Đánh giá hiệu quả của gliclazid và metformin trong điều trị đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện hữu nghị việt nam cu ba

Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
Gsffllso
ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA GLICLAZlifv^2^
METFORMIN TRONG ĐIÈU TRỊ ĐÁI THẢO ĐƯỜNG
TYP 2 TẠI BỆNH VIỆN HỮU NGHỊ
• • • •
VIỆT NAM - CU BA
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC KHÓA 2002 - 2007)
Người hướng dẫn : Ths. PHAN QUỲNH LAN
Ths.Bs. TRẦN THỊ NGUYỆT NGA
Nơi thực hiện : Bộ môn Dược Lâm Sàng
Khoa nội Bệnh viện Việt nam- Cu Ba
Thời gian thực hiện : 09/2006- 01/2007
HÀ NỘI-THÁNG 5/2007
LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tớ i:
Ths. PHAN QUỲNH LAN
Ths.Bs. TRẦN THỊ NGUYỆT NGA
những người thầy đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và động viên em
trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận tốt
nghiệp.
Em cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ths. Vũ Đình Hòa,
các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng và toàn thể các y bác sỹ khoa
nội Bệnh Viện Việt Nam - Cu Ba đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi
cho em thực hiện đề tài.
Cuốỉ cùng em xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn luôn ở bên,
động viên, giúp đỡ trong suốt quá trình nghiên cứu để em có thể hoàn
thành tốt luận văn này.
Hà Nội, ngày 21 tháng 05 năm 2007
Sinh viên

Phạm Thị Phương Nga
DANH MỤC CÁC CHỮ VIÉT TẮT
BMI Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)
BN Bệnh nhân
ĐTĐ Đái tháo đường
FDA Cục quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ
(Food and Drugs Aministration)
IDF International Diabetes Federation
(Hiệp hội đái tháo đường quốc tế)
IFG Suy giảm dung nạp glucose lúc đói
(Impaired Fasting Glucose)
IGT Rối loạn dung nạp glucose (Impaired Glucose Tolerance )
NSAID Thuốc chống viêm không steroid
RLLP Rối loạn lipid máu
THA Tăng huyết áp
UGDP Chương trình nghiên cứu về Đái tháo đường của nhóm các
trường Đại học (University Group Diabetes Programme)
UKDPS Nghiên cứu tiến cứu về đái tháo đường của Vương Quốc
Anh (United Kingdom Prospective Diabetes Study)
WHO Tổ Chức Y Tế Thế Giới (World Health Organization)
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐÈ 1
PHẦN I : TỔNG QUAN
3
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (ĐTĐ) TYP 2 3
1.1.1. Định nghĩa bệnh đái tháo đường và đái tháo đường typ 2

3
1.1.2. Chẩn đoán 3
1.1.3. Chẩn đoán ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 4

1.1.4. Dịch t ễ 5
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ
5
1.1.6. Đặc điểm sinh lý bệnh 6
1.1.7. Các biến chứng thường gặp 7
1.1.8. Mục đích và nguyên tắc điều trị 9
1.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2 11
1.2.1. Insulin 11
1.2.2. Các thuốc uống điều trị ĐTĐ 11
1.2.3. Metformin 13
1.2.4. Gliclazid 17
PHẦN II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

20
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u 20
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 20
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 20
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN c ứ u

.
22
2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 22
2.3.2. Thuốc điềuừị 22
2.3.3. Đánh giá hiệu quả và TDKMM của thuốc điều trị cho bệnh
nhân 22
2.3.4. Các thuốc khác dùng kèm trong quá trình nghiên cứu

24

2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU
24
PHẦN I I I : KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN

25
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA MẪU NGHIÊN c ứ u

25
3.1.1. Tuổi và giới của bệnh nhân nghiên cứu 25
3.1.2. Thời gian mắc bệnh 26
3.1.3. Chỉ số khối cơ thể (BMI) tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

27
3.1.4. Đường huyết lúc đói tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

29
3.2. LIỀU DÙNG CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ
30
3.3. ĐÁNH GIÁ HỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ TDKMM CỦA THUỐC 31
3.3.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc 31
3.3.2. Theo dõi các TDKMM trong quá trình nghiên cứu

39
3.4. CÁC THUỐC DÙNG KÈM TRONG QUÁ TRÌNH NGHIÊN CỨU42
3.4.1. Thuốc điều trị THA và RLLP máu

42
3.4.2. Các thuốc khác 43
PHẦN IV : KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
45

4.1. KẾT LUẬN
.
45
4.1.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 45
4.1.2. Hiêu quả điều trị và TDKMM của thuốc 45
4.2. ĐỀ XUẤT 46
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐÈ
Nhiều nghiên cứu trong nước và trên thế giới gần đây đều thừa nhận một
thực tế là bệnh đái tháo đường phát triển rất nhanh gây ra những hậu quả nặng nề
về kinh tế - xã hội không chỉ cho mỗi gia đình, mỗi cá nhân mà thậm chí cho cả
mỗi quốc gia và cả cộng đồng quốc tế [7].
Tại Việt Nam do sự phát triển kinh tế kéo theo sự thay đổi lối sống công
nghiệp làm giảm thiểu các hoạt động thể lực, nên tình hình mắc bệnh đái tháo
đường đang có chiều hướng gia tăng. Theo điều tra năm 2001 ở bốn thành phố
lớn Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nang và Thành phố Hồ Chí Minh ở lứa tuổi 30-64 tỷ
lệ mắc là 4,1% (tỷ lệ chưa xử lý theo tuổi là 4,9%). Điều tra toàn quốc năm 2003
(cũng ở lứa tuổi 30-64) tỷ lệ đái tháo đường trên toàn quốc là 2,7%, riêng ở khu
vực thành phố là 4,4%, ở miền núi và trung du là 2,1% và ở đồng bằng là 2,7%
[10].
Việt Nam - Cu Ba là một bệnh viện thuộc sở Y Tế Hà Nội, tuy không phải
là một bệnh viện chuyên ngành nội tiết nhưng hiện tại khoa nội của bệnh viện
đang quản lý và điều trị cho hơn 400 bệnh nhân đái tháo đường typ 2. Bệnh nhân
đái tháo đường ở đây là bệnh nhân ngoại trú và điều trị theo chế độ bảo hiểm.
Một phần là do quỹ bảo hiểm của nước ta còn hạn chế phần khác để khuyến
khích sản xuất thuốc trong nước nên thuốc điều trị tại đây chủ yếu là thuốc nội
và thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 chủ yếu là gliclazid và metformin.
Để đánh giá hiệu quả thực trạng điều trị đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện
chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đánh giá hiệu quả của Gliclazid và Metformin trong điều trị Đái
thảo đường typ2 tại Bệnh viện hữu nghị Việt Nam - Cu Ba. ”
- 1 -
Vói các muc tiêu sau:
1. Đánh giá hiệu quả điều trị đái tháo đường typ 2 bằng gliclazid và
gliclazid kết hợp với metformin tại khoa nội bệnh viện Việt Nam - Cu Ba.
2. Theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc trong quá trình điều trị.
PHẦN I
TỎNG QUAN
1.1. BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (ĐTĐ) TYP 2
1.1.1. Định nghĩa bệnh ĐTĐ và ĐTĐ typ 2
1.1.1.1. Định nghĩa ĐTĐ
Tổ chức Y Tế Thế Giới (WHO) định nghĩa:
ĐTĐ là một nhóm các bệnh chuyển hoá có đặc điểm là tăng đường huyết
mạn tính kết hợp với sự rối loạn chuyển hoá carbohydrat, chất béo và protein;
hậu quả của sự thiếu hụt bài tiết insulin, khiếm khuyết trong hoạt động của
insulin hoặc cả hai. Tăng đường huyết mạn tính thường kết họp với sự huỷ hoại,
sự rối loạn chức năng và sự suy yếu chức năng của nhiều cơ quan đặc biệt là
mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [30].
Ll.1.2. Định nghĩa ĐTĐ typ 2
ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin) là tình trạng kháng insulin kết
họp với giảm khả năng bài tiết insulin [11].
1.1.2. Chẩn đoán
Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ được Hiệp Hội Đái Tháo Đường của Mỹ
kiến nghị năm 1997 và được các chuyên gia về ĐTĐ của WHO công nhận vào
năm 1998, tuyên bố áp dụng vào năm 1999 [30]. Tháng 11/2005, WHO và IDF
(International Diabetes Federetion- Hiệp Hội ĐTĐ Quốc Tế) đã họp tại Geneva
và quyết định giữ nguyên các tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh ĐTĐ như đã công bố
năm 1999, gồm 3 tiêu chuẩn [29]:
- Có các triệu chứng của ĐTĐ (lâm sàng); mức glucose huyết tương ở

thời điểm bất kỳ > 11,1 mmol/1 (200 mg/dl).
- Mức glucose huyết tương lúc đói >7,0 mmol/1 (126 mg/dl).
- Mức glucose huyết tương >11,1 mmol/1 ở thời điểm 2 giờ sau nghiệm
pháp dung nạp glucose bằng đường uống: 75gam đường (loại anhydrous) trong
250 - 300 ml nước.
Bảng 1.1. Tóm tắt các tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ [18]
rp l > • 4 ’ /V
Thời điêm
Nông độ glucose [mmol/1 (mg/dl) ]
Máu toàn phân
Huyêt tương
tĩnh mạch
Tĩnh mạch Mao mạch
Lúc đói >6,1 (>110) >6,1 (>110)
>7,0 (>126)
Thời điêm 2giờ sau nghiệm
pháp dung nạp glucose
>10 (>180)
>11,1 (>200)
>11,1 (>200)
1.1.3. Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2 [3]
Bảng 1.2. Chẩn đoán phân biệt ĐTĐ typ 1 và ĐTĐ typ 2
Đăc điêm
•
ĐTĐ typ 1 ĐTĐ typ 2
Biên chứng câp tính
Nhiêm toan ceton Hôn mê do tăng áp lực
thẩm thấu máu
Insulin máu Thâp hoặc không đo
được

Bình thường hoặc cao
Kêt họp với HLA đặc hiệu
Có
Không
Thê trạng
Gây
Béo hoặc bình thường
Tiên sử ĐTĐ trong gia đình
Thường không có Thường có
Triệu chứng
Khởi phát đột ngột
Hội chứng tăng đường
1 Ấ, X /V
huyêt* râm rộ
Ceton niệu (+)
Khởi phát và tiên triên
âm thầm, không bộc lộ
các triệu chứng lâm
sàng
Ceton niệu (-)
Tuôi khỏi phát
<40
>40
*An nhiêu, uông nhiêu, đái nhiêu, gây nhiêu
1.1.4. Dịch tễ
Vào những năm cuối thế kỷ 20 và những năm đầu của thế kỷ 21, đái tháo
đường là bệnh không lây phát triển nhanh nhất trên thế giới. Các tài liệu nghiên
cứu về dịch tễ cho biết, cứ 15 năm thì tỷ lệ bệnh ĐTĐ tăng gấp hai lần.Theo
công bố của Tổ Chức Y Tế Thế Giói (WHO) thì năm 1985 có 30 triệu người trên
thế giới bị ĐTĐ đến năm 1995 có 135 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và dự báo đến

năm 2025 sẽ là 300-330 triệu [11].
Bệnh ĐTĐ là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ tư hoặc thứ năm ở
các nước phát triển; bệnh cũng được xem là “đại dịch” ở các nước đang phát
triển. Hiện ĐTĐ là bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất về số lượng các công trình nghiên
cứu, tạp chí và sách báo [11].
- Ở Hoa Kỳ, theo số liệu điều tra cơ bản sức khoẻ quốc gia năm 1993 có
khoảng 7,8 triệu người bị ĐTĐ chiếm 3,1% dân số và đã tăng gấp 3 lần so với
năm 1988, trong đó 85-90% bị ĐTĐ typ 2 [8], [6].
- Các nước Châu Á, trong những năm gần đây số bệnh nhân ĐTĐ đang
tăng lên với tốc độ nhanh. Năm 1995, Châu Á có 62 triệu người bị ĐTĐ thì ước
tính năm 2010 có 130 triệu người bị ĐTĐ [6].
- Ở Ấn Độ, theo điều tra năm 1998 có 6% dân thành phố và 2,8% dân
nông thôn bị ĐTĐ [6].
Rõ ràng, đây là một bệnh mang tính xã hội ở nhiều nước, vĩ vậy việc dự
phòng và điều trị ĐTĐ là điều mọi quốc gia đang quan tâm.
Tại Việt Nam, theo điều tra toàn quốc năm 2002, tỷ lệ ĐTĐ toàn quốc là
2,7% [10].
1.1.5. Các yếu tố nguy cơ
Theo tiêu chuẩn của WHO năm 2003, các đối tượng sau được xem là có
nguy cơ cao: [25]
• Người béo/quá cân so với tiêu chuẩn: chỉ số khối cơ thể BMI > 23, kết
hợp vòng eo nam > 90cm ; nữ > 80cm.
• Tuổi > 45.
• Người có hội chứng đa u nang buồng trứng.
• Phụ nữ có tiền sử ĐTĐ thai nghén.
• Phụ nữ có tiền sử sinh con > 4kg.
• Người có rối loạn dung nạp glucose (IGT) hoặc suy giảm dung nạp
glucose lúc đói (IFG).
• Tiền sử gia đình có người bị ĐTĐ thế hệ Fl(bố, mẹ, anh, chị, em ruột).
• Nguời mỹ gốc phi, người mỹ gốc Châu Á, người da đen.

• Tăng huyết áp (HA > 140/90 mmhg).
• Rối loạn chuyển hoá lipỉd (HDL<0,9mmol/l(35mg/dl) và/hoặc triglicerid
> 2,82mmol/l (250mg/dl)
1.1.6. Đặc điểm sinh lý bệnh
ĐTĐ typ 2 được đặc trưng bởi 3 đặc điểm sinh lý bệnh là: giảm bài tiết
insulin ở tuyến tụy, kháng insulin ở mô ngoại vi và tăng sản xuất glucose ở gan
trong đó sự đề kháng insulin và bất thường trong việc bài tiết insulin là hai yếu
tố chính. Để khảo sát yếu tố nào ưu thắng phải nghiên cứu từ giai đoạn tiền lâm
sàng bởi khi bệnh ĐTĐ typ 2 xuất hiện trên lâm sàng thì các rối loạn đều đã hiện
diện. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra việc kháng insulin xảy ra trước khi có sự bất
thường ừong bài tiết insulin. Sự kháng insulin liên quan chặt chẽ tới tình trạng
béo phì, đặc biệt là béo phì khu trung tâm - rất phổ biến trên bệnh nhân ĐTĐ typ
2 .
Trong giai đoạn sớm của bệnh việc dung nạp glucose vẫn bình thường vì
mặc dù có kháng insulin nhưng bù lại tế bào p lại sản xuất nhiều hơn mức bình
thường. Tuy nhiên các tế bào p không thể duy trì sự tăng tiết quá mức trong một
thời gian dài nên sau đó lượng insulin tiết ra cũng giảm. Vì vậy cùng với gan
tăng sản xuất glucose đường huyết sẽ tăng cao và sẽ kéo theo các triệu chứng
lâm sàng. Sau một số năm mắc bệnh tụy cũng cạn kiệt insulin và lúc đó bệnh
nhân ĐTĐ typ 2 phải phụ thuộc hoàn toàn vào insulin ngoại sinh [19].
Yếu tố di truyền
f r
Yêu tô môi trường
Hình 1.1 .Diễn biến bệnh sinh của ĐTĐ typ 2 [7]
1.1.7. Các biến chứng thường gặp
ĐTĐ là một bệnh dễ gây nhiều biến chứng cấp tính cũng như mạn tính.
Theo nghiên cứu của tạp chí The Medical Journal of Australia năm 2003 cho
thấy có nhiều yếu tố liên quan tới biến chứng của ĐTĐ typ 2 như tăng đường
huyết, tăng huyết áp, RLLP máu và tình trạng kháng insulin đã gây ra các biến
chứng trên mạch máu lớn và nhỏ, sau một khoảng thời gian tương đối dài (10 -

20 năm) [24].
1.1.7.1. Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu
Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu là một hội chứng của tình trạng rối loạn
glucid nặng thường gặp ở người cao tuổi (> 60 tuổi) mắc ĐTĐ typ 2, tỷ lệ nữ
giới nhiều hơn nam giới. Biến chứng này có tiên lượng xấu, tỉ lệ tử vong cao nếu
qua khỏi cũng để lại di chứng [20].
1.1.7.2. Bệnh lý tìm mạch
Bệnh lý về tim mạch là nguyên nhân chính dẫn tới tử vong của bệnh nhân
ĐTĐ [14], bao gồm:
- Bệnh mạch vành
Sự dày lên của thành mạch và sự xuất hiện của huyết khối trong lòng
mạch sẽ ngăn cản sự lưu thông của máu đến tim và gây ra sức ép cho tim. Từ đó
có thể dẫn tới cơn đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim hoặc thậm chí là chết đột tử
[20].
- Tăng huyết áp
Huyết áp cao vừa là yếu tố nguy cơ của bệnh ĐTĐ do làm tăng tình
trạng kháng insulin ở tổ chức vừa là hậu quả của ĐTĐ, góp phần làm tăng các
biến chứng tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ [20]. Đồng thời cũng là yếu tố thúc đẩy
nhanh quá trình tạo ra các biến chứng mạch máu nhỏ (bệnh lý thận, võng mạc )
và biến chứng mạch máu lớn (bệnh mạch vành tim và đột qụy) ở bệnh nhân
ĐTĐ [12]. Do đó mục tiêu điều trị THA ở các bệnh nhân ĐTĐ thậm chí còn cao
hơn ở những bệnh nhân không có ĐTĐ [26].
- RLLP máu
Ở bệnh nhân ĐTĐ đặc biệt là ĐTĐ typ 2 thường xuất hiện tình trạng
tăng triglycerid, cholesterol toàn phần. Nguy cơ bệnh lý mạch vành và các bệnh
mạch máu lớn khác ở người bệnh ĐTĐ tăng lên song song với mức độ RLLP
máu [20].
1.1.7.3. Biến chứng trên mắt
Các tổn thương trên mắt là nguyên nhân chính dẫn đến giảm thị lực và
thậm chí gây mù loà ở những bệnh nhân ĐTĐ trưởng thành. Các vi mạch tại mắt

bị tổn thương do tiếp xúc đường máu cao và áp lực thành mạch máu lớn, từ đó
■gây ra 2 dạng bệnh về mắt là bệnh võng mạc ĐTĐ và bệnh đục thuỷ tinh thể
ĐTĐ là hậu quả của biến chứng mạch máu nhỏ [20].
1 1.1.7.4. Biến chứng thận
Khoảng một phần ba số bệnh nhân ĐTĐ có bệnh thận tiến triển. Đây là
ị một bệnh lý vi mạch của thận đặc trưng bởi sự dày màng đáy mao mạch cầu
i thận, sự lắng đọng glycoprotein ở trung mạc. Bệnh lý thận có thể được phát hiện
1 sớm qua xét nghiệm microalbumin niệu và việc điều trị tích cực ĐTĐ có thể cải
: thiện được tiến triển của bệnh [21].
1.1.7.5. Các biến chứng khác
- Bệnh lý thần kinh: Bao gồm thần kinh cảm giác, thần kinh tự chủ, thần
kinh vận động. Bệnh lý này xuất hiện ở ít nhất một nửa số bệnh nhân ĐTĐ và
thường xuất hiện sau 10 năm mắc bệnh [20]. Việc kiểm soát tốt đường huyết là
yếu tố quyết định để hạn chế các biến chứng thần kinh [21].
- Bệnh lý về bàn chân: Có thể gây ra loét và cắt cụt chi. Chấn thương nhỏ
ở người có bệnh lý thần kinh và/ hoặc bệnh mạch máu ngoại vi có thể tạo ra một
ổ loét. Khi có nhiễm trùng thêm vào đó, ổ loét có thể không lành được và cuối
cùng dẫn tới cắt cụt chi. Hầu hết các bệnh lý bàn chân có thể phòng ngừa được
thông qua giáo dục, phát hiện sớm và điều trị tích cực .
- Nhiễm trùng : Bệnh nhân ĐTĐ thường dễ bị nhiễm trùng do da bị tổn
thương bởi thần kinh cảm giác suy giảm kèm theo thị lực giảm dẫn tới không
cảm nhận được các vết xước, do máu cung cấp kém và xơ vữa động mạch, do
giảm chức năng đại thực bào và các bạch cầu [20].
1.1.8. Mục đích và nguyên tắc điều trị
Đối với ĐTĐ typ 2 thì đa số bệnh nhân có tình trạng béo phì (Âu - Mỹ )
nên mục tiêu rất quan trọng trong điều trị ĐTĐ typ 2 là phải làm giảm cân nặng
với người béo hoặc không tăng cân với người không béo. Và việc kiểm soát để
duy trì lượng máu khi đói, glucose máu sau ăn gần như mức độ sinh lý đồng thời
đạt được mức HbAlc lý tưởng sẽ làm giảm tỷ lệ tử vong do ĐTĐ (kết luận của
chương trình UKPDS tháng 9/1998) [11], [2].Theo tác giả Tạ Văn Bình, việc

điều trị ĐTĐ typ 2 cần phải tuân theo các nguyên tắc sau:
Thuốc phải kết họp với chế độ ăn và luyện tập (hình 1.2)
Phải phối hợp điều trị hạ glucose máu, điều chỉnh các rối loạn lipid,
duy trì số đo huyết áp họp lý, chống các rối loạn đông máu
❖ Khi cần phải dùng insulin [11].
❖
❖
ĐTĐ
Chế độ ăn và HĐTL* _► Đạt mục tiêu
Không đạt mục tiêu
BMI < 23
BMI > 23
Đạt mục tiêu Sulíònylure
Metformin/Thiazolidindion
Không đạt mục tiêu
r'

Metformin/Thiazolidindion + Sulfonylure
\
▼
/" ->
Không đạt mục tiêu
\ì
^ ĩ
r
A
Đạt
mục
tiêu
V

J
▼
<
Thêm ức chế a-glucosidase

Ỹ


— - J
Không đạt mục tiêu
T

Dùng insulin
*HĐTL: Hoạt động thể lực
Hình 1.2. Phác đồ chăm sóc điều trị đái tháo đường typ 2 [11]
1.2. THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐTĐ TYP 2
1.2.1. Insulin [1]
Loại thuốc: Hormon chống đái tháo đường.
Dạng thuốc và hàm lượng: Ống tiêm l,5ml; 2ml; 3ml hoặc lọ lOml chứa
5, 10, 40, 80 hoặc 100 đvqt/ml.
Nguồn gốc: Insulin dùng để điều trị có thể là chế phẩm insulin người được
tổng hợp hay là chế phẩm có nguồn gốc từ động vật có tác dụng giống insulin
của người (insulin của bò và lợn).
Chỉ định: Insulin được chỉ định dùng trong ĐTĐ typ 2 (điều trị bổ sung):
khi nhiễm toan máu, hôn mê ĐTĐ, bị nhiễm khuẩn nặng, phẫu thuật lớn.Ngoài
ra insulin còn được chỉ định điều trị ĐTĐ typ 2 ở phụ nữ có thai
1.2.2. Các thuốc uống điều trị ĐTĐ
Các thuốc uống điều trị ĐTĐ được phân loại như trong bảng 1.3
- 11 -
Bảng 1.3. Các thuốc uống điều trị ĐTĐ [11], [2]

Nhóm thuôc và cơ chê tác dụng
Hoạt chât Biet dircrc
• •
l.Nhóm Sulfonylure
- Kích thích trực tiêp tê bào ß đảo
Langerhans tăng sản xuất insulin.
- Làm tăng lượng receptor của Insulin
ở các tế bào
- ức chế nhẹ Glucagon
Tolbutamid*
Acetohexamid*
Chlorpropamid*
Glimepirid**
Gliburid**
Gliclazid**
Dolipol
Dymelon
Diabines
Amaryl
Diabeta
Diamicron
2.Nhóm Biguanỉd
- ức chế hấp thu glucose ở ruột, tăng
nhập glucose vào tế bào.
- Kích thích phân huỷ và ức chế tái
tạo glucose
Metformin
Glucophage
3.Nhóm ức chê a-glucosesidase
Acarbose*

Voglibose**
Glucobay
Basen
4.Thiazolỉdindion
Tăng nhạy cảm của insulin ở mô đích
(mô cơ và mô mỡ)
Rosiglitazon
Pioglitazon
Arandia
Actos
5.Kích thích tê bào p tuyên tuỵ tiêt
insulin
Meglitinid
Repaglinid
Analogs
Pradin
ổ.Thuôc đang nghiên cứu
- ức chế a-amylase
- Các tác nhân làm giảm trạng thái
đói của dạ dày
*Thế hệ 1, **Thể hệ 2.
- 12-
1.2.3. Metformin
Metformin là một thuốc điều trị ĐTĐ được phát minh ra từ năm 1957 và
đến nay vẫn còn được sử dụng rộng rãi trong điều trị ĐTĐ typ 2 [17].
Tên chung quốc tế: METFORMIN
Công thức hoá học [5]:
C4Hj {Ns . HC1
METFORMIN
Hình 1.3. Công thức hóa học của Metformin

Tên khoa học: 1,1 — dỉmethyỉbiguanỉd hydroclorỉd
Trọng lượng phân tử: 165,6
Mã ATC: A10B A02
Loại thuốc : Thuốc chống đái tháo đường (uống)
Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nén chứa 500mg hoặc 850mg
metformin hydrochloric!.
1.2.3.1. Dược lỷ và cơ chế tác dụng
Metformin là thuốc chống đái tháo đường nhóm Biguanid. Metformin làm
giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn, ở người bệnh
ĐTĐ typ 2. Metformin có tác dụng hạ glucose trong khoảng 2- 4mmol/l và giảm
HbAlc đến 4% [11]. Ngoài ra, metformin còn làm giảm sử dụng glucose ở cơ
7-35%; cùng với tác dụng hạ glucose máu (thường là khoảng 53mg/dl)
metformin có thể có ảnh hưởng tốt trên nồng độ lipid huyết thanh [15].
Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin [1], [27], [23]:
> Tăng sử dụng glucose ở tế bào
- 13 -
> Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể
> ức chế tổng họp glucose ở gan và giảm hấp thu glucose ở ruột
I.2.3.2. Dược động học [1], [15]
- Hấp thu'. Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hoá.
Sinh khả dụng sinh học tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói xấp xỉ 50-
60%. Thức ăn làm chậm hấp thu thuốc
- Phân bổ: Metformin phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch. Thuốc
liên kết với protein huyết tương mức độ không đáng kể [1]. Thể tích phân bố là
654 ± 358L sau khi uống 850mg .
- Chuyển hoá: Thuốc không bị chuyển hoá ở gan và không bài tiết qua
mật, ti/ 2 là 1,7 - 4,5 giờ khi chức năng thận bình thường [15].
- Thải trừ. Thải trừ chủ yếu qua ống thận. Sau khi uống, khoảng 90%
lượng thuốc hấp thụ được thải trừ qua đường thận trong vòng 24 giờ đầu ở dạng
không chuyển hoá. Độ thanh thải của metformin qua thận giảm ở người bệnh suy

thận và người cao tuổi [1].
1.2.33. Chỉ đinh
Metformin được chỉ định điều trị ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc
insulin): Đơn trị liệu, khi không thể điều trị tăng glucose huyết bằng chế độ ăn
đơn thuần. Hoặc dùng đồng thời với một sulfonylure khi chế độ ăn và khi dùng
metformin hoặc sulfonylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose
huyết một cách đầy đủ [1].
Do có ảnh hưởng trên cân nặng và nồng độ lipid nên metformin thường là
lựa chọn đầu tay với bệnh nhân béo phì, bệnh nhân ĐTĐ typ 2 trưởng thành.
Bệnh nhân điều trị bằng metformin có thể giảm trung bình 0,8kg; giảm nồng độ
cholesterol toàn phàn, LDL cholesterol và triglycerid tương ứng là 5%, 8% và
16% đồng thời làm tăng 2% HDL cholesterol [15].
1.2.3.4. Chổng chỉ định
Metformin không nên dùng trong các trường họp sau [1]:
- Người bệnh có trạng thái dị hoá cấp tính, nhiễm khuẩn, chấn thương.
- Giảm chức năng thận.
- Quá mẫn với metformin hoặc các thành phần khác có trong thuốc.
- Nhiễm acid chuyển hoá cấp tính hoặc mạn tính, có hoặc không có hôn
mê (kể cả nhiễm acid-ceton do đái tháo đường).
- Bệnh gan, tim mạch nặng hoặc bệnh hô hấp nặng với giảm oxygen
huyết.
- Suy tim sung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính.
- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
- Người mang thai.
- Hoại thư, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng.
1.2.3.5. Thận trọng
Metformin không phù hợp để điều trị cho người cao tuổi, thường có suy
giảm chức năng thận. Thận trọng khi dùng các thuốc điều trị ĐTĐ đồng thời với
các thuốc có tác động đến chức năng bài tiết của ống thận [1]
Không dùng metformin ở người bệnh có suy giảm chức năng gan [1]

1.2.3.6. Tác dụng không mong muốn (TDKMM)
Tác dụng không mong muốn thường xảy ra với tỉ lệ khoảng 30% ở bệnh
nhân điều trị bằng metformin và chủ yêú là xảy ra trên đường tiêu hóa [15].
* Thường gặp, TDKMM >1/100
Tiêu hoá: chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ
nóng [1].
Da : ban, mày đay, cảm thụ với ánh sáng [1].
Chuyển hoá : giảm nồng độ vitamin B12, với tỉ lệ khoảng 7% bệnh nhân
điều trị bằng metformin [15].
- 15-
* ít gặp, 1/100CX TDKMM < 1/100 [1]: Loạn sản máu, thiếu máu bất sản,
thiếu máu tan huyết, suy tuỷ; nhiễm acid lactic.
1.2.3.7. Liều lượng và cách dùng [1J:
Người lớn: Liều khởi đầu 500mg/lần, ngày 21ần (uống vào các bữa ăn
sáng và tối). Tăng liều thêm lviên mỗi ngày, mỗi tuần tăng llần, tới mức tối đa
là 2500mg/ngày chia 31ần (uống vào bữa ăn để dung nạp thuốc tốt hơn).
Người cao tuổi: Liều bắt đầu và liều duy trì cần dè dặt, vì có thể suy giảm
chức năng thận.
1.2.3.8. Tương tác thuốc [1]:
Các thuốc làm giảm tác dụng: Những thuốc có xu hướng gây tăng đường
huyết có thể dẫn tới giảm sự kiểm soát glucose huyết. Ví dụ: thuốc lợi tiểu,
corticosteroid, thuốc chẹn kênh calci, isoniazid
Các thuốc làm tăng tác dụng: Furosemid làm tăng nồng độ tối đa
metformin trong huyết tương và trong máu, mà không làm thay đổi hệ số thanh
thải thận của metformin trong nghiên cứu dùng một liều duy nhất.
Các thuốc làm tăng độc tính'.
- Các cationic (như amilorid, digoxin, morphin )
- Cimetidin làm tăng (60%) nồng độ đỉnh của metformin trong huyết
tương và máu toàn phần.
Một số nghiên cứu về metformin:

Năm 1997, tại Italia, Gregorio.F và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh
hưởng của metformin trên đường huyết và acid béo tự do ở bệnh nhân ĐTĐ typ
2 điều trị ngoại trú. Kết quả cho thấy sau 3tháng điều trị bằng metformin, đường
huyết của bệnh nhân đã giảm từ 219,3±6,8(mg/dl) xuống 153,2±4,4(mg/dl), với
p< 0,0005 [21].
Đến năm 1999, nhóm giáo sư người Trung Quốc thực hiện tại Bắc Kinh
về ảnh hưởng của metformin trên bệnh nhân giảm dung nạp glucose, giai đoạn
- 16-
tiền ĐTĐ . Kết quả cho thấy metformin có khả năng cải thiện tình trạng giảm
dung nạp glucose [30].
1.2.4. Gliclazid
Tên chung quốc tế: GLICLAZIDE
Công thức hoá học: [4]
Hình 1.4. Công thức hóa học của glỉclaùd
Tên khoa học: l-(azabicyclo[3,3,0j oct-3-yỉ)-3-p-tolysulfonylure
Trọng lượng phân tử: 323,4
Mã ATC: A10B B09.
Nhóm thuốc: Thuốc chống đái tháo đường, dẫn chất sulíònylure.
Dạng thuốc và hàm lượng: Viên nén chứa 80mg gliclazid.
L2.4.1. Dược lỷ và cơ chế tác dụng [1], [16]
Gliclazid có tác dụng kích thích tế bào p tuyến tụy giải phóng insulin. Vì
vậy thuốc chỉ có tác dụng ở người bệnh khi tụy vẫn còn khả năng sản xuất
insulin.
Gliclazid còn làm tăng thêm lượng insulin do làm giảm độ thanh thải của
hormon này ở gan.
L'15n 211' (3u 3;5
GLICLAZID
- 17-
1.2.4.2. Dược động học [1]
- Hấp thư. Gliclazid dễ dàng hấp thu qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh

của thuốc trong huyết tương đạt được sau khi uống khoảng 2- 4 giờ.
- Phân bố: Thuốc gắn mạnh vào protêin huyết tương (85-94%).
- Chuyển hoá: Gliclazid được chuyển hoá mạnh ở gan thành những sản
phẩm không còn hoạt tính.
- Thải trừ. Thuốc chưa biến đổi và các chất chuyển hóa đào thải chủ yếu
qua đường nước tiểu (60-70%); khoảng 10-12% qua phân ở dạng chuyển hoá.
Nửa đời thải trừ của gliclazid khoảng 10-12 giờ.
1.2.4.3. Chỉ định [1]
Gliclazid được chỉ định điều trị đtđ không phụ thuộc insulin (ĐTĐ typ 2)
khi chế độ ăn kiêng đơn thuần không kiểm soát được glucose huyết
1.2.4.4. Chống chỉ định: Gliclazid không nên dùng trong các trường hợp sau [1]
• ĐTĐ phụ thuộc insulin (ĐTĐ typ 1).
• Hôn mê hay tiền hôn mê do ĐTĐ.
• Suy gan, suy thận nặng.
• Những bệnh nhân có tiền sử dị ứng với Sulfonamid và các
sulfonylure khác.
• Nhiễm khuẩn nặng, chấn thương nặng hoặc các phẫu thuật lớn.
• Phối hợp với miconazol viên.
1.2.4.5. Thận trọng [1]
Khi phối hợp với các thuốc tăng hoặc giảm đường huyết cần phải điều
chỉnh liều của gliclazid. Đặc biệt với những bệnh nhân suy gan, suy thận nặng
cần phải giảm liều.
- 18-
1.2.4.6. Tác dụng không mong muốn (TDKMM) [1]
* Thường gặp, TDKMM > 1/100 bao gồm: Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn,
nôn, đau đầu, phát ban.
*ỉt gặp, 1/1000< TDKMM < 1/100 gồm: Rối loạn máu (thường là hồi
phục) như giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, thiếu máu.
1.2.4.7. Liều lượng và cách dùng
Liều khởi đầu là 40 - 80mg, rồi tăng dần liều nếu càn. Đa số trường họp

uống 160mg/ngày, uống llần vào lúc ăn sáng. Nếu chưa đạt có thể tăng liều lên
tối đa là 320mg/ngày, chia 21ần, uống trong bữa ăn sáng.
Trong quá trình điều trị, cần phải điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc, tuỳ
theo lượng đường huyết của bệnh nhân.
1.2.4.8. Tương tác thuốc
Sự phối hợp của một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ
đường huyết của gliclazid.
*Thuốc làm tăng tác dụng như: NSAIDs (đặc biệt là aspirin), sulfamid
kháng khuẩn, coumarin, IMAO, thuốc chẹn p
*Thuốc làm giám tác dụng như: corticosteroid, barbituric, thuốc lợi tiểu
thải muối và thuốc tránh thai uống.
- 19-
PHẦN II
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN c ứ u
Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới được phát hiện
hoặc đang được quản lý và điều trị tại khoa nội bệnh viện Việt Nam-Cu Ba, được
điều trị bằng gliclazid hoặc gliclazid kết hợp với metformin.
2.1.1.Tiêu chuẩn lưa chon
• •
❖ Tuổi từ 50 đến 75, cả hai giới.
❖ Đường huyết lúc đói (tại thời điểm lấy vào nghiên cứu) > 7mmol/L
(>126mg/dL).
❖ Được làm đầy đủ các xét nghiệm tại thời điểm lấy vào nghiên cứu:
đường huyết lúc đói, cholesterol, triglycerid, ASAT, ALAT, creatinin, ure.
2.1.2. Tiêu chuẩn loai trừ:
❖ Bệnh nhân không tuân thủ điều trị : không làm đầy đủ các xét
nghiệm cần thiết tại thời điểm lấy vào nghiên cứu, không đến khám theo
đúng hẹn.
❖ Bệnh nhân có sử dụng các loại thuốc điều trị ĐTĐ khác ngoài

gliclazid và metformin trong quá trình nghiên cứu.
❖ Bệnh nhân bị ĐTĐ thứ phát.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
Nghiên cứu theo phương pháp tiến cứu. Thời gian bắt đầu nghiên cứu từ
tháng 9/2006.
Lấy bệnh nhân theo phương pháp ngẫu nhiên tại phòng khám bảo hiểm
của bệnh viện Việt Nam - Cu Ba. Các bệnh nhân đạt các tiêu chuẩn sẽ được lấy
vào nghiên cứu. Bệnh nhân được chia thành hai nhóm dựa vào thuốc bệnh nhân
được kê đơn: Nhóm 1, điều trị bằng Gliclazid đơn độc. Nhóm 2, điều trị bằng
Gliclazid kết họp với Metformin. Mỗi bệnh nhân được theo dõi trong ba tháng.
- 20 -