thuốc tiêm
Gồm có: lọ thuỷ tinh (2ml, 3ml, 5ml hoặc 10 ml), nút cao su xẻ rãnh,
nút nhôm.
b) Xây dựng công thức
19
Trong thiết kế công thức thuốc tiêm đông khô có dược chất dễ bị thuỷ
phân ta cần quan tâm tới 3 yếu tố ảnh hưởng tới mức độ thuỷ phân

• Hàm lượng nước: Mức độ thuỷ phân giảm khi hàm lượng nước còn
lại trong công thức giảm. Với 1 công thức mới, hàm lượng nước được đề xuất
dưới 1% để giảm sự thuỷ phân đến mức tối thiểu. Hàm lượng nước trong cổng
thức phụ thuôc vào tá dược.[19]
• pH của dung dịch trước khi đông khô: Thường thì pH của dung dịch
trước khi đông khồ và pH cửa dung dịch hoà tan trở lại từ bánh thuốc là tương
tự nhau. Tuy nhiên nếu sử dụng acid hoặc basơ dễ bay hơi để điều chỉnh pH
của dung dịch trước đông khô thì pH có thể thay đổi đáng kể bởi quá trình
đông khô. [19]
• Tá dược (tá dược độn và tá dược đệm): Khả năng hút ẩm của tá
dược, trạng thái vật lí của tá dược trong quá trình đông khô đều ảnh hưởng
tới sự thuỷ phân của dược chất. Ví dụ: thuốc tiêm đông khô
meth> ỉprednisolon natri succinat dùng 2 tá dược độn manitol, lactose, qua
khảo sát thấy sự thuỷ phân tăng lên khi dùng manitol trong công thức và khi
tăng tỉ lệ manitol trong công thức so vói lactose [11]; sự kết tinh của tá dược
đệm trong giai đoạn đông lạnh có thể làm thay đổi đáng kể pH dẫn tới giảm
độ ổn định của chế phẩm, đệm phosphat là đệm sử dụng phổ biến trong dung
dịch thuốc, có khả năng kết tinh cao, điều này làm cho nó trở nên bất lợi với
các công thức có dược chất dễ bị thuỷ phân [19].
20