Nghiên cứu bào chế viên thẩm thấu natri diclofenac

B O Y TE
TRUễNG DAI HOC DUOC H NễI

HO ANG THANH L O A N

NGHIấN CĩU BO CHậ
VIấN THM THU NATRI DICLOFENAC
(KHO LUN TễT NGHIấP DUOC Sẽ KHOA 200^ố 2 0 0 7 )^ ^ \
'> r r iiợ;A iv ;s

Ngu&i huõng dõn .Th.S. Nguyờn Thi Trinh Lan
Noi thuc hiờn

. Bụ mon Cụng nghiờp Diùỗfc

Phụng thi nghiờm GMP - Trtùcfng Dai hoc Duoc H Nụi
Thựi gian thuc hiờn : Thõng 1/2007 dộn thõng 5/2007

HA NOI, THANG 5, 2007

1 (- (r'j


LễI CM ON

De cụ kột quõ nhuf ngy hụm nay tụi dõ nhõn duoc nhiởu su giup
dụ, dụng viờn cỹa cõc thy cụ, gia dợnh v ban bố.
Tụi xin by tụ long biờt cm chõn thnh v sõu sac toi Tien si Nguyờn
Thanh Hõi v Thac sù Nguyờn Thi Trinh Lan dõ tõn tợnh huụng dõn, giup
dụ tụi thuc hiờn v hon thnh khoõ luõn ny.
Tụi xin gui loi cõm on toi Ban giõm hiờu nh trirụng cựng cõc thõy

cụ giõo cõc bụ mon, dõc biờt l cõc thy cụ v kợ thuõt viờn ụ bụ mon
Cụng nghiờp Duofc, phụng thi nghiờm GMP - Trirụfng Dai hoc Duoc H
Nụi dõ nhiờt tợnh giõng day cho tụi nhftng kien thufc qu bõu trong nhỷùig
nm hoc qua cỹng nhu trong quõ trinh lm khoõ luõn tụt nghiờp.
Qua dõy tụi cỹng xin duoc by tụ long biờt on sõu sac toi gia dinh,
ban bố l nhftng nguụi luụn dụng viờn, giup dụ v tao moi dieu kiờn thuõn
loi cho tụi trong suot thụi gian qua.

H Nụi, thõng 5 nam 2007
Sinh viờn

Hong Thanh Loan


MUC LUC

Câc ch 11 viët tât dùng trong khoâ luân
DAT VAN DE....................................................................................................... 1
PHANI: TONG QUAN..................................................................................... 2
1.1. Dai cuofng vê thuoc tac dung kéo d à i....................................................... 2
1.1.1. Khâi niêm.................................................................................................... 2
1.1.2. Phân loai...................................................................................................... 2
1.1.3. Uu nhurac diëm cüa thuô'c TDKD............................................................3
1.2. Mot so hê tâc dung kéo dài dùng qua duùng u on g...............................3
1.3. Dai cuong vê sir thâm thâu và âp suât thâm th â u ...............................4
1.3.1. Quâ trinh thâm thâu....................................................................................4
1.3.2. Âp suât thâm thâu và câch trnh..................................................................5
1.3.3. Hê thuoc TDKD giâi phông duoc chat theo cü ché âp suât thâm thâu..8
1.3.4. Câc yéu tô ânh hudng dén toc dô giâi phông duoc chât....................... 10
1.3.5. Uu nhuoc diëm..........................................................................................12

1.4. Natri diclofenac......................................................................................... 13
1.4.1. Công thiïc...................................................................................................13
1.4.2. Tfnh chât.................................................................................................... 13
1.4.3. Duoc dông hoc..........................................................................................14
1.4.4. Tâc dung duoc lÿ và chî dinh...................................................................15
1.4.5. Lièu dùng...................................................................................................15
1.4.6. Mot sô ché phâm cua diclofenac cô trên thi trucmg............................... 15
PHAN II: THUC NGHIÊM VÀ KET Q U Â ................................................17
2.1. Nguyên vât lieu và phtfong phâp thuc nghiêm .................................... 17
2.1.1. Nguyên lieu và thiét bi............................................................................. 17


2.1.2. Phuong phâp thuc nghiêm........................................................................ 17
2.2. Ket quâ thuc nghiêm và nhân x é t.........................................................21
2.2.1. Xây dung duông chuân vê moi tuong quan giûa nông dô

Natri

diclofenac và mât dô quang................................................................................ 21
2.2.2. Nghiên cuu bào ché viên nén Natri diclofenac.......................................22
2.2.3. Dânh gia mot sô dàc tînh cüa viên chua bao.......................................... 23
2.2.4. Diêu ché viên bom thâm thâu Natri diclofenac bâng phucmgphâp bao
màng ban thâm cellulose acetat......................................................................... 26
2.2.5. Dânh giâ câc yéu tô ânh huông dén khâ nàng giâiphông duçfcchât tu'
viên dâ bao...........................................................................................................27
PHAN III: KÊT LUÂN VÀ DE X U A T ........................................................36
Tài lieu tham khâo
Phu lue

iii

CÂC CHÜ VIÊT TÂT DÙNG TRONG KHOÂ LUÂN

ASTT

: Âp suât thâm thâu

CA
DDTQ

: Cellulose acetat
: Duoc diën Trung Quôc (Pharmacopoeia
of the people s republic of China)

DDVNIII

: Duoc diën Viêt Nam III

EC

: Ethyl cellulose

GP

: Giâi phông

GPKD

: Giâi phông kéo dài

: Natri diclofenac

NaD
SD

: Dô lêch chuân

SKD

: Sinh khâ dung

T, t

: Thôi gian

t1/2

: Thcfi gian ban thâi

TB

: Trung bînh

TD

: Ta duac

TDKD
USP

: Tâc dung kéo dài
: Duac diën Mÿ ( The United States
Pharmacopeia)


DAT VAN DE

Thuoc tâc dung kéo dài ra dfri dâ dânh dàu mot buôc phât triën cho
ngành Duoc. No cô thë duy tri duoc su giâi phông duoc chât mot câch hâng
dinh do dô dâ khàc phuc duoc mot sô nhuoc diëm cüa dang thuoc quy uôc, dô
là giâm sô làn dùng thuoc, duy tri nông dô duoc chât trong mâu à vùng dièu
tri giup nguôi bênh trânh duoc nhûng con bôt phât nguy hiëm, trânh duoc hiên
tuong quên thuoc, han ché duoc mot sô tâc dung phu cûa thuoc. Dang thuoc
kiëm soât giâi phông bàng ccf ché bom thâm thâu là mot trong sô câc dang
thuoc tâc dung kéo dài dô.
Bênh xucfng khôp là mot nhôm bênh pho bién à Viêt Nam do nuôc ta cô
khi hâu nông âm. Hiên nay, nhôm thuoc chông viêm phi steroid (NSAIDs)
vân duoc uu tien lua chon trong diêu tri bênh này do tâc dung giâm dau, ha
sot, chông viêm rat hiêu quâ. Natri diclofenac là môt NSAID duoc dùng pho
bién trong diêu tri câc bênh thâp khôp, viêm khôp mân trnh. Tuy nhiên, do yêu
câu diêu tri thuoc phâi thtfông xuyên kéo dài, thcfi gian bân thâi sinh hoc cüa
thuoc lai ngàn (t1/2 = 1 - 2 h), nhiêu tâc dung phu trên ducmg tiêu hoâ, dang
thuoc môi Natri diclofenac TDKD ra dôi dâ khàc phuc duoc nhüng nhuoc
diëm dô. Vî vây, nghiên crïu bào ché dang thuoc TDKD cüa Natri diclofenac
là rat cân thiét.
Vôi mue tiêu gôp phân nghiên ctfu, bào ché dang Diclofenac TDKD,
chüng tôi tién hành dê tài: “Nghiên cuti bào ché viên thâm thâu Natri
diclofenac” vôi câc mue tiêu chrnh sau:
1. Nghiên cûu bào ché viên Natri diclofenac tâc dung kéo dài theo ca
chê bom tham thâu.

2. Nghiên cûu mot so yê'u to ânh huông dén khâ nâng giâi phông
duac chât cüa viên tham thâu dâ diêu chë duac.

1


PHAN I: TÔNG QUAN
1.1. Dai ctrong vê thuoc tâc dung kéo dài [2], [11], [12]
1.1.1. Khâi niêrn
Thuoc tâc dung kéo dài là nhüng ché phâm cô khâ nâng giâi phông
duoc chât lien tue theo thôti gian dé duy trî nông dô thuoc trong mâu trong
pham vi diêu tri trong khoâng thofi gian dài nhàm nâng cao hiêu quâ diêu tri,
giâm bôt tâc dung phu cüa thuoc, giâm sô làn dùng thuoc cho nguôti bênh.
Thuoc tâc dung kéo dài ft nhâ't phâi giâm duac môt nüa sô làn dùng
thuoc cho ngudi bênh so vôi dang thuoc quy uôc.
1.1.2. Phân loai

Hinh 1.1: Dô thi bién thiên nông dô duac chât trong mâu theo thôi gian cüa
môt sô dang thuoc uông.
1. Dang thuoc quy uôc

3. Dang giâi phông cô kiëm soât

2. Dang thuôc nhac lai

4. Dang giâi phông kéo

MEC : Nông dô tôi thiëu cô tâc dung

MTC : Nông dô gây dôc

C : Nông dô duac chât trong mâu

t : thôi gian

dài

Cô nhiêu câch phân loai thuôc TDKD, theo nhiêu tài lieu ngudi ta phân
loai thuôc TDKD nhu sau (tuy nhiên chî mang trnh chât tuong dôi):
-

Thuôc giâi phông kéo dài (Sustained-Release, Prolonged-Release...)

2


- Thuoc giõi phụng cụ kiởm soõt (Controlled-Release)
- Thuoc giõi phụng theo chuong trinh (Programmed-Release)
- Thuục giõi phụng nhac lai (Repeat-Release)
- Thuục giõi phụng tai dich (Targeted-Release)
1.1.3. Ifu nhuỗfc diộm cỹa thuục TDKD [2], [11], [12]
* Ifu diộm:
- Duy tri on dinh duoc nụng dụ duoc chõt trong mõu trong pham vi
diờu tri, giõm duoc dao dụng nụng dụ thuục trong mõu (trõnh duoc hiờn tuong
dợnh - dõy) do dụ giõm duoc tõc dung khụng mong muụn cỹa thuục.
- Giõm duoc sụ ln dựng thuục cho ngudi bờnh, trõnh quờn thuục, bụ
thuục, dõm bõo duoc su tuõn thỹ cỹa ngudi bờnh theo chộ dụ liờu dõ duoc chi
dinh, do dụ nõng cao duoc hiờu quõ diờu tri. Dõc biờt nhtfng ngudi mac bờnh
man tợnh phõi diờu tri di ngy.
- Nõng cao duoc sinh khõ dung cỹa thuục do thuục duoc hõp thu dờu

dõn hon, triờt de hon, thdi gian tõc dung kộo di, hiờu quõ diờu tri lụn hon so
vụi dang thuục quy uục.
* Nhitỗfc diộm:
. - Nộu cụ hiờn tuong ngụ dục, tõc dung phu hay khụng chiu thuục thi
khụng thõi trự ngay thuục ra khụi co thở duoc.
- Dụi hụi k thuõt bo chộ cao. Khi uụng, quõ trinh giõi phụng thuục
phu thuục vo nhiờu yộu tụ, cõ yộu tụ k thuõt bo chộ, cõ yộu tụ sinh hoc cõ
thở ngudi bờnh, thay dụi tu theo dõp rùng cỹa tựng cõ thở.
- Chợ cụ mụt sụ duofc chõt bo chộ duoc duụi dang thuục TDKD.

1.2. Mot so hờ tõc dung kộo di dựng qua duụng uong [2], [12]
Theo co chộ giõi phụng duoc chõt, thuục tõc dung kộo di cụ thở duoc
phõn loai nhu sau (dõy l cõch phõn loai hay gõp nhõt trong cõc ti lieu
chuyờn mon):
- Thuục kiởm soõt giõi phụng theo co chộ khuộch tõn bao gụm:

3


+ Hờ mng bao khuộch tan.
+ Hờ cot tro khuộch tan.
- Thuoc kiởm soõt giõi phụng theo co chộ ho tan bao gụm:
+ Hờ mng bao ho tan.
*

+ Cot thõn nuục v cot tro thõn nuục n mon.
- Thuoc kiởm soõt giõi phụng theo co chộ trao doi ion.
- Thuoc kiởm soõt giõi phụng theo co chộ õp suõt thõm thõu bao gụm:
+ Bom thõm thõu cụ lụ giõi phụng duoc chõt: sir dung mng ban
thõm (CA, EC,...) cho phộp hỹt nuục tir ducmg tiờu hoõ thõm qua dở ho tan

chõt tao õp suõt (NaCl, KC1...) tao su chờnh lờch õp lue hai bờn mng, dõy
thuục dõ ho tan qua lụ theo toc dụ xõc dinh. Cõu tao cỹa bom thõm thõu co
bõn duofc mụ ta nhu hinh 1.4.
+ Bom thõm thõu bao mng CA cụ sỹ dung tõc nhõn tao lụ:
nguyờn tõc cõu tao giụng bom thõm thõu co bõn nhung khụng khoan lụ giõi
phụng trờn mng bao m sỹ sung cõc tõc nhõn tao lụ xụp bờn mng bao bõng
cõc k thuõt sau:
Thờm polyme cụ khõ nõng tan trong nuục vo djeh bao.
Thờm mot dung mụi khụng ho tan dở tao su phõn cõch pha
trong dich bao mng.
Thờm v phõn tan cõc chõt tan trong nuục trong dich bao.
Trong sụ cõc co chộ kiởm soõt giõi phụng duofc chõt trờn dõy thợ kiởm
soõt giõi phụng duofc chõt theo co chộ bom thõm thõu cụ nhiờu uu diởm, cụ thở
giup kiởm soõt giõi phụng duỗfc chõt mot cõch hng dinh.

1.3. Dai cirong vờ su* thõm thõu v õp suõt thõm thõu
1.3.1. Quõ trinh tham thõu [14]
- Lm thi nghiờm vụi mot ong dung dich ducmg dõm dõc duoc dõt trong
mot bùnh nuục v duofc ngõn cõch bai mot mng bõn thõm (Hợnh 1.2). Hiờn
tuofng l nuục sờ di qua mng bõn thõm lm cụt mao quõn tõng thờm mụt doan

4


h (khi dô âp suât thuÿ tînh do côt chât long gây ra cân bàng vôi âp suât dông
gây ra do su di qua màng bân thâm cüa nuôc). Thâm thâu duoc dinh nghla là
su di qua màng bân thâm cüa dung môi vào trong dung dich.
- Hiên tuong thâm thâu cüng xây ra vôi hai dung dich cô nông dô khâc
nhau dat phân câch nhau bôi mot màng bân thâm. Dung môi sê di qua màng
bân thâm tù phîa dung dich loâng hon sang phia dung dich dâm dàc hon do

chênh lêch nông dô.
- Quâ trînh thâm thâu duoc giâi thich liên quan truc tiép dén thé diên
hoâ cüa dung môi: dung môi trong dung dich cô thé diên hoâ nhô hon thé diên
hoâ cüa dung môi nguyên chât. Do dô, khi dât dung môi nguyên chât canh
dung dich và giûa chüng duoc ngân câch bôi mot màng bân thâm thî dung
môi së thâm thâu qua màng bân thâm cho dén khi thé diên hoâ cüa dung môi
và dung dich cân bàng nhau.
De: v:
•I; 1

v

k, A
\
)
y

v_
M;m;; h;m llnm

Hinh 1.2: Quâ trinh thâm thâu
1.3.2. Âp suât tham thâu và câch tmh
* Bô tri thi nghiêm nhu hinh 1.3:

5


Dung

dich

Ongbôxwig

Ofl7bo\uiig

dim^okli

chmsmèi

X

Dnn2 môi
MànsbânthÉn

Duü" dr h tdans môi+ chat ran)

Hînh 1.3: Sa dô thiét bi tmh âp suât thâm thâu.
- Buông dung dich và buông dung môi duac dat canh nhau nhung ngàn
câch bai màng bân thâm. Ô môi buông cô ch d'à mot ong mao quân nhô và mot
ong lôn (dë bô xung dung dich hoàc dung môi).
- Do su chênh lêch âp suât hoi giüa dung môi nguyên chât và âp suât
hoi cua dung môi trong dung dich nên câc phân tu" dung môi di chuyën tîr phia
dung môi nguyên chât sang phfa dung dich, pha loâng dung dich và làm cho
âp suât hoi cüa dung dich tâng lên (vôi xu hirông tao ra âp suât hoi bàng âp
suât hoi cüa dung môi nguyên chât). Két quâ là chiêu cao ông mao dân bên
phfa dung dich tâng lên, côn chiêu cao ông mao dân bên phfa dung môi thâp
xuông và su chênh lêch giûa hai côt chât long là h. Khi âp suât gây ra bai côt
chât long dû lôn dë ngàn cân su di chuyën cüa dung môi qua màng bân thâm
thî trang thâi cân bàng duoc thiét lâp. Âp suât duoc hinh thành trong diêu kiên
này goi là âp suât thâm thâu.

- Cô thë dinh nghîa âp suât thâm thâu là ngoai lue cân thiét tâc dung lên
bê mât dung dich dë ngân cân quâ trînh dich chuyën cüa câc phân tü dung môi
qua màng bân thâm.
* Môt sô câch tînh âp suât tham thâu:
6


- Dira vào sir chênh lêch chiêu cao giüa ong mao dân phia bên dung
dich so vôi bên dung môi:
n = p .h .g

(i)

n là âp suât thâm thâu (atm)

Trong dô:

h: là dô chênh lêch dô cao gifla ông mao dân phia dung dich và
dung môi
p: là tÿ trong cûa dung dich
g: là gia toc trong truông
- Dua vào dô ha âp suât hoi: Dô ha âp suât hoi gây ra do nông dô chât
tan cân bàng vôi âp suât thâm thâu cüa dung dich.
- Dua vào dinh luât Van’t Hoff: Môi liên hê giüa âp suât thâm thâu,
nông dô và nhiêt dô cûa dung dich loâng tuân theo dinh luât vê khi lÿ tirông.
Do dô âp suât thâm thâu cüa dung dich loâng bàng âp suât mà chât tan cô thé
tao ra duoc néu no ô dang khi và chiém cùng thë tfch. Phuong trinh dinh luât
Van’t Hoff là:

x =

vi R. T

=CM.R.T

(2)

Trong dô : ;rlà âp suât thâm thâu cüa dung dich (atm)
V

: là thë tfch cüa dung dich (lit)

n : là sô mol cüa chât tan (mol)
R : hàng sô khf, R = 0,082 atm/mol.deg
T: nhiêt dô tuyêt dôi cüa hê (dô K).
Nhu vây;rtÿ le vôi T vi khi nhiêt dô tâng thi su va cham giüa câc phân
tu dung môi vôi nhau và vôi màng trong môt don vi thôi gian cüng tâng. Dông
thôi 7ü cüng tÿ le vôi CM vî khi CM lôn dân dén quâ trinh pha loâng diên ra
manh hon dë tâng entropy cho dung dich.
Vôi dung dich cô nông dô rât loâng, khôi lüong riêng cüa dung dich
xâp xî bàng khôi luong riêng cüa nuôc (d » lkg/1) nên CM» m, khi dô phuong
trinh Van’t Hoff trô thành:
7


n = m.R.T

(3)

1.3.3. Hờ thuục TDKD giõi phụng duac chõt theo ca chờ õp suõt tham thõu

[2], [12], [19], [20], [24]
Cõu tao:
Miỗii;j di pliụn^

V ; ;
/

: ,

.

M;ii )ỹ ban ihõiit

'

Trnng lm tliõns ihi'm
cluùa tliftùc cht

Hợnh 1.4: Viờn nộn giõi phụng duc/c chõt theo co chộ bom thõm thõu.
Hờ bao gụm 3 yộu tụ:
- Trung tõm thõm thõu: l nhõn cỹa viờn chỹa duoc chõt, ta duoc tao õp
suõt thõm thõu (vf du nhu NaCl, KC1...) duoc dõp thnh viờn nộn theo cụng
thuc khõc nhau tu thuục vo tựrng loai bom.
- Mng bao bõn thõm: viờn duoc bao bng mng bõn thõm l cõc
polyme, dõn chõt cỹa cellulose cụ tợnh bõn thõm. Mng ny chù cho nuục di
qua de ho tan duoc chõt, chõt tao õp suõt dở tao nờn su chờnh lờch õp suõt
giỷa 2 bờn mng dõy thuục qua miờng giõi phụng vụi toc dụ xõc dinh m
khụng cho cõc phõn tỹ chõt tan di qua.
- Miờng giõi phụng: duoc khoan bng tia laze, cụ kfch thuục 250 - 500
nm.

Do dụ bom thõm thõu co bõn l hờ phõn phụi thuục mụi, nụ giõi phụng
duoc chõt qua quõ trợnh thõm thõu cụ kiởm soõt vờ t le giõi phụng.
* Quõ trinh giõi phụng duac chõt tự hờ tham thõu trõi qua 3 buộe:
1.Nuục tự mụi truụng bờn ngoi di qua mng vo viờn

8


2. Nu'ục ho tan duoc chat v ta duỗfc thõm thõu tao õp suõt lụn bờn
trong mng.
3. Dung dich duỗrc chõt duac dõy ra mụi truụng bờn ngoi qua lụ giõi
phụng cho dộn khi õp suõt trong v ngoi mng cõn bng.
* T lờ giõi phụng: Su giõi phụng duac chõt tir hờ bom thõm thõu duofc kiởm
soõt bụi luỗfng chõt long thõm qua mng bõn thõm ho tan duỗfc chõt sau dụ
khuộch tan ra ngoi qua lụ giõi phụng. Luỗfng chõt long biộn doi duỗfc xõc
dinh theo phuong trinh:

= LP( An - AF)
dt h

(4)

Trong dụ : Atỹv AP l dụ biộn thiờn õp suõt thõm thõu v õp suõt thu
tợnh trong v ngoi mng tộ bo.
LP : l hờ sụ' bõn thõm hoõ hoc
A : diờn tfch mng
h : l bố dy mng
T lờ giõi phụng cỹa dung dich, dm/dt, giõi phụng qua lụ duofc tfnh theo
dm dV _
~ T = ~ r (~'

dt
dt

,
cụng thuc sau:

w)

Trong dụ: C l nụng dụ cỹa chõt duofc phõn phụi trong mụt don vi thở
tfch dung dich.
Nộu lụ phõn phụi tõng, õp suõt thu tợnh trong hờ thụng sở nhụ v
A7U

ằ AP. Nộu õp suõt thõm thõu

71

cỹa cụng thirc viờn lụn hon nhiờu õp suõt

thõm thõu cỹa mụi truụng thi n cụ thở thay thộ cho Att. Khi dụ phuong trinh
(5) cụ thở don gian thnh:
dm A y
= - . L P.
dt h

7t.

p
C

//'x
(6)

* Ty lờ mai vhụns duac chõt cỹa hờ duac tợnh qua hai eiai doan :
-

Khi nụng dụ bờn trong trung tõm cụn dat trang thõi bõo ho, t lờ giõi

phụng duoc chõt tuõn theo dụng hoc bõc khụng tựf t =0 dộn t = tz l lue luong
9


dirỗfc chõt trong nhõn dõ duoc ho tan hột, lue dụ t lờ ho tan cõc chõt trong
hờ thụng l lụn hon rõt nhiờu so vụi t lờ chõt duoc bom ra, do võy khõ nõng
ho tan S cụ thở thay thộ cho nụng dụ C. T lờ giõi phụng duoc diờn tõ bng
cụng thuc sau:


dt

/z

A
- .Ll>.ns.S
h

(7)

- Khi nụng dụ bờn trong trung tõm khụng dat trang thõi bõo ho nỹa, t
lờ giõi phụng khụng cụn tuõn theo dụng hoc bõc khụng m l mụt hm cỷa

thụi gian, dụ thi cụ dang hinh parabol. T lờ giõi phụng duoc diờn tõ theo
,

v

v ,

phuong trinh:

dm

F k.S

= ----- ;-------- (8)

Trong dụ Fs l dụ thay doi thở tfch cỷa dung dich qua lụ ụ trang thõi bõo ho:

-A

rJT
s

. LT p .71 s

(9)

1.3.4. Cõc yộu tụ õnh huõng dộn toc dụ giõi phụng duac chõt [2], [12], [24]
Toc dụ giõi phụng duoc chõt cỹa hờ bom thõm thõu phu thuục chỷ yộu
vo cõc yộu tụ sau:
*Liỷi luỗfng nuục qua mng:

Cõc yộu tụ õnh hirụng dộn luu luong nuục di qua mng vo viờn l tfnh
thõm cỹa mng, diờn tfch v bờ dy mng. Trong dụ tfnh thõm cỷa mng do
bõn chõt chõt bao v cõc chõt phu gia (chõt lm dờo, chõt tõng dụ thõm, chõt
tao mu...) quyột dinh.
- Cõc chõt tao mng bao: cõc chõt tao mng bao phõi dat yờu cõu l cụ
khõ nõng cho nuục di qua nhung khụng cho chõt tan di qua. Dụ l cõc polyme:
cõc ester cỹa cellulose diacetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat
.. .Trong thuc tộ, cellulose acetat duoc sỹ dung rụng rõi nhõt do uu diởm l cụ
khõ nõng bõn thõm tuong dụi cao v duoc diờu chộ dờ dng. Ethyl cellulose,
eudragits cỹng l nguyờn lieu bao mng thụng dung, nhung võn ft dựng cho
dang thõm thõu vợ khõ nõng thõm nuục rõt thõp.
10


- Cõc chõt phu gia: l cõc chõt hoõ dốo, cụ vai trụ lm tõng tfnh bõn
thõm cỹa mng. Vf du: PEG.
Hờ cõn mụt khoõng thụi gian tiờm tng (khoõng 1 giụ) dở nuục thõm
qua mng, ho tan duoc chõt v bom duoc chõt ra ngoi vụi luỗfng dỷ gõy ra
tõc dung dieu tri.
* Dụ tan cỹa duỗfc chõt: t lờ giõi phụng duỗfc chõt tir hờ bom thõm thõu
phu thuục rõt lụn vo dụ tan cỹa duỗfc chõt trang thõi bõo ho.
- Cõc duofc chõt ft tan (dụ tan < lOOmg/ml) khụng tao ra duỗfc ASTT dỷ
manh dở giõi phụng duỗfc chõt dat dộn nụng dụ diờu tri.
- Cõc duoc chõt cụ dụ tan quõ lụn thi khụ kộo di duỗfc tõc dung diờu tri
v toc dụ giõi phụng khụng on dinh. Kột quõ thuc nghiờm cho thõy duỗfc chõt
tan tir 100 - 300 mg/ml nuục l thfch hỗfp nhõt cho hờ.
Nộu duỗfc chõt dựng liờu thõp, khụng tao ra duỗfc õp suõt thõm thõu dỷ
manh dở giõi phụng duoc chõt thi nguụi ta cho thờm vo hờ cõc chõt dờ tan dộ
tao ra ASTT dộ dõy duỗfc duỗfc chõt ra khụi miờng giõi phụng, nhu KC1, NaCl,
manitol...

* Kợch thuục miờng giõi phụng duac chõt:
- Nộu duụng kfnh miờng quõ bộ thi khụ giõi phụng dỷ luỗfng duofc chõt
dở gõy tõc dung diờu tri. Trờn thuc tộ cỹng khụ m tao ra duỗfc cõc lụ quõ bộ
khi sõn xuõt hng loat.
- Nộu duụng kfnh miờng giõi phụng quõ lụn thi su giõi phụng duỗfc chõt
khụng hng dinh.
Do dụ duụng kfnh cỹa miờng giõi phụng phõi thoõ mõn 2 diờu kiờn:
+ Phõi nhụ hon kfch thuục tụi da Am
nic:iy
iA vụi mue
dich tụi thiởu hoõ
su khuộch tõn duỗfc chõt qua lụ phõn phụi.
+ Dụng thụi phõi cụ diờn tfch lụn hon kfch thuục tụi thiởu Amin
vụi mue dfch giõm thiởu õp suõt thu tợnh bờn trong hờ thụng, vi nụ õnh huụng
dộn giõi phụng duoc chõt theo dụng hoc bõc khụng.

11


Thông thircmg du'dng krnh cûa miêng tù 250-500 p,m là thich hop cho
nhiêu loai duac chat.
* Âp suât tham thâu:
Âp suât thâm thâu dat giâ tri hàng dinh thi dirac chat duac giâi phông
theo dông hoc bac không. Muôn ASTT hàng dinh ta phâi duy tri nông dô bào
hoà cüa chât thâm thâu à trong viên. Vôi nhOng duac chat không tao ra dirac
ASTT du manh phâi thêm vào công thiîc câc chât tao ASTT. Mot so chat hay
duac sir dung dé tâng ASTT duac nêu trong bâng 1.1.
Trong sân xuàt, viên nén thâm thâu duac bào ché và bao màng nhu viên
nén quy uôc, sau do khoan miêng giâi phông duac chât trên màng cüa viên
bàng tia laze.

Bâng 1.1. Mot so chât hay duac sur dung dë tâng ASTT.
Mure âp suât dat duac (atm)
356
245
150
130
82
39
38
36
31
31
29
28

Chat tao âp suât thâm thâu
NaCl
KC1
Sucrose
Manitol - Lactose
Dextrose
Kali Sulfat
Manitol
Natri triphosphat.12 H ,0
Natri diphosphat.7 H?0
Natri diphosphat. 12 H90
Natri diphosphat khan
Natri monophosphat. H?0
1.3.5 l/u nhuac âiem [12], [24]

* l/u diëm: Hê TDKD theo ca chê âp suât thâm thâu dê dat:
- Toc dô giâi phông hàng dinh.
- Su giâi phông ft phu thuôc vào câc yéu tô ngoai môi.
- Cô thé âp dung cho câc duac chât dùng à liêu lcm.
* Nhi(c/c diêm:
- Là dang bào ché doi hôi kÿ thuât cao.
12


Mot so duac chat dirdi dang viờn nộn thõm thõu: Nifedifin, natri
diclofenac, acetazolamid, indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem...
lu khuiii Ikợùi^linh/cr
ỹỹAndimn

Nỹfnj fợt'/; U
ilifivuio \Sri
I.iV.iUiolunv: Hiiợiihiiii Ihant
Hợnh 1.5: Hờ thõm thõu 2 ngõn
-

Ngoi hờ GPKD theo ca chộ bam thõm thõu et? bõn, hiờn nay ngirdi ta

cụn co hờ ASTT hai ngõn: mot ngn chrùa dirac chõt, mot ngõn chỹa chõt tao
õp suõt thõm thõu dirac ngõn cõch bai võch dụng. Phn chỹa dirac chõt chiộm
tir 60 - 80%, con lai l phõn chiợa ta dirac tao ASTT. Viờn duac bao bang
mng bao bõn thõm. Ngõn ch lia chõt tao ASTT sờ hỹt nirục tir dung tiờu hoõ
tao õp lue dõy võch ngn di chuyởn lờn trờn lm giõm thộ tfch cỹa ngõn chu'a
thuục, dõy thuoc ra khụi lụ khoan laze. Hờ ny con duac goi l hờ dõy kộo v
mụ tõnhuhùnh 1.5.

1. 4. NATRI DICLOFENAC [3], [6], [13], [16]
1.4.1. Cụng thỷc
CHjCOONa

CL

NH

Cl
[2 - (2,6 Dicloro anilino) phenyl] acetat natri
CTPT : C14H 10 0 2NCl2Na
KLPT: 318,13
1.4.2. Tinh chõt

13


Natri diclofenac l tinh thở hay bụt kột tinh mu tự trng dộn trng hỹi
vng, dờ hỹt õm. Dờ tan trong methanol v ethanol 96%, hoi tan trong nuục v
acid acetic bng, thuc tộ khụng tan trong ether.
Bng 1.2. Dụ tan cỹa diclofenac phu thuục vo pH (ụ 25C).
Dụ tan (mg/ml)
<0,4
2,1
8,6
59
187
169

PH

1 ,2 -3
4,0
5,0
6,0
7,0
7,5
1.4.3. Duoc dụng hoc

* Hõp thu: NaD hp thu nhanh khi dựng theo duụng uụng, tiờm bõp, hay
duụng dõt truc trng. NaD dựng theo duụng uụng bi chõm hõp thu do thỹc n
dựng kốm. Thuục hõp thu hon ton theo duụng uụng, nhung gn 1/2 luỗfng
duoc chõt bi chuyởn hoõ qua vụng tun hon dõu gan, chợ cụn khoõng 5060% thuục vo duỗfc hờ tun hon chung ụ dang nguyờn ven. NaD hõp thu
duỗfc qua da v niờm mac.
* Phõn bụ: ễ nụng dụ diờu tri, hon 99% NaD ton tai dang liờn kột vụi
protein huyột tuong. NaD thõ'y nhiờu ụ dich khụp sau khi uụng 2h, nụng dụ
ny duy tri khụng doi trong 9h tiộp theo.
Thở tich phõn bụ : 0,12 - 0,17 l/kg.
* Chuyởn hoõ: NaD bi chuyởn hụa gan, phõn lụn bi hydroxy, methoxy hụa
mụt hay nhiờu ln, mụt phn

bi glucuronic hoõ tao thnh 4 - hydroxy

diclofenac, 5- hydroxy diclofenac, 3- hydroxy diclofenac, 4 \ 5- dihydroxy
diclofenac, 3- hydroxy 4 - methoxy diclofenac. Sau dụ liờn hỗfp vụi
glucuronic, sulfat dở thõi ra ngoi. Trong cõc sõn phõm chuyởn hoõ chợ cụ 2
sõn phõm chuyởn hoõ dang phenolic l cụ tõc dung sinh hoc nhung yộu hon
diclofenac.

V"ợ,('

14


* Thâi trù: NaD thâi trù chü yéu qua thân (65%), mât (35%), duôi dang liên
hop vôi acid glucuronic và sulfat.
Hàng so toc dô thâi trù là: 263 ±56 ml/min.
Thôi gian bân thâi: t 1/2 = 1- 2 h.
Sân phâm chuyën hoâ cô tâc dung cüa NaD cô t1/2 = 3 h.
1.4.4. Tâc dung duofc ly và chî dinh
Diclofenac là thuôc chông viêm, giâm dau, ha sot non- steroid theo co
ché üc ché tong hop cycloxygennase nên ngàn chàn tong hop prostaglandin (là
chât gây dau, viêm). Diclofenac duoc dùng à 4 dang muô'i Na, muôi K,
diethylamin, epolamin, trong dô dang sü dung chmh là dang muôi Na.
Diclofenac chü yéu dùng giâm dau, chông viêm trong diêu tri câc dang
viêm và thoâi hoâ khôp nhu: thâp khôp, viêm côt sông, viêm cüng khôp, viêm
khôp dang thâ'p, viêm xuong khôp, dau quàng thân, gout cap, dau hâu phâu,
dau co, dau dây thân kinh, dau mât.
1.4.5. Lieu dùng
- Nguôi lôn: Uông 75-100 mg/ ngày chia 2- 4 làn
Tiêm IM 75 mg/ngày
Dât 100 mg/ tôi
- Trê em: 1-3 mg/kg thë trong/ngày, chia làm nhiêu làn.
- Vôi thuôc TDKD: 1 viên 75 mg hoâc 100 mg/ngày, uông sau khi ân.
1.4.6 Mot so chëpham cüa diclofenac cô trên thi truàng
Cô câc dang viên nén thông thuông, viên bao phim, viên bao tan trong
ruôt vôi hàm luong 25 mg, 50 mg, viên TDKD 75 mg, 100 mg, thuôc tiêm
tînh mach, thuôc nhô mât, gel bôi ngoài da, thuôc dât.
Diclofenac côn cô trong câc ché phâm phôi hop vôi câc NSAID khâc
hoâc phôi hop vôi Misoprostol.
* Câc chëpham. diclofenac TDKD dâ cô trên thi truàng

1. Voltaren LP 100 ( Nsx: Novatis - pharma)

15


Dang trînh bày: viên nén bao, giâi phông thuôc châm.
2. Xenid LP100 ( NSX: Laboratoires Biogalénique)
Dang trînh bày : viên nén bao, giâi phông châm.
3. Diclac 75 ID: viên nén 2 lôp phông thfch nhanh và kéo dài (12,5 mg tac
dung nhanh + 62,5 mg TDKD) ( Nsx: Hexal, Diïc)
4. Dicloreum retard (Nsx: Alfa wassermann Sp. A, Italy)
Dang trînh bày: viên nén phông thfch châm.
5. Olfen 100 mg Depocap (Nsx: Mepha, Switzerland)
Dang trînh bày: viên nang giâi phông hoat chât châm.
6. Dicloran SR (Nsx: Lekar - Pharma, India)
7. Voltadex retard (Nsx: PT Dexa Medica, Indonesia)
8. Diclo - denk 100 retard ( Nsx: E. Denk OHG, Duc)
9. Voldal LP 100 (Nsx: Laboratoires Zyma)
10. Apodiclo SR (Canada).

16


PHÂNII: THUC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ
2.1. Nguyên vât lieu và phirong phâp thuc nghiêm
2.1.1. Nguyên vât lieu và thiêt bi
* Nguyên liêu:
STT
1.
2.

3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.

Nguôn gôc
TQ
TQ
TQ
TQ
TQ
TQ
TQ
TQ
Diïc
TQ
VN

Tên
Natri diclofenac
Cellulose vi tinh thé
KC1
Natri lauryl sulfat
Talc
Magnesi stearat

PVP
Cellulose acetat
Triethyl citrat
Aceton
Nuôc cât

Tiêu chuân
DDVNIII
DDVNIII
DDVNIII
DDVNIII
DDVNIII
DDVNIII
DDVNIII
DDVNIII
Duoc dung
DDVNIII
DDVNIII

*Thiêt bi:
- May do dô hoà tan Erweka DT 60.
- May dâp viên do lire nén Pye unicam: Bô chày coi dirdng krnh (j) = 10 mm.
- May do dô cüng cüa viên nén Erweka TBH20.
- Cân phân tfch, cân kÿ thuât.
m9

/«/

- Tu say.
- Thuôc do palme.

- May do quang UV-VIS Cary 100 Conc.
2.1.2. Phuang phâp thuc nghiêm
2.1.2.1. Phtiûng phâp bào chê'viên nén
Dùng phircfng phâp xât hat uôt. Cân câc thành phân cüa viên, rây qua
rây cô 180 |im. Trôn dêu câc thành phân NaD, cellulose vi tinh thé, KC1, Natri
lauryl sulfat theo nguyên tâc trôn bôt kép. Sau dô hôn hop này duac làm âm
vôi dung dich PVP 10% trong nuôc và tao hat qua rây cô 1000 |um, sây à 60°C
trong 3- 4 h tôi khi hat dat dô âm 3- 4%. Câc hat khô này duoc sua qûa rây cô
17

f-'THU^VIK"


710 |um roi trôn vôi talc, magnesi stearat, hôn hçfp dông nhât này duac dâp
thành viên bàng mây Pye unicam vôi chày côl cô ducmg kmh (J)= 10 mm, lue
dâp là 0,5 tan; 1 tâ'n; 1,5 tâ'n, thài gian tâc dông lue nén là 30 giây.
2.1.2.2. Phuangphâp bao phim
* Chuân bi dung dich bao theo công thrïc:
Cellulose acetat

2g

Triethy 1 citrat

0,1g

Aceton vira du

100 ml

* Câch bao: Làm trïnh tu theo câc buôc sau:
- Cân chrnh xâc khoi luçmg viên.
- Gân kim co ducmg kmh xâc dinh vào tâm cüa viên, vuông gôc vai
viên.
- Cân chrnh xâc khôl luçmg viên và kim.
- Nhüng viên trên vào dich bao, nhàc viên lên, de khô tu nhiên. Sau do
tiép tue bao cho dén khi duac bê dày màng theo yêu câu.
- Rut kim ra.
Thuc hiên bao vôi nhiêu cô kim cô ducmg kmh khâc nhau.
2.1.2.3. Câch tinh bê dày màng bao
Diên tich bê mat viên nén duac trnh gàn düng theo công thüc:

Trong dô

S: là diên tich bê mât viên (cm2)
d: ducmg kmh viên (cm)
h: bê dày viên (cm)

Bê dày màng duac tmh gàn düng theo công thute :

Trong dô:

m, : là khôl luçmg viên và kim truôc khi bao (mg)
m2: khôl luçmg viên và kim sau khi bao (mg)

18


w: dụ dy mng bao (mg/cm 2)
2.1.2.4. Phucfngphõp do dụ cỷng cỹa viờn

Thuc hiờn trờn mõy do dụ cỷng viờn nộn Erweka TBH 20.
Dõt tựng viờn doc theo duụng kmh cỹa viờn, tõc dụng mụt lue qua
duụng kfnh viờn dộn lue viờn bi vụ, ghi lai lue gõy vụ viờn. Lm vụi 10 viờn dộ
lõy giõ tri trung binh.
2.1.2.5. Phuong phõp dõnh giõ dụ dụng dờu khụi luỗfng: Theo Duoc diởn Viờt
Nam III:
Thỹ vụi 20 viờn: dụ lờch chuõn cho phộp l 5%.
Khụng duoc quõ 2 viờn cụ dụ lờch vuỗft quõ giụi han cho phộp, khụng
cụ viờn no gõ'p dụi giụi han dụ.
2.1.2.6 Phuong phõp khõo sõt khõ nõng giõi phụng NaD tựviờn nộn [51, [251
Dựng trõc nghiờm ho tan theo USP 29 v Duoc diởn Viờt Nam III vụi
cõc diờu kiờn thi nghiờm nhu sau :
Dựng mõy thỹ dụ ho tan Erweka DT60 vụi cõc thụng sụ:
- Mõy cụ 6 cụ'c, loai cõnh khuõy.
- Nhiờt dụ mụi truụng thỹ: 370,5C.
- Toc dụ khuõ'y: 100 vụng/ phỹt.
- Mụi truụng ho tan : 900ml dung dich dờm phosphat pH 6,8.
Tien hnh: Cho mụt luỗmg nguyờn liờu hoõc mõu viờn thỹ vo cục chỷa
900 ml mụi truụng ho tan, cho mõy hoat dụng. Sau nhỷng khoõng thụi gian
xõc dinh, lõy chfnh xõc 10 ml dich trong cục, loc qua giõy loc, pha loõng bng
dung mụi trờn dở cụ nụng dụ thfch hop v do dụ hõp thu ụ buục sụng 275 nm.
Bo xung lai 10 ml mụi truụng sau mụi ln lõy dich. Mõu trang duoc tiộn hnh
cựng diờu kiờn thỹ.
Mõu chuõn cụ nụng dụ 12,5 (ig/ ml pha trong mụi truụng tuong ỹng.
Nụng dụ NaD cỹa cõc mõu thỹ trong dung dich ho tan tai thụi diộm t (C, )
tmh theo cụng thỷc:

Dc/Dx = Ce/ Q-

19

Hay : Cp= Cc.DT/ De.
Trong do De l mõt dụ quang cỹa mõu chuõn cụ nụng dụ Ce, DT l mõt
dụ quang cỹa mõu thỹ tai thcri diởm t.
Hm luỗmg NaD ho tan ln lõy mõu thỹ n dirac hiờu chợnh theo cụng
thỹc Nelson:
C =C
+V
C - 1,
M io T
y o '/V
v *^n
Cn : Nụng dụ hiờu chùnh cỹa ln hỹt thỹ n (|ig/ ml)
Cno : Nụng dụ chua hiờu chợnh ln hỹt thỹ n (|a,g/ ml)
VG: The tich dich ho tan dõ hỹt (V0 = 1 0 ml)
V : Thộ tich mụi trudng ho tan (V = 900 ml)
Cn.,: Nụng dụ hiờu chợnh ln hỹt thỹ n-1 (jag/ ml).
Hm luỗmg duac chõt duac xõc dinh tai ln do cuụi cựng khi viờn dõ
ho tan hon ton : M =
Trong dụ

l luỗmg duac chõt trong viờn,

M

Coo

l nụng dụ mõu thỹ tai

ln do cuụi cựng, V l thộ tich mụi trucmg thỹ.
Luỗmg duac chõt duac giõi phụng dộn thcri diởm lõy mõu i l M, tmh
theo cụng thỹc:

= ầ.V

Phõn trm duac chõt dộn thụfi diởm i duac tmh theo cụng thỹc :
f = M/M .100%
Y eu cõu : Theo quy dinh cỹa Duac diởn Trung Quục vờ tiờu chuõn giõi
phụng dụi voti viờn giõi phụng kộo di, viờn thõm thõu duac lua chon phõi dat
khõ nõng giõi phụng nhu sau:
Thụi gian (gifr)

% Giõi phụng (D)

0,5 -2

Khoõng 30 % (20-40%)

4

Khoõng 50% (40-60%)

8

>75%

2.1.2.7. Phitctngphõp dinh luỗmg NaD: Theo Duac Diởn Viờt Nam III
20