Nghiên cứu một số tính chất cơ lý, hóa lý của nguyên liệu và bán thành phẩm thuốc, phương pháp xác định và ứng dụng trong bào chế thuốc viên

p*

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
****>[<*Ỷ* lHQl

Đỗ DUY THẮNG

NGHIÊN CỨU MỘT s ố TÍNH CHẤT c ơ LÝ, HOÁ LÝ CỦA
NGUYÊN LIỆU VÀ BÁN THÀNH PHAM t h u ố c , p h ư ơ n g p h á p
XÁC ĐỊNH VÀ ÚNG DỤNG TRONG BÀO CHẾ THUỐC VIÊN
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ ĐẠI HỌC KHOÁ 2000 - 2005)

: PGS. TS. Phạm Ngọc Bùng
CN. Nguyễn Anh Vũ
: Bộ môn Bào Chế
Bộ môn Vật lý -Toán- Hoá lý
Thòi gian thực hiện : 2/2005 - 5/2005

HÀ NỘI, THÁNG 5/2005
£4-

lúi


J lờ z

ƠQl

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Phạm Ngọc Bùng, người thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo tận

tình cho tôi trong suốt quá trình làm khoá luận tốt nghiệp.
CN. Nguyễn Anh Vũ, cùng các thầy cô, các anh chị, các em kỹ thuật
viên bộ môn Vật Lý Toán - Hoá Lý đã giúp đỡ tôi hoàn thành tốt đề tài này.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường cùng toàn thể các
thầy cô trong trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ và dìu dắt tôi trong suốt
5 năm học qua.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới phân xưởng GMP của công ty Dược Liệu TW1 và
Công ty Cổ phần Dược Nam Hà đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi
trong thời gian làm khoá luận.
Tôi xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn ở bên động viên và tiếp sức cho tôi
trong suốt quá trình học tập.

Hà Nội, ngày 26 tháng 5 năm 2005
Sinh viên

Đỗ Duy Thắng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể ................................................................................................ 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN................................................................................ 2
1.1. KỸ THUẬT SẢN XUẤT VIÊN NÉN, NANG CỨNG.......................................2

1.1.1. Kỹ thuật sản xuất viên nén......................................................................2
1.1.2. Kỹ thuật sản xuất nang cứng...................................................................4
1.2. MỘT SỐ TÍNH CHẤT c ơ LÝ LIÊN QUAN ĐẾN c h ỉ t iê u k ỹ t h u ậ t c ủ a
NGUYÊN LIÊU, BÁN THÀNH PHAM, t h à n h PHAM v iê n n é n , n a n g c ứ n g ..
.................................................................................. ............................ 4

1.2.1. Các chỉ tiêu kỹ thuật về tính chất cơ lý, khái niêm định nghĩa và phương

pháp xác định................................................................................................... 4
1.2.2. Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuất thuốc
viên nén và ý nghĩa...........................................................................................8
1.3. "THỰC HÀNH TỐT SẢN x u Ấ t t h u ố c ”-GMP và v a n đ ề đ ả m b ả o
CHẤT LƯỢNG TOÀN DIỆN TRONG SẢN XUẤT VIÊN NÉN, NANG CỨNG ..... 12

1.3.1. Nội dung chính của GMP...................................................................... 12
1.3.2. Ý nghĩa của việc đánh giá các chỉ tiêu kỹ thuật về tính chất cơ lý, hóa lý
trong việc đảm bảo chất lượng thuốc viên......................................................13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ...............................................14
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM........................ 14

2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện............................................................. 14
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu........................................................................16
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT ............................................. 18

2.2.1. Nghiên cứu đánh giá một số tính chất cơ lý của tá dược viên nén....... 18


2.2.2. Lựa chọn thông số kỹ thuật về tính chất cơ lý của bán thành phẩm viên
nén dập từ hỗn hợp 2 loại hạt và bột vi nang Vitamin..................................... 26
2.2.3. Lựa chọn công thức hạt cốm Erythromycin Stearat để đóng nang đảm
bảo hàm lượng dược chất và độ hoà tan.......................................................... 28
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT.......................................................... 31
3.1. KẾT LUẬN ............................................................................................... 31
3.2. ĐỀ XUẤT ................................................................................................. 32


CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DĐVN3

Dược điển Việt Nam 3

ĐBCH

Độ bền cơ học

ĐCN

Độ chịu nén

ĐTC

Độ trơn chảy

KT1T

Kích thước tiểu phân

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolydon

TQ

Trung Quốc

TTBK

Tỉ trọng biểu kiến

USP

Dược điển Mỹ.


ĐẶT VẤN ĐỂ

Hiện nay hướng nghiên cứu về các tính chất cơ lý, hoá lý của vật liệu
trong ngành hoá học, dược học đang được quan tâm đi sâu, giúp ích rất hiệu
quả cho sự phát triển công nghệ hoá học và dược học.
Tá dược mới dùng trong ngành dược ngày càng nhiều phục vụ tốt cho
sự phát triển các dạng bào chế qui ước và đang bào chế hiện đại. Hiện nay
ngành dược trong nước phải nhập nhiều loại tá dược mới; trong đó tá dược mới
dùng cho thuốc viên chiếm tỷ trọng cao. Việc đánh giá các chỉ tiêu kỷ thuật về
các tính chất cơ lý, hoá lý của tá dược là rất cần thiết.
Xuất phát từ yêu cầu thực tiễn nêu trên, chúng tôi tiến hành thực hiện
khoá luận " Nghiên cứu một số tính chất cơ lý, hoá lý của nguyên liệu và
bán thành phẩm thuốc, phương pháp xác định và ứng dụng trong bào chế
thuốc viên" với các mục tiêu:
1. Khảo sát phương pháp đánh giá một số tính chất cơ lý của tá dược
(nguyên liệu) và bán thành phẩm trong sản xuất viên nén, nang
cứng.
2. Xác định một số tính chất cơ lý của nguyên liệu, bán thành phẩm
viên nén.

3. Bước đầu tìm hiểu áp dụng việc đánh giá các chỉ tiêu kỷ thuật về
tính chất cơ lý, hoá lý trong bào chê thuốc viên.

1


PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Kỹ thuật sản xuất viên nén, nang cứng.
1.1.1. Kỹ thuật sản xuất viên nén.

*

Phương pháp xát hạt ướt: Là phương pháp thông dụng nhất hiện nay do
có nhiều ưu điểm như: Dễ đảm bảo độ bện cơ học của viên, dược chất dễ phân
phối vào từng viên (do đó dễ đảm bảo sự đpng nhất về khối lượng viênvà về
hàm lượng dược chất). Quy trình và thiết bi đơn giản, dễ thực hiện.

-f

Tuy nhiên, phương pháp tạo hạt ướt cũng có những nhược điểm như: Chịu tác
động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt), có thể làm giảm độ ổn định của dược chất.
Quy trình kéo dài trại qua nhiều cổng đoan, tốn măt bằng và thời gian sản xuất
(nếu là xát hạt qua rây). Khi dập viên bằng phương pháp tạo hạt ướt, để đảm
bảo chất lượng của viên nén, cần thực hiện tốt việc kiếm soát quá trình sản xuất
(in-proces controll): Đề ra đúng yêu cầu chất lượng và các thông số kỹ thuật cần
đánh giá cho từng công đoạn.
Phương pháp tạo hạt khô: phương pháp tạo hạt khô có ưu điểm là
tránh được tác động của ẩm và nhiệt đối với viên, do đó được dùng cho các
viên chứa dược chất không bền với ẩm và nhiệt (aspirin, vitamin c,
ampicilin...). Tạo hạt khô cũng tiết kiệm được mặt bằng và thời gian hơn tạo

hạt ẩm. Hạn chế của phương pháp tạo hạt khô là: Dược chất phải có khả năng
trơn chảy và liên kết nhất định và khó phân phối đồng đều vào từng viên (do
hiện tượng phân lớp có thể xảy ra khi trộn bột kép và dập viên). Ngoài ra, hiệu
suất tạo hạt không cao và viên khó đảm bảo độ bền cơ họcl Phương pháp tạo
hạt khô được tiến hành qua các công đoạn sau:
- Trộn bột kép: Chủ yếu là trộn bột dược chất với bột tá dược dính khô,
tá dược rã. Tiến hành trộn và kiểm tra như với phương pháp xát hạt ướt.
- Dập viên to - tạo hạt: Bột được dập thành viên to (có đường kính
khoảng 1,5 -2 cm). Sau đó phá vỡ viên to để tạo hạt. Rây chọn lấy hạt có kích

2


thước quy định. Loại hạt bé chưa đạt kích thước quy định tiếp tục đưa dập viên
to để tạo hạt lại. Như vậy, hiệu suất tạo hạt không cao và việc dập viên to có
thể phải lặp đi lặp lại nhiều lần. Để khắc phục nhược điểm này, hiện nay ngưòi
ta tạo hạt khô bằng phương pháp cán ép: Bột dép được cán ép thành tấm mỏng
(dày khoảng 1 mm) giữa hai trục lăn. Sau đó xát vỡ tấm mỏng qua rây để tạo
hạt. Hạt thu được theo phương pháp này gọi là hạt compact.
-

Dập viên: Sau khi có hạt khô, tiến hành dập viên có khối lượng quy

định như với phương pháp tạo hạt ướt.
Phương pháp dập thẳng: dập thẳng là phương pháp dập viên không
qua công đoạn tạo hạt. Do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian,
đồng thời tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất. Viên dập thẳng
thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm
lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản xuất nhiều khi là khá lớnÍT?
Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thế đều đặn, trơn chảy và

liên kết tốt, có thể dập thẳng thành viên mà không cần thêm tá dược (như natri
clorid, urtropin...). Tuy nhiên số dược chất đó không nhiều. Trong đa số
trường hợp, muốn dập thẳng, người ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải
thiên đ ô trc[n_£h,ảy và chịu nén của dược chất. Tuỳ theo tính chất của dược chất
mà lượng tá dược dập thẳng thêm vaonRĩeu hay ít. Nếu dược chất ít trơn chảy
và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70 - 75 % khối lượng của viên.
Những năm gần đây, các nhà sản xuất đang cố gắng tìm các tá dược dập thẳng
lý tưởng để tăng cường áp dụng phương pháp dập thẳng. Các tá dược dập
thẳng hay dùng hiện nay là: Cellulose vi tinh thể (Avicel), Lactose phun sấy
(LSD), Dicalci phosphat (Emcompress), Tinh bột biến tính... Trong đó, Avicel
được coi là tá dược có nhiều ưu điểm hơn cả.
Ngoài ra để hạn chế tác động của ẩm và nhiệt, tiết kiệm mặt bằng sản
xuất người ta còn có thể sử dụng phương pháp phun sấy tầng sôi để tạo hạt
khô trong thiết bị tầng sôi. Nguyên tắc hoạt động của thiết bị tạo hạt tầng sôi
la: hỗn hợp bôt được “treo” lơ lưởng trong dòng không khí nóng nhờ áp suất

3


khí. Người ta phun tá dược dính lỏng thành giọt vào bột. Các tiểu phân bột đã
thấm ẩm sẽ dính với nhau tạo thành hạt. Hạt được sấy khô và lấy ra khỏi máy.
Hạt thu được theo phương pháp này có hình dạng gần giống hình cầu, trơn
chảy tốt hơn hạt xát qua rây. Tuy nhiên, nhược điểm của tạo hạt tầng sôi là
dược chất khó phân tán đều trong hạt va phiền phức khi phải vệ sinh máy.
1.1.2. Kỹ thuật sản xuất nang cứng.
Nang cứng do một dược sĩ người Pháp phát minh vào năm 1846.
Quá trình đóng thuốc vào nang có 3 giai đoạn:
- Mở vỏ nang
- Đóng thuốc vào thân nang
- Đóng nắp nang

Việc mở vỏ nang có thể được thực hiện bằng tay ở các thiết bị thủ công
hoặc mở vỏ nang bằng chân không đối với thiết bị tự động hoặc bán tự động.
Phần thân nang nằm trên bàn đóng nang hay mâm quay của thiết bị để đóng
thuốc vào. Thuốc đóng vao nang ở dạng bột, hạt, hay cốm Pellet được bào chế
bởi các phương pháp tạo hạt như đối với viên nén. Nếu đóng nang thủ công thì
bột thuốc, hạt được đổ lên bàn đóng riang, dùng dụng cụ gạt đầy vào thân
nang. Trong công nghiệp có nhiều phương pháp đóng thuốc vào nang phụ
thuộc vào loại thiết bị đóng nang, có thể chia thành 2 phương pháp đóng nang
chính: phương pháp đong theo thể tích và phương pháp đóng bằng pitton.
Sau khi đóng thuốc, nắp nang được lắp vào thân nang bằng khớp chính. Có
thể dùng áp lực không khí để đóng nắp nang. Nang sau đó được làm sạch bột,
đánh bóng và đóng gói. .
1.2. Một sô tính chất cơ lý liên quan đến chỉ tiêu kỹ thuật của Nguyên liêu,
Bán thành phẩm, Thành phẩm viên nén, nang cứng.
1.2.1. Các chỉ tiêu kỹ thuật vê tính chất cơ lý, khái niêm định nghĩa và
phương pháp xác định.

4


a- Khái niệm một số chỉ tiêu kỹ thuật.
Kích thước tiểu phân (KTTP):
KTTP của bột, hạt biểu thị mức độ phân tán, kích cỡ các hạt trong toàn
khối bột, khối hạt. Thường khối bột, hạt là các hệ đa phân tán nên KTTP biểu
thị bằng thành phần (%) khối lượng các phân đoạn kích cỡ tiêu phân (thường
được gọi là thành phần phân đoạn theo kích thước tiểu phân). VD: Dược chất
A (nguyên liệu) có KTTP là: [5% (70-100mcm), 70% (30-70mcm), 25%
(<30mcm)].
Tỷ trọng biểu kiến (TTBK):
TTBK là đại lượng biểu thị khối lượng các tiểu phân đổ đầy 1 đơn vị thể

tích (thường có đơn vị g/cm3) trong điều kiện qui định về tần số xung động để
các tiểu phân sắp xếp đặc khít tạo một thể tích tối thiểu.
Độ trơn chảy (ĐTC):
ĐTC là đại lượng biểu thị mức độ linh hoạt trơn chảy của khối bột, khối
hạt khi rơi tự do từ một phễu đựng qua lỗ phễu. Khi đó các tiểu phân sẽ tào ra
một khối hình nón. ĐTC biểu thị bằng tga (góc trượt) của khối bột hình nón,
hoặc tốc độ trơn chảy tính theo đơn vị g/cm3.
Độ chịu nén của bột, hạt (ĐCN):
Độ chịu nén biểu thị khả năng liên kết các tiểu phân tạo thành viên dưới
tác động của lực nén.
Độ bền cơ học của viên (ĐBCH):
ĐBCH của viên thường được biểu thị bởi 2 đại lượng là lực gây võ viên
và độ mài mòn của viên
Độ đồng nhất:
Biểu thị động nhất trong toàn khối bột hay khối hạt về các mặt như
phân bố đều các kích cỡ hạt, đồng nhất về độ ẩm, hàm lượng các thành phần
dược chất...

5


Độ ẩm:
Biểu thị phần trăm (%) lượng nước trong toàn khối bột hay khối hạt
gùng với khả năng hút ẩm của nó.
b- Phương pháp đánh giá 1 số chỉ tiêu kỹ thuật của nguyên liệu và bán
thành phẩm (cốm) và thành phẩm trong qui trình sản xuất thuốc viên.
Xác định kích thước tiểu phân (KTTP):
Thành phần phân đoạn theo KTTP của khối bột, khối hạt thường được
xác định bằng phương pháp rây. Nguyên tắc: một khối lượng xác định khối bột
được đưa vào rây qua 1 bộ rây với các kích cỡ từ lớn đến nhỏ trên máy

ERWEKA có tần số rung xác định, sau đó cân khối lượng các phân đoạn trên
từng cỡ raỵ. Kết quẫ biểu thị bằng số % của các phân đoạn theo kích thước hạt.
Xác định tỷ trọng biểu kiến (TTBK):
Nguyên tắc xác định: một khối lượng bột xác định được đổ vào ống
đong thể tích hình trụ đặt trên máy có độ rung với tấn số rung xác định nhằm
tạo một thể tích đặc khít (tối thiêu) của khối bột. Từ đó tính được TTBK biểu
thị ra g/cm3.
Đo tỷ trọng biểu kiến:
Được tiến hành trên máy đo Erweka SVM. Tỷ trọng biểu kiến được tính
theo công thức:
d = m/v
Trong đó:
d: Tỷ trọng biểu kiến,
m: Khối lượng bột hoặc hỗn hợp bột.
v: Thể tích biểu kiến của bột hoặc hỗn hợp bột.
Xác định độ trơn chảy (ĐTC):
Nguyên tắc xác định: Một khối lượng xác định bột thích (Từ 70-90g)
được đổ vào một phễu đặt trên máy có độ rung với tần số thích hợp, thời gian

6


chảy hết khối bột qua phễu đợc máy tự động ghi báo tính ra độ trơn chảy biểu
thị bằng g/giây hoặc trị số góc tga.
Đo tốc độ trơn chảy.
Được tiến hành trên máy Erweka GWF với đờng kính lỗ phễu là 9mm.
Tốc độ trơn chảy được tính theo công thức:

v=tga
V: Tốc độ trơn chảy.

a: Góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng bột
chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian).
Xác định độ chịu nén (ĐCN):
Độ chịu nén của dược chất, tá dược (dạng bột hay hạt) được xác định
như sau: lượng yật liệu đem nén là 0,3g với lực nén thuỷ lực là 1200kg với
chày cối 9mm. Chày và cối được làm sạch và lau bằng dung dịch acid stearic
trong Aceton làm khô dung môi trước khi dùng. Độ chịu nén được biểu thị
bằng giá trị tuyệt đối lực gây vỡ viên tạo thành sau khi nén.
Tá dược dập thẳng có 2 chỉ tiêu quan trọng nhất là độ trơn chảy và độ chịu
nén.
Xác định lực đẩy viên ra khỏi cối:
Lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi dập viên là một đại lượng được đồng
thời xác định khi đo độ chịu nén. Viên tạo thành sau khi nén trên máy thuỷ
lực đang còn ở trên cối, được bỏ chày trên và đẩy viên ra, lực đẩy viên ra khỏi
cối được áp kế chỉ ra giống như viên nén biểu thị áp lực nén dập.
Xác định độ mài mòn của viên:
Độ mài mòn của viên thường được xác định trên dụng cụ trống quay có
cánh gạt đổ viên, biểu thị % khối lượng bị mài mòn rơi ra khỏi viên trong
phép thử trong những điều kiện xác định. Trống quay làm bằng vật liệu nhựa
cứng trong có đường kính 30cm, một cánh gạt tốc độ quay 25 vòng/phút, thử
20 viên một lần, trống quay 4 phút. Sau đó đem làm sạch bụi bằng cách lau

7


thổi nhẹ, cần để xác định khối lượng sau khi thử từ đó tính ra % đã bị mài
mòn. Độ mài mòn của viên không được lớn hơn 1,0%.
Xác định lực gây vỡ viên:
Lực gây vỡ viên thường được xác định ở tư thế cạnh viên trên mặt
phẳng vuông góc với lực tác động, lực gây vỡ viên tác dụng dọc theo đường

kính của viên, được ghi lại khi viên nứt vỡ được biểu bị bởi đơn vị kg hoặc N
(Niutơn). Lực gây vỡ viên đợctính trung bình từ phép đo trên là 5-10 viên.
Đỏ ẩm của bốt xác định theo phương pháp cân đến khối lượng không
đổi. Độ ẩm được chỉ ra trên máy xác định độ ẩm nhanh của hạt và bột
SARTORIUS MA 30 (Đức).
Độ đồng đều khối lượng, độ rã, độ hoà tan, độ đồng đều hàm lượng:
Theo phương pháp ghi trong D ĐVNIII trong PL 131 - 137.
1.2.2. Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuất
thuốc viên nén và ý nghĩa.
a- Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuất
thuốc viên nén.
Các chỉ tiêu kỹ thuật có mối quan hệ một chiều hoặc hai chiều với
nhau.

Mối liên quan giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong qui trình sản xuất

đươc thể hiện đầy đủ và rõ ràng nhất trên “Sơ đồ biểu thị mối quan hệ giữa các
chỉ tiêu kỹ thuật trong sản xuất viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt” (xem
Bảng 2, trang 10). VD:
Ảnh hưởng của kích thước tiểu phân dược chất rắn: kích thước tiểu
phân ảnh hưởng tới tính thấm ướt, tới độ hoà tan, độ rã. Kích thước tiểu phân
của nguyên liệu ảnh hưởng tới kích thước của hạt đem dập viên, làm thay đổi
tỷ trọng biểu kiến, ảnh hưởng tới độ trơn chảy của khối bột, khối hạt từ đó ảnh
hưởng đến độ đồng đều khối lượng viên, độ đồng đều hàm lượng dược chất

8

oo

Xác định độ ẩm của bột:

trong viên. Mặt khác: khi viên đã rã hoàn toàn thành các tiểu phân mịn ban
đầu, cùng một lượng dược chất, nếu kích thước của các tiểu phân càng nhỏ thì
tổng diện tích bề mặt tiếp xúc so với môi trường hoà tan càng lớn. Có nghĩa lá
tốc độ hoà tan sẽ tăng lên khi kích thước tiểu phân giảm. Trên thực tế, rõ ràng
là kích thước tiểu phân càng nhỏ thì việc chế tạo các dạng thuốc liều nhỏ, tác
dụng mạnh càng thuận lợi vì khả năng phân tán đồng đều đối với tá dược và
đặc biệt quan trọng đối với các dược chất có độ tan nhỏ.
Ảnh hưởng của độ ẩm: độ ẩm ảnh hưởng tới độ trơn chảy của hạt từ đó
ảnh hưởng tới độ đồng nhất của khối hạt. Mặt khác ảnh hưởng tới độ chịu nén,
độ bền cơ học, độ dính chày cối của viên (do đó ảnh hưởng tới lực lien kết
mao quản trong cấu trúc viên nén).
Như vậy: một chỉ tiêu kỹ thuật ảnh hưởng tới nhiều chỉ tiêu khác và nó cũng
bị nhiều chỉ tiêu khác tác động. Ví dụ: độ chơn chảy ảnh hưởng tới độ đồng
nhất từ đó ảnh hưởng tới một loạt các chỉ tiêu khác như độ đồng đều khối
lượng, độ đồng đều hàm lượng, kích thước hạt, một mặt nếu độ trơn chảy giảm
có thể làm giảm độ bền cơ học của viên (do áp lực không được phân bố đều
trong viên). Ngược lại nó bị các chỉ tiêu kỹ thuật khác ảnh hưởng như : Độ
ẩm, kích thước hạt, bột,...
Cần lưu ý những chỉ tiêu ảnh hưởng xuyên suốt quá trình từ khâu
nguyên liệu qua bán thành phẩm đến thành phẩm như độ đồng nhất của bột
kép, của hạt cốm quyết định đến các chỉ tiêu chất lượng của thành phẩm.

9


Bảng 1.1: Sơ đồ biểu thị môi quan hệ giữa các chỉ tiêu kỹ thuật trong các
giai đoạn sản xuất trong phương pháp xát hạt ướt.

(Ghi chú: các đường mũi tên thể hiện mối quan hệ 1 chiều hoặc 2 chiều)

10


b- Ý nghĩa của việc xác định các tính chất cơ lýcủa nguyên liệu, bán
thành phẩm trong quy trình sản xuất thuốc viên.
Các bán thành phẩm với các chỉ tiêu (đặc tính) kỹ thuật, được tạo ra sẽ
quyết định đến các chỉ tiêu chất lượng sản phẩm cuối cùng (thành phẩm).
Người dược sĩ phải lựa chọn sao cho viên nén phải đạt yêu cầu về độ rã, độ
hoà tan giải phóng hoạt chất thuốc và độ ổn định của thuốc, cùng với các chỉ
tiêu theo tiêu chuẩn thành phẩm đề ra. Do đó việc nghiên cứu xác định các chỉ
tiêu kỹ thuật của nguyên liệu và bán thành phẩm có ý nghĩa rất quan trọng để
người dược sỹ lựa chọn được công thức thuốc viên hợp lý nhất trong quá trình
thiết kế xây dựng công thức cũng như theo dõi đảm bảo chất lượng từ ngay
trong quá trình sản xuất.
Tuy nhiêu đối với mỗi phương pháp sản xuất thuốc viên khác nhau thì tầm
quan trọng của mỗi chỉ tiêu kỹ thuật cũng khác nhau.
Đôi với phương pháp dập thẳng:
Nguyên tắc cơ bản để có thể bào chế viên nén dập thẳng là khối bột
thuốc đem dập vừa phải có độ trơn chảy tốt để đảm bảo độ đồng đều hàm
lượng (độ chính xác phân liều) trong quá trình dập viên, vừa phải có khả năng
kết dính (độ chịu nén) khi dập viên để đảm bảo độ bền cơ học của viên nén.
Các chỉ tiêu khác của viên nén như độ rã, độ hoà tan thường dễ đạt được với
các tá dược dập thẳng. Do vậy với tá dược dập thẳng phải đáp ứng được 2 yêu
cầu cơ bản: Độ trơn chảy và độ chịu nén. Số tá dược dập thẳng không nhiều,
điển hình là Cellulose vi tinh thể (Avicel), Lactose phun sấy, một số loại tinh
bột biến tính.
Các tá dược dập thẳng thường có kích thước tiểu phân trong giới hạn
qui định, có tỷ trọng gần nhau, có độ chịu nén tốt. Để tăng tỷ trọng, kích

thước tiểu phân tá dược được chọn với tỉ lệ thích hợp sao cho các tiểu phân
nhỏ xếp đầy vào khoảng trống giữa các tiểu phân lớn.

11


Đối với phương pháp xát hạt ướt:
Viên nén thường là hỗn hợp của nhiều bột đơn. Kích thước tiểu phân
bột ảnh hưởng tới độ trơn chảy, đến tỉ trọng biểu kiến, đến khả năng chịu nén,
đến mức độ trộn đều của khối bột. Do đó trong phương pháp xát hạt ướt cần
chú ý đến kích thước tiểu phân của bột hạt. Ngoài ra cần chú ý đến việc lựa
chọn tá dược dính thích hợp bởi qua đó người ta có thể nâng cao độ bền cơ
học của viên, năng cao độ chịu nén của khối bột, từ đó hình thành ưu điểm nổi
bật nhất của phương pháp xát hạt ướt.
Đôi với phương pháp xát hạt khô:
Tương tự như phương pháp dập thẳng đòi hỏi khối bột phải có khả năng
trơn chảy (đảm bảo độ đồng đều hàm lượng), có khả năng kết dính (đảm bảo
khả năng tạo thành viên), đồng thời có tỉ trọng phù hợp (đảm bảo tránh được
hiện tượng phân lớp xảy ra trong khi trộn bột kép và dập viên).
1.3.

“Thực hành tốt sản xuất thuốc”-GMP và vấn đề đảm bảo chất

lượng toàn diện trong sản xuất viên nén, nang cứng.
1.3.1. Nội dung chính của GMP.
Thực hành tốt sản xuất thuốc-GMP (Good Manufacturing Practice)
là hệ thống những nguyên tắc hay hướng dẫn nhằm đảm bảo thuốc sản xuất ra
tại các nhà máy xí nghiệp luôn luôn đạt tiêu chuẩn chất lượng cao,đảm bảo an
toàn cho người sử dụng.
Hiện nay, hướng dẫn và các nguyên tắc thực hành tốt sản xuất thuốc các

xí nghiệp sản xuất thuốc trong nước đang áp dụng theo GMP-ASEAN.
10 nội dung chính của GMP-ASEAN: Khái niệm; Nhân sự; Nhà
xưởng; Thiết bị - dụng cụ; Biện pháp vệ sinh và tiêu chuẩn vệ sinh; Sản xuất;
Kiểm tra chất lượng; Tự thanh tra; Xử lý khiếu nại về sản phẩm, thu hồi sản
phẩm và sản phẩm thuốc bị trả về; Tài liệu.
10

nguyên tắc quan trọng: Viết ra chi tiết những gì cần làm; Làm đầy đủ

theo những gì đã viết; Ghi không bỏ xót các kết quả vào hồ sơ; Thẩm định kỹ

12


càng các qui trình; sử dụng hợp lý các thiết bị; Bảo trì thiết bị theo đúng kế
hoạch; Cán bộ, công nhân phải được đào tạo cập nhật; Giữ gìn sạch sẽ và ngăn
nắp; Luôn cảnh giác cao về chất lượng; Kiểm tra nghiêm ngặt sự thực thi.
GMP và vấn đề đảm bảo chất lượng toàn diên: Theo quan niệm về
chất lượng toàn diện, ngành Dược của các nước có xu hướng áp dụng đồng bộ
Thực hành tốt sản xuất thuốc (GMP), Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc
(GLP), Thưc hành tốt bảo quản thuốc (GSP), Thực hành tốt phân phối thuốc
(GPP).

1.3.2. Ý nghĩa của việc đánh giá các chỉ tiêu kỹ thuật về tính chất cơ lý,
hóa lý trong việc đảm bảo chất lượng thuốc viên.
Sản phẩm đạt kết quả thành phẩm theo tiêu chuẩn chưa đủ để kết luận
chất lượng của sản phẩm mà chất lượng phải được chứng minh trong suốt quá
trình sản xuất. Chất lượng của một sản phẩm phụ thuộc vào nguyên liệu ban
đầu, quá trình sản xuất, quá trình quản lý chất lượng, nhà xưởng, thiết bị và
những người có liên quan. Như đã phân tích ở trên, ngay từ khâu chuẩn bị

nguyên liệu đầu vào của quá trình sản xuất, dược chất cũng như tá dược không
chỉ được kiểm nghiệm về mặt hoá học (hàm lượng, độ tinh khiết...) mà còn
phải quan tâm tới các chỉ tiêu về tính chất cơ lý, hoá lý. Sản xuất viên nén
thông thường phải qua các quá trình làm hạt, dập nén, chịu ảnh hưởng của các
tác động cơ lý, hoá lý, hoá học. Do đó, các chỉ tiêu kỹ thuật về một số tính
chất cơ lý của bán thành phẩm trong sản xuất viên nén là những thông số liên
quan chặt chẽ với các yêu cầu chất lượng chung của thành phẩm theo dược
điển cũng như với sinh khả dụng và độ ổn định của thuốc viên.

13


PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm.
2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện.
a- Nguyên vật liêu:
Bảng 2.1: Tá dược được dùng
STT Tên tá dược

Nơi lấy mẫu

1

Tinh bột sắn

Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

2

Amidon

Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

3

Natri glycollat starch

Công ty Dược liệu TW1

4

Eratab

Công ty Dược liệu TW1

5

Eragel

Công ty Dược liệu TW1

6

Starch 1500

Công ty Dược liệu TW1

7

Lycatab

Công ty Dược liệu TW1

8

Dilutab

Xí nghiệp Dược phẩm TW5

9

Maltodextrin

Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

10 Cellulose vi tinh thể M 14

Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

11 Bột Cellulose MI 1

Mẫu nghiên cứu Đại học Dược

12 Microcel 101

Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

13 Avicel 102

Công ty Dược liệu TW1

14 Lactose (mẫu 1)

Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

15 Lactose (mẫu 2)

Công ty Dược liệu TW1

16 Mannitol

Công ty Dược liệu TW1

17 Dicanxiphosphat _

Công ty Dược liệu TW1

18 Emcompress

Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

19 Tricanxiphosphat

Công ty Dược liệu TW1

20 Canxicạrbonat

Công ty Dược liệu TW1

14

21 Magnesi carbonat

Công ty Dược liệu TW1

22 Magnesi stearat

Công ty Dược liệu TW1

23 Tal (mẫu 1)

Bộ môn Bào Chế Đại học Dược

24 Tal (mẫu 2)

Công ty Dược liệu TW1

25 PEG 6000

Bộ môn Hoá Lý Đại học Dược

26 Tween 80

Bộ môn Hoá Lý Đại học Dược

27 PVP

Bộ môn Hoá Lý Đại học Dược

Bảng 2.2: Mốt sô nguyên liệu khác
Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

STT

Tên nguyên liêu

1

Erythromycin stearat

2

Acid acetic băng

Trung Quốc

Dược điển TQ 2000

3

Acid clohydric đặc

Trung Quốc

Dược điển TQ 2000

4

Natri acetat

Trung Quốc

Dược điển TQ 2000

5

4- Dimethylamino benzaldehyc

Trung Quốc

Dược điển TQ 2000

6

Thiamin hydroclorid

Nhật Bản

USP24

7

Cyanocobalamin

Trung Quốc

Dược điển TQ 2000

8

Ethanol

Việt Nam

DĐVN3

“Xí nghiệp Dược 12C
Quân đội” cung cấp

DĐVN3

b- Phương tiên nghiên cứu.
’

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA.-SVM, Đức.
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA-Đức.
- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA-Đức.
- Máy đo độ hòa tan VANKEL (Đức) 6 cốc nối liền máy đo quang.
- Máy xác định độ ẩm của hạt và bột SARTORIUS MA 30 (Đức).
rp 9

gS

- Tủ sấy.

15

- Máy siêu âm Brauch 3120.
- Thiêt bị đo độ chịu nén và lực đẩy viên ra khỏi cối: Bộ môn Bào
Chế tự chế tạo.
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu.
a- Phương pháp đo độ chịu nén và lực đẩy viên:
Như đã nêu trong mục (1.2.1) để xác định độ chịu nén của tá dược, dược
chất hay của một vật liệu ở dạng bột, hạt, một khối lượng xác định vật liệu được
nén ở điều kiện qui ước (lực nén, đường kính chày cối, tốc độ nén). Độ chịu nén
được biểu thị bằng lực gây vỡ viên thu được sau khi nén vật liệu.
Lực nén vật liệu về nguyên tắc được đo là lực tác động lên chày dưới khi
nén dập vật liệu trên thiết bị đo. Như vậy cần dùng thiết bị đo lực nén cùng với
thiết bị đo lực gây vỡ viên để xác định độ chịu nén. Chúng tôi sử dụng thiết bị
đo lực nén bộ môn tự chế tạo (hinh 2.1), đo lực nén trực tiếp bằng áp kế trong
hệ nén thuỷ lực. Áp kế chỉ lực nén (1) biểu thị số kilogam lực (KG) hay Niutơn
(N) trên 1 cm2.
Tính năng và thông số kỹ thuật của thiết bị đo lực nén tự chế tạo:
- Đo được độ chịu nén của tá dược, dược chất hay vật liệu bất kỳ ở dạng
bột, hạt khi dùng cùng với thiết bị đo lực gây vỡ viên.
- Đo được lực đẩy viên ra khỏi cối sau khi nén.
- Hệ nén thuỷ lực chịu áp lực tối đa 2500 KG/cm2.
- Áp kế đo lực nén tối đa 150 KG/cm2 một vạch chia tương ứng 5
Kg/cm2
- Áp kế đo lực đẩy viên ra khỏi cối, đo lực tối đa 6 KG/cm2 một vạch
chia tương ứng 0,1 KG/cm2.
- Đường kính pitton nén thuỷ lực lên chày dưới:5 cm.
- Đường kính chày cối 9mm cho mẫu viên khối lượng 0,3g-

16

CHÚ THÍCH:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Áp kế đo lực nén viên
Áp kế đo lực đẩy viên ra khỏi cối
Khoá áp kế đo lực đẩy viên
Chày nén
Cối nén
Tay nén
Pitton nén thuỷ lực
Khung thiết bị

X
Hình 2.1: Sơ đồ cấu tạo của thiết bị đo lực nén tự chế tạo.
Khi nén tính ra được lực nén theo định luật Acimet như sau:
-

Đường kính của pitton trong hệ nén thủy lực của thiết bị tự chế tạo là

5cm. Diện tích thiết diện của pitton bằng:

s = JIiỉ2 = 3,14 X (2,5)2 = 19,625 cm2.

- Lực nén tác động lên chày dưới khi nén bằng: p = 19,625

X

p

(trong đó p là lực nén chỉ ra trên áp kế)
- Lực đẩy viên được áp kế chỉ lực đẩy (2) thông báo trực tiếp.
b- Phương pháp xác định tỉ trọng biểu kiến, độ trơn chảy, hàm ẩm:
Như đã trình bày trong mục (1.2.1).
c- Phương pháp đo độ hòa tan của nang cứng Erythromycin Stearat:
Như trong chuyên luận về Erythromycin Stearat theo Dược điển Việt
Nam m (D ĐVN III) trang 114-115.
d- Phương pháp định lượng cyanocobalamin trong viên hỗn hợp 3
Vitamin: Bj, B6, BI2 bằng phương pháp đo quang phổ khả kiến.
Tiến hành theo phương pháp của Viện kiểm nghiệm Bộ y tế Việt Nam:
lập đường chuẩn biểu thị quan hệ

ra mật độ quang và nồng độ
A


bằng cách pha các dung dịch cyanocobalamin trong ethanol tuyệt đối 40, 50,
60, 70, 80 mcg/ml (từ dung dịch gốc 1000 mcg/ml trong nước), đo mật độ
quang ở mức sóng 548nm (mẫu trắng là ethanol tuyệt đối).
Chuẩn bị mẫu thử: lấy một viên bất kỳ (trong số các mẫu viên cần đánh
giá độ đồng đều hàm lượng), nghiền mịn trong cối; thêm 2 ml nước cất thấm
ướt, thêm 3 ml ethanol tuyệt đối; hoà tan, li tâm lấy dịch trong. Tiếp tục hoà tan,
li tâm cyanocobalamin trong cắn một viên 5 lần, mỗi lần 3 ml ethanol. Chuyển
các dịch li tâm vào bình định mức 25 ml. Thêm ethanol tuyệt đối vừa đủ 25 ml,

lắc đều. Để bình trong nước đá trong 50 phút. Lọc ngay lúc dịch còn lạnh. Bỏ 5
ml dịch lọc đầu, đậy kín, để yên dịch lọc cho nhiệt độ ổn định bằng nhiệt độ
phòng. Đo độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch thử ở bước sóng 548 nm. Từ độ
hấp thụ xác định nồng độ của mẫu thử C(mcg/ml) dựa trên đường chuẩn hàm
lượng cyanocobalamin trong viên:
X (mcg) = C(mcg/ml). 25(ml)
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét
2.2.1. Nghiên cứu đánh giá một số tính chất cơ lý của tá dược viên nén.
a- Khảo sát độ chính xác của phương pháp xác định độ chịu nén và lực
đẩy viên ra khỏi cối.
Sử dụng thiết bị xác định độ chịu nén và lực đẩy viên (như đã nêu trong
mục 1.1.2).
Để khảo sát độ chính các của phương pháp xác định độ chịu nén và lực
đẩy viên ra khỏi cối: chúng tôi, tiến hành trên 4 mẫu tá dược thuốc viên điển
hình:
- Avicel 102 (nhóm dẫn chất Cellulose)
- Starch 1500 (nhóm tinh bột biến tính)
- Dicalci photphat (nhóm tá dược vô cơ)

18


- Lactose (nhóm đường)
Phương pháp thực hiện ở áp lực nén 1200 KG/cm2. Đây là lực nén trung
bình theo các tài liệu thường dùng.
Thực nghiệm được khảo sát ở 2 tốc độ dập viên:
- V 1 có thời gian tác động lực nén 3 giây.
-V2 có thời gian tác động lực nén 7 giây.
Kết quả được nêu trong bảng 2.3 và bảng 2.4:
Bảng 2.3: Kết quả khảo sát phương pháp đo lực đẩy viên

rp

Sai số

4 A

TỐC độ

Tên tá dược

dập

Lực đẩy

Kết quả đo lực đẩy viên (KG/cm2)

viên(KG đối (%)

nén
(s)
Avicel

Starch

Lactose

Dicalciphosphat

tương

/cm2)
Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 Lần 5 Lần 6

VI

7

7

8

5

6

9

7 ±0,5

7,6

V2

8

8

9

7

9

10

8,5±0,4

4,6

VI

10

9

9

13

9

12

10 ±0,7

6,3

V2

11

10

12

11

11

13

11±0,4

3,7

VI

65

55

70

59

61

64

62±1,9

3,1

V2

68

70

72

73

73

67

71±1,0

1,4

VI

57

67

72

55

76

60

65±3,2

5,0

V2

69

67

73

68

73

71

70±1,0

1,4

19

Bảng2.4: Kết quả khảo sát phương pháp đo độ chịu nén
Sai số

Tốc độ
Tên tá dược

dập

Kết quả đo độ chịu nén

Độ chịu

tương

(KG/cm2)

nén

đối (%)

nén
(s)

(KG/cm2)
Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 Lần 5 Lần 6

VI

44,9

44,2

42,6

43,2

43,3

44,0

43,7±0,3

0,7

V2

42,8

42,6

43,2

43,9

43,4

42,6

43,1±0,2

0,5

VI

18,2

17,6

18,9

17,7

18,5

18,5

18,2±0,2

1,1

V2

19,9

20,1

19,8

19,7

20,7

20,1

20,0±0,2

1,0

VI

2,4

2,9

2,9

2,5

2,5

2,6

2,6±0,1

3,9

V2

3,5

3,7

3,9

3,3

3,7

3,2

3,5±0,1

2,9

Dicalciphosphat VI

3,5

3,4

4,0

3,8

4,3

4,1

3,8±0,1

2,6

V2

5,9

6,3

6,5

6,8

6,0

6,7

6,3±0,1

1,6

Avicel

Starch

Lactose

Nhận xét:
-

Kết quả xác định độ chịu nén và lực đẩy viên trên thiết bị có độ lặp lại

tốt: sai số tương đối của kết quả đo độ chịu nén từ 0,5% đến 3,9%, của kết quả
đo lực đẩy viên từ 1,4 đến 7,6; có thể áp dụng để đánh giá chỉ tiêu độ chịu
nén, độ dính thành cối của các loại tá dược viên nén.

20