Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 tại bệnh viện đa khoa đức giang

Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học dợc hà nội






Hoàng tháI hoà





Đánh giá tình hình sử dụng
thuốc điều trị đái tháo đờng typ 2
tại bệnh viện đa khoa đức giang


luận văn thạc sĩ dợc học

Hà Nội 2008
Bộ giáo dục & đào tạo Bộ y tế

Trờng đại học dợc hà nội





Hoàng tháI hoà

Đánh giá tình hình sử dụng
thuốc điều trị đái tháo đờng typ 2
tại bệnh viện đa khoa đức giang


Chuyên ngành: Dợc lý
Dợc lâm sàng
Mã số: 60 73 05


luận văn thạc sĩ dợc học

Ngời hớng dẫn khoa học:
1
PGS.TS Hoàng Kim Huyền
2
Th.S Phan Quỳnh Lan






Hà Nội 2008
Lời cảm ơn !

Để hoàn thành luận văn này, tôi không thể nào quên công ơn các thầy, các
cô, cơ quan công tác, bạn bè đồng nghiệp, gia đình đã giúp đỡ trong suốt quá trình
học tập, công tác và làm luận văn
Với tất cả lòng kính trọng, trớc hết, tôi xin đợc gửi lời cảm ơn chân thành
đến các thầy cô trờng Đại học Dợc Hà Nội, những ngời đã truyền thụ cho tôi có
đợc kiến thức cơ bản. Đặc biệt tôi xin đợc gửi lời cảm ơn sâu sắc tới cô PGS. TS
Hoàng Kim Huyền, ThS Phan Quỳnh Lan, những ngời đã trực tiếp hớng dẫn tôi
làm luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn đến gia đình, anh chị, đồng nghiệp công tác
tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang, các anh chị lớp Cao học 10 cùng toàn thể bạn bè,
những ngời đã có những đóng góp ý kiến, ủng hộ động viên trong suốt quá trình
học tập và làm luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bác sĩ cùng anh chị em phòng khám Nội tiết
Bệnh viện Đa khoa Đức Giang.
Tôi cũng muốn gửi lời cảm ơn chân thành tới bác sĩ CK2 Trần Thị Thanh

Hoá - khoa Hồi sức Bệnh viện Nội tiết Trung Ương đã cung cấp cho tôi thêm hiểu
biết những tài liệu và ý kiến quý báu.
Cuối cùng tôi xin trân trọng đợc cảm ơn Sở y tế Hà Nội, Ban lãnh đạo Bệnh
viện đa khoa Đức Giang đã tạo mọi điều kiện cho tôi đợc học tập và thực hiện luận
văn này./.
Hà Nội, ngày 2 tháng 12 năm 2008
HOàNG THáI Hoà


1
MỤC LỤC

CÁC CHỮ VIẾT TẮT i
DANH MỤC CÁC BẢNG ii
DANH MỤC CÁC HÌNH iv
22TĐẶT VẤN ĐỀ22T 1
22TCHƯƠNG 1: TỔNG QUAN22T 2
22T1.1. SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG22T 2
22T1.1.1. Khái niệm về đái tháo đường22T 2
22T1.1.2. Phân loại đái tháo đường22T 3
22T1.1.3. Nguyên nhân đái tháo đường22T 4
22T1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 222T 4
22T1.1.5. Biến chứng của đái tháo đường22T 4
22T1.2. ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG22T 7
22T1.2.1. Mục tiêu22T 7
22T1.2.2. Các phương pháp điều trị đái tháo đường22T 7
22T1.2.3. Các thuốc điều trị đái tháo đường22T 7
22T1.3. ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG22T 25
22TCHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU22T 27
22T2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU22T 27

2
22T2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn22T 27
22T2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ22T 27
22T2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU22T 27
22T2.2.1. Phương pháp lấy mẫu22T 28
22T2.2.2. Nội dung nghiên cứu22T 28
22T2.2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu nghiên cứu22T 28
22T2.2.4. Phương pháp theo dõi tác dụng không mong muốn22T 29
22T2.2.5. Các chỉ tiêu căn cứ đánh giá22T 29
22T2.2.6. Phương pháp xử lý số liệu22T 31
22TCHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU22T 32
22T3.1. ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU22T 32
22T3.1.1. Tuổi/giới22T 32
22T3.1.2. Thể trạng bệnh nhân22T 33
22T3.1.3. Chỉ số hoá sinh máu của bệnh nhân khi bắt đầu nghiên cứu22T 33
22T3.1.4. Biến chứng22T 36
22T3.2. THUỐC SỬ DỤNG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG22T 36
22T3.2.1. Các thuốc được sử dụng22T 36
22T3.2.2. Các phác đồ được sử dụng22T 37
22T3.2.3. Tỷ lệ phác đồ đơn độc và phối hợp qua từng tháng22T 39
22T3.2.4. Liều lượng các thuốc được dùng22T 40

3
22T3.2.5. Lựa chọn thuốc và chức năng gan, thận của bệnh nhân22T 41
22T3.3. KHẢO SÁT HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ22T 41
22T3.3.1. Sự thay đổi glucose máu sau điều trị22T 41
22T3.3.2. Sự thay đổi các chỉ số lipid máu sau điều trị22T 49
22T3.3.3. Sự thay đổi thể trạng22T 51
22T3.3.4. Đánh giá các chỉ số chức năng gan, thận qua quá trình điều trị22T 53

22T3.3.5. Theo dõi các tác dụng không mong muốn22T 53
22TCHƯƠNG 4: BÀN LUẬN22T 55
22T4.1. VỀ BỆNH NHÂN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU22T 55
22T4.2. VỀ THUỐC SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG22T 57
22T4.3. TÍNH HIỆU QUẢ TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG22T 60
22T4.3.1. Về chỉ số glucose máu22T 60
22T4.3.2. Về các chỉ số lipid máu22T 64
22T4.3.3. Sự thay đổi thể trạng22T 65
22T4.3.4. Về chức năng gan, thận và tác dụng không mong muốn22T 65
22T4.3.5. Bài toán kinh tế trong điều trị22T 67
22T4.4. VẤN ĐỀ QUẢN LÝ THEO DÕI QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ22T 70
22TKẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ22T 72


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Đái tháo đường là một trong những bệnh rối loạn chuyển hoá phổ biến
nhất, gây tăng glucose máu mạn tính do thiếu hụt insulin tuyệt đối hoặc tương
đối của tuyến tụy. Bệnh ngày càng tăng nhanh cùng với sự phát triển nâng cao
đời sống vật chất xã hội, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Cho đến
nay vẫn chưa có thuốc điều trị khỏi hẳn bệnh mà chỉ là nhằm làm giảm các
triệu chứng, biến chứng do tăng glucose máu gây ra trên mắt, thần kinh, thận,
tim, mạch máu Vì vậy, bệnh nhân đái tháo đường phải dùng thuốc suốt đời.
Đái tháo đường đang là gánh nặng cho xã hội nói chung và các bệnh viện nói
riêng. Đó là chi phí mua thuốc, chi phí khám chữa bệnh cùng với hậu quả sự
giảm sức lao động xã hội của các bệnh nhân mắc bệnh.
Bệnh viện đa khoa Đức Giang, một bệnh viện tuyến 2 trực thuộc Sở y
tế Hà Nội được định danh trên khu vực dân cư đang đô thị hoá với mức sống
khá cao, đang phải quản lý theo dõi điều trị cho một lượng lớn bệnh nhân đái
tháo đường, chủ yếu là đái tháo đường typ 2. Tuy nhiên, việc theo dõi, so

sánh một cách hệ thống các thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện vẫn
chưa thực hiện được. Để giải quyết được phần nào nhu cầu bức thiết đó,
chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái
tháo đường typ 2 tại Bệnh viện đa khoa Đức Giang” nhằm mục tiêu:
1. Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường tại bệnh viện.
2. Khảo sát hiệu quả điều trị cho các bệnh nhân đái tháo đường typ 2 và theo
dõi các tác tác dụng không mong muốn của thuốc
Từ đó đề xuất phương hướng nâng cao tính hiệu quả, hợp lý, an toàn
trong sử dụng các thuốc điều trị đái tháo đường tại Bệnh viện đa khoa Đức
Giang.

2
CHƯƠNG 1:
TỔNG QUAN

1.1. SƠ LƯỢC VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.1.1. Khái niệm về đái tháo đường
Đái tháo đường (ĐTĐ), theo WHO, là một hội chứng có đặc tính biểu
hiện bằng tăng glucose máu do hậu quả của việc thiếu hoặc mất hoàn toàn
insulin hoặc do liên quan đến sự suy yếu trong bài tiết và hoạt động của
insulin [3].
Khái niệm khác, ĐTĐ là do thiếu hụt insulin về số lượng hoặc về chất
lượng dẫn đến tăng glucose máu, có thể có đường trong nước tiểu, kèm theo
rối loạn chuyển hoá lipid, protid và các tổn thương của hệ mạch [14], [38].
Người bình thường glucose máu dao động từ 4,4 – 6,1mmol/L hay 80 –
110mg/dL [20], [27]. Thông thường, nồng độ glucose máu vượt quá
10mmol/L là xuất hiện glucose trong nước tiểu. Nồng độ glucose máu mà khi
vượt quá giá trị này sẽ có glucose trong nước tiểu gọi là ngưỡng thải đường –
hay ngưỡng thận [8].
Sẽ được kết luận là ĐTĐ khi [3], [33], [41], [50]:

– Hoặc nồng độ glucose máu lúc đói ≥ 7,0mmol/L (hay ≥ 126mg/dL)
– Hoặc nồng độ glucose máu thời điểm bất kỳ ≥ 11,1mmol/L (hay ≥
200mg/dL) kết hợp với các triệu chứng lâm sàng của ĐTĐ (uống nhiều, tiểu
nhiều, có glucose trong nước tiểu, gầy sút…)
– Hoặc nồng độ glucose máu ≥ 11,1mmol/L (hay 200mg/dL) ở thời
điểm 2h sau nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống.

3
1.1.2. Phân loại đái tháo đường
Dựa vào sinh lý bệnh, ĐTĐ được chia thành hai nhóm cơ bản [3], [7]:
– ĐTĐ typ 1 (ĐTĐ phụ thuộc insulin): do tổn thương hoặc suy giảm
chức năng tế bào β nguyên phát của đảo Langerhans tụy. Tụy không bài tiết
đủ insulin nên phải điều trị bằng insulin bổ sung từ bên ngoài vào.
– ĐTĐ typ 2 (ĐTĐ không phụ thuộc insulin): do kháng insulin kết hợp
với giảm khả năng bài tiết insulin, tổn thương tại receptor insulin (giảm số
lượng hoặc giảm tính cảm thụ của receptor). Insulin máu vẫn bình thường
hoặc có khi còn tăng.
Bảng 1.1. Đặc điểm phân biệt ĐTĐ typ 1 và typ 2 [36], [40], [49]
Đặc điểm Typ 1 Typ 2
Tuổi 0BThường < 40 tuổi Thường > 40 tuổi
Khởi phát bệnh
Rầm rộ, đủ các triệu
chứng
Chậm, thường không rõ
các triệu chứng
Biểu hiện lâm sàng
+ Gầy sút
+ Đái nhiều
+ Uống nhiều
+ Thể trạng béo

+ Tiền sử gia đình có
người bị ĐTĐ typ 2
Biến chứng cấp tính Nhiễm toan ceton Tăng áp lực thẩm thấu
Insulin huyết Thấp hoặc không có Cao hoặc bình thường
Nguyên nhân Suy chức năng tế bào β Kháng insulin
C–peptid Thấp Cao
Dấu hiệu tự miễn
Có (Anti–GAD, ICA
dương tính)
Không
(Anti–GAD, ICA âm tính)
Điều trị Bắt đầu dùng insulin
Thay đổi lối sống → thuốc
hạ glucose uống → insulin

4
1.1.3. Nguyên nhân đái tháo đường
Cho đến nay người ta chưa tìm ra một nguyên nhân cụ thể nào mà là
dựa trên bốn nguyên nhân cơ bản: bệnh lý tụy – gan, nguyên nhân nội tiết, bất
thường insulin, di truyền [11].
1.1.4. Các yếu tố nguy cơ của đái tháo đường typ 2
Mặc dù nguyên nhân gây bệnh chưa thật rõ, song các yếu tố nguy cơ
gây tỷ lệ mắc cao đã được chứng minh [3], [14], [49]:
– Phụ nữ có tiền sử sinh con nặng trên 4kg.
– Gia đình có người mắc bệnh đái tháo đường.
– Béo phì, cuộc sống tĩnh tại, ít vận động.
– Những người từ 40 tuổi trở lên.
– Rối loạn mỡ máu, tăng huyết áp.
– Rối loạn dung nạp glucose và rối loạn glucose lúc đói.
1.1.5. Biến chứng của đái tháo đường

Đái tháo đường hay nói chính xác hơn là tăng glucose máu ảnh hưởng
không nhiều bởi sự tăng glucose tạm thời trong máu mà nguy hiểm trở thành
vấn đề thời sự chính là bởi các biến chứng do hậu quả của sự tăng glucose
máu kéo dài gây ra. Có hai nhóm biến chứng cơ bản [3], [23]:
1.1.5.1. Các biến chứng cấp tính
♦ Nhiễm toan ceton
Do chuyển hoá không hoàn toàn protid, glucid, lipid vì thiếu insulin
tạo ứ đọng Ace–CoA, dẫn đến tăng tạo ra các thể cetonic trong máu. Nhiễm
toan ceton còn có thể do nhịn đói kéo dài, do rượu. Biến chứng này chủ yếu

5
xảy ra ở bệnh nhân ĐTĐ typ 1, khi mà nồng độ glucose máu ≥ 13,9mmol/L
(≥ 250mg/dL) [9].
♦ Nhiễm toan acid lactic
Là một rối loạn chuyển hoá nặng, tỷ lệ tử vong cao do thiếu oxy tổ
chức vì bất kỳ nguyên nhân nào hoặc do các thuốc ĐTĐ nhóm biguanid, hoặc
tổn thương gan. Biến chứng này thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [9].
♦ Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu
Khi glucose máu ≥ 33,3 mmol/L (hay ≥ 600mg/dL) làm tăng áp lực
thẩm thấu máu dẫn đến mất nước tế bào, làm rối loạn cân bằng điện giải.
♦ Hôn mê do hạ glucose máu
Là biến chứng thường gặp trong quá trình điều trị đái tháo đường cả
typ 1 và typ 2. Nguyên nhân chủ yếu do các thuốc hạ glucose máu gây ra. Đó
là các nhóm thuốc insulin, sulfonylure.
♦ Các bệnh nhiễm trùng cấp tính
Khi glucose tăng cao sẽ làm chậm khả năng di chuyển của các bạch
cầu hạt dẫn đến sức đề kháng kém nên dễ bị nhiễm trùng. Và khi nhiễm trùng
lại là nguy cơ gây tăng glucose tạo vòng luẩn quẩn nhiễm trùng nặng hơn.
1.1.5.2. Các biến chứng mạn tính
Liên quan chặt chẽ tới tổn thương hệ mạch. Bao gồm hai nhóm bệnh là

tổn thương trên vi mạch và tổn thương trên mạch máu lớn:
UTổn thương trên vi mạch
Tình trạng tăng nồng độ glucose máu mạn tính dẫn đến tăng quá trình
glucosyl hoá của hemoglobin (tạo ra HbA1c), của albumin (tạo ra
fructosamin) sinh ra các gốc tự do phá huỷ tế bào và vi mạch. Một giả thuyết

6
khác: trong ĐTĐ, glucose phải chuyển hoá polyol tạo ra fructose + sorbitol.
Và chính sorbitol gây ra bệnh lý thần kinh mạch máu phá huỷ mô [28], [43].
♦ Tổn thương mắt
Bao gồm: đục thuỷ tinh thể, tăng nhãn áp, tổn thương đáy mắt.
♦ Bệnh lý cầu thận, thận
Thường xuất hiện sau 3 – 5 năm mắc bệnh ĐTĐ. Biểu hiện trước tiên
là sự tăng bài tiết microalbumin niệu, dần dần giảm khả năng lọc của cầu thận
dẫn đến giữ nước và phù xuất hiện [2], [3].
♦ Bệnh lý thần kinh
Thường xuất hiện rất sớm và có tác giả cho rằng đó là một triệu chứng
chứ không phải biến chứng. Tổn thương thần kinh đặc hiệu nhất là tổn thương
ngoại vi, tỷ lệ tăng theo tuổi và thời gian bị bệnh. Đó là các triệu chứng đau,
nóng rát ở bàn chân, cẳng tay, cảm giác tê bì, kiến bò, liệt dương [5].
UTổn thương trên mạch máu lớn
♦ Bệnh tim mạch
Chính quá trình tăng sinh gốc tự do của ĐTĐ đã làm giảm tổng hợp
nitro oxyd (NO), từ đó phá huỷ lớp tế bào nội mạc. Tỷ lệ mắc các bệnh tim
mạch ở bệnh nhân ĐTĐ cao gấp 2,5 lần người không ĐTĐ [19], [48].
♦ Tổn thương bàn chân
Là do sự phối hợp tổn thương mạch máu và thần kinh: loét bàn chân,
nhiễm trùng, hoại tử đầu chi, căng phồng mạch máu ở mu bàn chân.
♦ Tổn thương răng miệng
Do glucose máu tăng cao đã gây viêm, hoại tử các tổ chức quanh răng

dẫn đến viêm lợi, sâu răng, rụng răng.

7
1.2. ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
1.2.1. Mục tiêu
– Đưa glucose máu về càng gần giá trị bình thường càng tốt.
– Phòng những biến chứng có thể có.
– Nâng cao chất lượng cuộc sống.
Để đạt được mục tiêu cần chế độ ăn uống hợp lý; tăng vận động cơ bắp,
tránh lối sống tĩnh tại; dùng thuốc hạ glucose máu khi cần thiết [13], [38].
Thực hiện một chế độ ăn uống hợp lý là điều cần thiết đầu tiên và quan
trọng trong điều trị ĐTĐ [4].
1.2.2. Các phương pháp điều trị đái tháo đường
Nguyên tắc: Theo dõi chặt chẽ nồng độ glucose máu hàng ngày, hàng
tuần cũng như các chỉ tiêu cân nặng, huyết áp, các chỉ số lipid máu.
Có hai phương pháp cơ bản [3]:
Phương pháp không dùng thuốc: chế độ ăn uống hợp lý, tăng vận động
cơ bắp, tránh lối sống tĩnh tại.
Phương pháp dùng thuốc: khi phương pháp không dùng thuốc chưa đạt
hiệu quả mong muốn. Nếu phải dùng thuốc thì vẫn phải kết hợp chặt chẽ với
phương pháp không dùng thuốc.
1.2.3. Các thuốc điều trị đái tháo đường
UKhuyến cáo kinh điển:U với ĐTĐ typ 2, chỉ nên bắt đầu sau 4 – 6 tuần
điều trị bằng chế độ ăn và vận động hợp lý mà nồng độ glucose máu không
cải thiện. Bắt đầu dò từ liều thấp đến cao – điều trị bậc thang. Cơ sở lựa chọn
thuốc phụ thuộc vào cường độ tác dụng, thời gian tác dụng, cơ chế tác dụng,
tác dụng phụ, người bệnh [3].

8
UQuan điểm mới – điều trị tích cực:U sớm đưa nồng độ glucose máu trở

về mức sinh lý bình thường để hạn chế được nhiều biến chứng do bệnh ĐTĐ
gây ra. Phối hợp thuốc sớm, và nhiều biện pháp khác để kiểm soát glucose
máu cùng các chỉ số lipid máu, huyết áp, cân nặng hiệu quả nhất [13], [16].
Hiện nay trong điều trị ĐTĐ cả typ 1 và typ 2 có hai nhóm cơ bản
(không kể các thuốc Đông y) [6], [8], [37], [44]:
+ Nhóm bào chế dạng uống: sulfonylure, biguanid, glitazon, các thuốc
ức chế
α–glucosidase, benflurex, glinid, gliptin…
+ Nhóm bào chế dạng tiêm: insulin, exenatide.
Nhóm bào chế dạng uống trên (trừ nhóm ức chế α–glucosidase) và
exenatide chỉ dùng cho bệnh nhân ĐTĐ typ 2. Insulin và nhóm ức chế α–
glucosidase dùng cho cả bệnh nhân ĐTĐ typ 1 và typ 2.
1.2.3.1. Các sulfonylure (SU)
Tác dụng hạ glucose máu của các SU được Janbon cùng đồng nghiệp
phát hiện năm 1942, đến năm 1950 thì bắt đầu được đưa vào sử dụng. Và
chúng trở thành nhóm thuốc điều trị chủ lực ĐTĐ typ 2 từ cuối những năm
1970 [38], [40].
♦ Tác dụng và cơ chế
Các sulfonylure tác động vào nhiều khâu khác nhau để làm tăng nồng
độ insulin trong máu [7], [27], [47]. Đó là:
– Kích thích tụy tiết insulin: thông qua các kênh Kali phụ thuộc ATP
(gọi tắt là kênh K–ATP) và kênh Calci phụ thuộc điện thế nằm trên màng tế
bào β của tụy. Các SU liên kết với thụ thể của chúng định vị trên màng tế bào
tụy, hoạt động của phức hợp thụ thể này sẽ đóng kênh K–ATP, gây khử cực
màng tế bào β; sự khử cực này cho phép mở kênh Calci phụ thuộc điện thế,

9
đưa CaP
2+
P vào trong tế bào liên kết với calmodulin gây phóng thích insulin từ

các hạt chứa ra ngoài tế bào [27], [54].
Các phân tử glucose cũng gây tăng tiết insulin tương tự SU: glucose
vào nội bào được phosphoryl hoá bởi glucokinase và chuyển hoá trong ty lạp
thể, tại đây ATP được tạo ra từ ADP, khi nồng độ ATP cao và ADP thấp hoặc
khi đường huyết tăng sẽ làm kênh K–ATP đóng lại, ion K
P
+
P tích luỹ trong nội
bào tăng cao gây khử cực, kênh Calci phụ thuộc điện thế lại mở ra, cho ion
Ca
P
2+
P vào trong tế bào, nồng độ cao CaP
2+
P nội bào làm di chuyển các hạt chứa
insulin ra bề mặt tế bào và phóng thích insulin ra ngoài [8].
– Ức chế giải phóng glucagon từ tụy.
– Tăng ái lực gắn insulin với receptor.
– Giảm chiết xuất insulin qua gan.
– Giảm sự kết tập của tiểu cầu [47].
– Giảm stress oxy hoá [3].
Cơ chế tác dụng của sulfonylure được mô tả qua hình 1.1.

Hình 1.1. Cơ chế tác dụng của sulfonylure và glinid
Nhóm glinid cũng cùng cơ chế tác dụng với sulfonylure. Tỷ lệ
ATP/ADP tăng cao cũng làm đóng kênh K-ATP.

- SU
- Glinid
Tế bào β
Bài tiết
insulin

Khử cực

Kênh K-ATP
Chuyển hóa

10
♦ Phân loại, đặc điểm
Đến nay, các SU được chia ra làm hai thế hệ:
– Thế hệ 1 gồm: acetohexamid, carbatamid, clopropamid, tolazamid,
tolbutamid.
– Thế hệ 2 gồm: glibenclamid, glibomurid, gliclazid, glimepirid,
glipizid, gliquidon, glyburid [27].
Các thế hệ khác nhau về nguy cơ gây hạ glucose máu, độc tính với gan
thận, xương, tác dụng phụ trên tim mạch, tương tác thuốc. Nói chung thế hệ 1
nhiều hạn chế. Carbatamid là SU đầu tiên được đưa vào sử dụng song do ức
chế tuỷ xương nên đã nhanh chóng bị loại bỏ, clopropamid là một SU có thời
gian bán thải dài nhất và tác dụng phụ nhiều nhất nên cũng đã lãng quên,
tolbutamid tác dụng phụ trên tim mạch.
Chính do cơ chế tăng bài tiết insulin bằng việc đóng kênh K–ATP nên

các SU nói chung gây nhiều tác dụng phụ trên tim mạch, vì khi kênh K–ATP
trên tim bị đóng sẽ làm giảm sự co cơ tim gây thiếu máu cục bộ cơ tim. Riêng
gliclazid và glimepirid gắn đặc hiệu với tế bào β tụy hơn trên tim nên tác
dụng phụ trên tim ít hơn, ngoài ra glimepirid còn có thời gian bán thải dài có
thể dùng 1 lần/ngày, cũng đã có nghiên cứu cho rằng glimepirid có tỷ lệ gây
nguy cơ hạ glucose máu quá mức thấp hơn các SU khác mặc dù hiệu quả
tương tự, vậy nên gliclazid và glimepirid hiện đang được xem là thế hệ mới.
Riêng glimepirid, có tác giả xếp vào thế hệ 3 [13], [24], [35].
Các SU hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, tuy vậy thức ăn và tình trạng
tăng glucose máu có thể làm giảm hấp thu. Tỷ lệ gắn với protein huyết tương
cao (90 – 99%), gắn ít nhất là clopropramid, gắn nhiều nhất là glyburid. Thể
tích phân bố của hầu hết các SU là vào khoảng 0,2L/kg [40].

11
Trong cơ thể, tất cả các SU được chuyển hoá qua gan thành những chất
không còn hoạt tính hoặc hoạt tính yếu (tolbutamid, tolazamid, glipizide và
glyburide), an toàn hơn với bệnh nhân suy thận [39], [47].
♦ Chỉ định, cách dùng
– ĐTĐ typ 2 trên bệnh nhân gầy hoặc bình thường (BMI < 23) [3].
– Khởi đầu với liều thấp nhất có thể sau đó tăng dần sau mỗi hai tuần
dựa trên mức độ kiểm soát glucose máu và các triệu chứng. Khi dùng liều
thấp uống 1 lần/ngày vào trước bữa ăn sáng, liều cao hơn sẽ chia ra dùng 2 –
3 lần/ngày. Việc sử dụng liều thấp đặc biệt quan trọng với người già vì họ
thường ăn ít và chức năng thận kém nên dễ bị hạ glucose quá mức [38], [47].
♦ Tác dụng phụ
– Nói chung tần suất xảy ra với SU là thấp, thường gặp nhất với nhóm
này là nguy cơ gây hạ glucose máu quá mức, đặc biệt là người già và những
người suy chức năng gan thận. Tỷ lệ này phụ thuộc vào từng thuốc, vào bệnh
nhân và nhiều yếu tố khác [22], [45].
– Rối loạn tiêu hoá (< 2%): hạn chế bằng cách uống cùng bữa ăn, ngoại

trừ glipizid. Phản ứng da (< 2%), tim mạch, tăng cân.
1.2.3.2. Các biguanid
♦ Tác dụng và cơ chế
– Tăng độ nhạy cảm của insulin, không làm tăng tiết insulin như
sulfonylure mà làm tăng hiệu quả của insulin có sẵn trong cơ thể, tức làm
giảm tính kháng insulin.
– Ức chế quá trình tân tạo glucose (từ glycogen, lactat… tại gan).
– Ức chế hấp thu carbohydrat qua ruột.

12
– Kích thích sử dụng glucose tại các mô.
– Đã có nghiên cứu chứng minh metformin có còn khả năng cải thiện
tình trạng của lớp nội mạc. Metformin còn làm giảm nồng độ chất ức chế hoạt
hoá plasminogen typ 1 (PAI–1: Plasminogen Activator Inhibitor type 1), tăng
adiponectin. PAI–1 và adiponectin là những chất do tế bào mô mỡ tiết, trong
ĐTĐ và nhồi máu cơ tim thì nồng độ adiponectin giảm hơn bình thường. Vì
vậy metformin còn có tác dụng trên tim mạch [17].
♦ Phân loại, đặc điểm
Hiện tại có 3 thuốc: phenformin, buformin và metformin.
Các biguanid đã được đề xuất đưa vào nghiên cứu ứng dụng điều trị
ĐTĐ từ những năm 1920, song do sự phát minh vĩ đại ra insulin thời kỳ đó đã
làm các nhà khoa học xao lãng. Mãi đến năm 1957 phenformin là biguanid
đầu tiên mới được dùng, tuy nhiên đến năm 1970 phải ngừng sử dụng do tỷ lệ
tử vong cao do tim mạch (nghiên cứu UGDP – University Group Diabetes
Program bị gián đoạn do dùng phenformin) [39], [40], [46]. Buformin dùng từ
1958. Metformin được Cục quản lý thuốc và thực phẩm Mỹ (FDA) cấp phép
năm 1995 và hiện nay đang là thuốc dùng phổ biến nhất, trở thành thuốc đầu
tay trong các phác đồ, là một biguanid có tỷ lệ nhiễm toan lactic rất ít (5 –
9/100.000). Metformin không bị chuyển hoá, không gắn vào protein huyết
tương, bài xuất chủ yếu qua ống thận. Tuy nhiên, metformin hấp thu không

cao, sinh khả dụng chỉ khoảng 50 – 60%.
Do những cơ chế tác dụng như trên nên biguanid không gây hạ glucose
máu quá mức nếu dùng đơn trị liệu.
Không gây tăng cân, một số trường hợp còn giảm cân nhẹ.
♦ Chỉ định, cách dùng

13
– ĐTĐ typ 2, ưu tiên người béo phì.
– Uống cùng bữa ăn và bắt đầu với liều thấp rồi tăng dần để hạn chế tác
dụng phụ. Metformin nên bắt đầu với liều 500mg/lần/ngày x 1 tuần, sau đó
500mg/lần với 2 lần/ngày dùng trong 1 tuần, cứ điều chỉnh như vậy trong
khoảng liều đến khi đạt hiệu quả kiểm soát glucose. Có tác giả khuyến cáo
liều khởi đầu 500mg/lần x 2lần/ngày hoặc 850mg/lần/ngày, rồi mỗi 1 – 2 tuần
tăng 500mg đến khi đạt hiệu quả nhưng liều lớn nhất không nên quá
2550mg/ngày, bởi liều > 2550mg/ngày tác dụng cũng không thêm [38].
– Chụp cản quang động tĩnh mạch phải ngừng metformin trước 48 giờ.
♦ Tác dụng phụ
– Rối loạn tiêu hoá: tiêu chảy, buồn nôn thường xảy ra khi mới bắt
đầu điều trị, sau giảm dần.
– Nhiễm toan acid lactic. Do buformin gây tỷ lệ nhiễm toan lactic cao
nên đã không còn dùng trên lâm sàng. Phenformin ngoài gây tác dụng phụ
trên tim mạch cũng gây tỷ lệ nhiễm toan lactic cao (64/100.000). Vì vậy, hiện
nay nhóm biguanid chỉ có metformin được dùng điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ
typ 2 [38], [40].
– Gây thiếu vitamin B12, acid folic nếu sử dụng biguanid kéo dài, do
biguanid làm giảm hấp thu vitamin B12 và acid folic [17], [40], [46].
1.2.3.3. Glitazon (thiazolidinedion – hay TZD)
♦ Tác dụng và cơ chế
– Tăng độ nhạy cảm, giảm tính kháng của insulin. Tác động của nó chủ
yếu là vào các mô cơ (nơi mà glucose được sử dụng), gan (nơi mà glucose

được tạo ra) và tổ chức mỡ. Thuốc làm tăng tính nhạy cảm insulin với các cơ

14
quan trên bằng cách hoạt hoá PPARγ (Peroxisome Proliferator Activated
Receptor gamma) vì vậy làm tăng thu nạp glucose từ máu vào cơ [40].
– Bộc lộ một vài protein có tác dụng thực hiện chức năng của insulin
trong vận chuyển glucose như GLUT1, GLUT4 [17].
– Ngăn cản giải phóng TNFα, leptin từ tế bào mỡ. Các nghiên cứu cho
thấy TNFα và leptin thường tăng cao ở những bệnh nhân ĐTĐ.
– Tăng nồng độ adiponectin (glimepirid, một thuốc thuộc nhóm
sulfonylure cũng có tác dụng này). Adiponectin là chất được tế bào mỡ tiết ra
nhưng lại có tác dụng ức chế lại tế bào mỡ tiết TNFα và leptin. Người ta nhận
thấy, những người có nồng độ adiponectin máu thấp là những bệnh nhân bị
ĐTĐ, bị nguy mắc các bệnh tim mạch cao. Vì vậy, các thuốc này còn có vai
trò quan trọng trong phòng ngừa biến cố tim mạch [3]. Vì vậy, glitazon có thể
có vai trò trong hạn chế bệnh tim mạch, song còn nhiều tranh cãi [17].
– TZD còn có tác dụng ngăn cản quá trình tân tạo glucose tại gan.
– Ngoài tác dụng chính là hạ glucose máu còn giảm triglycerid (10 –
20%), tăng HDL (khoảng 19%). Mặc dù tăng cả LDL (tới 12%) song các
nghiên cứu cho thấy cải thiện rõ rệt các biến cố ở mạch máu lớn khi dùng
pioglitazone cho ĐTĐ typ 2 [18], [42]. Tuy nhiên, một thuốc khác trong
nhóm TZD là rosiglitazone lại đang có một số đánh giá sơ bộ (chưa có kết
luận chính thức) cho thấy nguy cơ gây suy tim và nhồi máu cơ tim tăng nên
cũng khuyến cáo không dùng ở bệnh nhân suy tim sung huyết [1].
♦ Phân loại, đặc điểm
Nhóm TZD ra đời vào năm 1997, được xem là nhóm thứ hai có tác
dụng tăng mức độ nhạy cảm insulin (nhóm thứ nhất là biguanid). Troglitazon
là thuốc đầu tiên trong nhóm TZD được dùng nhưng đến năm 2000, Mỹ đã

15

rút giấy phép lưu hành do tỷ lệ biến chứng nhiễm độc gan nặng. Hiện tại
nhóm TZD còn các thuốc được sử dụng là rosiglitazone (biệt dược Avandia),
pioglitazone (biệt dược Actos). Và ciglitazone có liên quan đến suy tim sung
huyết nên một số quốc gia không cho dùng.
♦ Chỉ định, cách dùng
Đái tháo đường typ 2.
Không nên phối hợp cùng insulin vì nhiều tác dụng phụ. Mặc dù xét về
mặt lý thuyết phối hợp là hợp lý vì TZD làm tăng tính nhạy cảm của insulin
nhưng do cả 2 nhóm thuốc này đều gây giữ nước nên dễ dẫn đến suy tim. Hơn
nữa, cả hai thuốc đều có thể gây tăng cân → dễ tạo vòng xoắn bệnh lý của đái
tháo đường.
♦ Tác dụng phụ
– Tăng cân, tuy nhiên có một tỷ lệ lớn bệnh nhân chỉ tăng cân nhẹ thời
điểm ban đầu rồi trở về bình thường sau một vài tháng [16].
– Có thể gây giữ nước, rối loạn chức năng gan, thiếu máu.
– Trên tim mạch: xảy ra với rosiglitazone. Đây là một phản ứng phụ
đang còn gây nhiều tranh luận, bắt đầu từ công bố của Nissen vào ngày 21
tháng 05 năm 2007 về ảnh hưởng của rosiglitazone trên nguy cơ nhồi máu cơ
tim và tử vong do nguyên nhân tim mạch. Tuy chưa rõ nguyên nhân cũng như
chưa có kết luận cụ thể, nên mặc dù FDA vẫn cho rosiglitazone (biệt dược
Avandia – GlaxoSmithKline sản xuất) tiếp tục được lưu hành nhưng kể từ
tháng 11 năm 2007 cần có “khung đen” cảnh báo là thuốc có thể làm tăng
nguy cơ đau tim [18], [29].
1.2.3.4. Các thuốc ức chế
α
–glucosidase
♦ Tác dụng và cơ chế

16
Enzym α–glucosidase nằm ở riềm bàn chải ruột non, cùng với α–

amylase tuỵ có chức năng thuỷ phân tinh bột, oligosaccharid, trisaccharid, và
disaccharid. Các thuốc ức chế α–glucosidase làm giảm tiêu hoá các hợp chất
carbohydrat, làm chậm hấp thu glucose từ ruột vào máu, do vậy hạn chế tăng
glucose máu sau ăn [10], [38].
♦ Phân loại, đặc điểm
Bao gồm: acarbose, iglibose, miglitol, moglibose, voglibose.
Miglitol ngoài tác dụng tương tự acarbose là hạn chế tăng glucose máu
sau ăn còn hiệu quả trong việc kiểm soát glucose máu sau ăn.
♦ Chỉ định, cách dùng
Đến nay là thuốc uống duy nhất mà có thể dùng cho cả ĐTĐ typ 1 và
typ 2. Nhóm này rất phù hợp với những người hay có nguy cơ bị tăng cao
glucose máu sau ăn.
Dùng khởi đầu liều thấp, acarbose 50mg/ngày từ 1 – 2 tuần rồi tăng dần
sau mỗi 1 – 2 tuần. Uống ngay trong khi ăn.
Mặc dù nếu dùng đơn trị liệu các thuốc nhóm này thì không gây nguy
cơ hạ glucose máu nhưng nếu dùng cùng các thuốc nhóm khác như SU hay
insulin thì có thể xảy ra. Khi dùng phối hợp thuốc ức chế α–glucosidase với
các thuốc trên mà xảy ra nguy cơ hạ đường quá mức thì phải uống glucose
chứ dùng các đường khác thì không thể tiêu hoá và hấp thu được.
♦ Tác dụng phụ
Rất hay gặp tiêu chảy, ngoài ra có thể tăng transaminase gan.
1.2.3.5. Các glinid hay meglitinides
♦ Tác dụng và cơ chế

17
Kích thích các tế bào β đảo Langerhans tiết insulin.
Cơ chế kích thích tụy tiết insulin tương tự các SU mặc dù công thức
cấu tạo của các glinid (dẫn xuất acid benzoic) không liên quan gì đến SU.
Do kênh K–ATP được cấu tạo bởi 2 bán đơn vị: 1 bán đơn vị Kir 6.2
hay bán đơn vị tạo lỗ xuyên thấu, chuyển K

P
+
P về phía trong; và 1 bán đơn vị
điều hoà SUR1, tức thụ thể sulfonylure, có chức năng kiểm soát trạng thái
hoạt động của kênh K–ATP. Cả 2 bán đơn vị đều cần thiết cho hoạt động
kênh K–ATP. Bán đơn vị SUR1 không chỉ nhận diện (có ái lực) được
sulfonylure mà còn cả một số chất khác như ATP, các chất nhóm Glinid. Vì
vậy, khi Glinid kết hợp vào thụ thể SUR1 sẽ tạo ra phức hợp làm đóng kênh
kali ở màng phụ thuộc ATP. Sự đóng các kênh kali này chẹn luồng kali ngoại
bào, dẫn đến khử cực màng, sau đó mở các kênh calci chậm phụ thuộc điện
thế và calci đi vào trong tế bào. Sự tăng calci nội bào cuối cùng làm cho các
hạt chứa insulin bị đẩy ra ngoài (tiết insulin).
Bán đơn vị điều hoà (tức thụ thể của sulfonylure) nằm ở tế bào β tụy
được gọi là SUR1, còn ở tế bào cơ tim gọi là SUR2A, ở tế bào mạch máu gọi
là SUR2B [26], [27].
♦ Phân loại, đặc điểm
Năm 1997, rapeglinide là thuốc đầu tiên trong nhóm này được sử dụng.
Đến nay có thêm một thuốc nữa là nateglinide. Các glinid có tác dụng nhanh,
ngắn, mức độ tác dụng trung bình.
♦ Chỉ định, cách dùng
Bệnh nhân ĐTĐ typ 2 hay có nguy cơ tăng glucose máu sau bữa ăn.
Nên uống trước bữa ăn để tránh tăng glucose máu ngay sau ăn.
♦ Tác dụng phụ

18
Tăng cân và nguy cơ gây hạ glucose máu khi đói.
1.2.3.6. Benflurex
Ngoài tác dụng hạ glucose máu còn có tác dụng hạ lipid máu, đặc biệt
là triglycerid. Khi dùng metformin gây dị ứng hoặc ỉa chảy nhiều có thể thay
thế bằng benflurex. Cơ chế hạ glucose máu chưa thật rõ, có giả thuyết cho

rằng thuốc làm giảm sự đề kháng insulin ở gan và ngoại biên nên tăng nhạy
cảm của mô ngoại biên với insulin hơn [27].
Liều dùng: Tuần đầu tiên dùng 150mg/tối; tuần thứ 2: 150mg/trưa,
150mg/tối; từ tuần thứ 3 trở đi 150mg/lần x 3 lần/ngày (sáng, trưa, tối). Uống
vào bữa ăn.
1.2.3.7. Insulin
Insulin là một protein do 51 phân tử amino acid hợp thành, cấu tạo bởi
hai chuỗi: chuỗi A (21 acid amin) và chuỗi B (30 acid amin), 2 chuỗi nối với
nhau bằng cầu nối disulfid (S–S), trọng lượng phân tử 5734 daltons [40], [44].










Hình 1.2. Cấu trúc phân tử proinsulin trước khi tạo ra insulin


19
Các proinsulin không bị giáng hoá ở gan như insulin mà bị giáng hoá ở
thận. Cho đến nay, chưa có nhóm thuốc nào tác động trên giai đoạn chuyển
dạng proinsulin sang insulin. Quá trình này cần enzym để cắt proinsulin thành
insulin + peptic C. Đây cũng là một mắt xích quan trọng trong điều trị vì
trong máu, nồng độ proinsulin thường cao gấp 3 – 4 lần nồng độ insulin [3].
Vậy rất có thể, nguyên nhân trong đái tháo đường (đặc biệt là typ 1) còn có
thể do thiếu hụt enzym chuyển dạng đó dẫn đến thiếu hụt insulin.

Việc khám phá ra insulin vào năm 1921 bởi nhà phẫu thuật trẻ người
Canada – G. Banting đã tạo ra một bước ngoặt trong điều trị ĐTĐ typ 1 và
sau này là cho cả typ 2. Insulin được áp dụng vào điều trị từ năm 1922.
Insulin sinh lý được tiết liên tục 24 giờ trong ngày, số lượng phụ thuộc
vào lượng đường do gan cung cấp (200 – 300g/ngày) và chế độ ăn uống.
Lượng insulin được tụy tiết ra hàng ngày khoảng 40 – 50U, bằng khoảng 1/5
lượng dự trữ ở tụy. Thời gian bán huỷ của insulin huyết thanh khoảng 4 – 6
phút [30].
Những vùng chuyển hoá quan trọng nhạy cảm với insulin là: gan (nơi
glycogen được tổng hợp, dự trữ và rồi phân huỷ), cơ xương (nơi mà glucose
ôxy hoá tạo năng lượng ATP), mô mỡ (nơi mà glucose có thể được chuyển
hoá thành acid béo, glyceryl phosphat và triglycerid). Insulin ảnh hưởng đến
chuyển hoá glucid, protid và lipid [38].
♦ Tác dụng của insulin
Khi bắt đầu tác dụng, insulin gắn vào các thụ thể. Nhiều tế bào trong cơ
thể có các thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào. Receptor insulin nằm trên màng
tế bào. Insulin gắn vào receptor ở tế bào gan, cơ, mỡ sẽ tạo nên đáp ứng sinh
học của các mô này với hormon. Đó là [7], [27]: