Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài theo cơ chế thẩm thấu chứa felodipin

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI




HOÀNG SỸ ĐƯỜNG





NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
THEO CƠ CHẾ THẨM THẤU CHỨA FELODIPIN



LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC









2013

1


LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin gửi lời cảm ơn tới PGS.TS
Nguyễn Thanh Hải và PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ
tôi thực hiện và hoàn thành luận văn tốt nghiệp này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới ban giám hiệu nhà trường cùng các thầy cô giáo các
bộ môn, đặc biệt là các thầy cô, anh chị kỹ thuật viên bộ môn Bào chế - Trường
Đại
học Dược Hà Nội, Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia đã tận tình giảng dạy cho
tôi những kiến thức quý báu trong những năm học qua cũng như trong quá trình làm
luận văn tốt nghiệp.
Xin ghi nhận sự giúp đỡ của của bạn bè đã gắn bó, chia sẻ giúp tôi vượt qua
những khó khăn trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và thực hiện khóa luận.
Vô cùng biết ơn sự
quan tâm, khích lệ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận
lợi của công ty TNHH MTV Dược Khoa – Trường Đại học Dược Hà Nội, gia đình
và người thân trong suốt thời gian qua.

Hà Nội, Tháng 10 năm 2013
Học viên

Hoàng Sỹ Đường

2

MỤC LỤC
Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ và đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1: TỔNG QUAN 2
1.1.Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 2
1.1.1.Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu 2
1.1.2.Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu 7
1.1.3.Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC t
ừ bơm thẩm thấu 9
1.1.4.Ưu, nhược điểm của hệ thẩm thấu 13
1.2.Felodipin 15
1.2.1.Công thức 15
1.2.2.Tính chất 15
1.2.3.Dược động học 15
1.2.4.Tác dụng và chỉ định 16
1.2.5.Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định 16
1.2.6.Liều lượng và cách dùng 16
1.2.7.Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường 17
1.3.Các nghiên cứu về felodipin 17
1.3.1.Các nghiên cứu cải thiện độ tan của felodipin 17
1.3.2.Các nghiên cứu về các dạng giải phóng kéo dài chứa felodipin 21
1.3.3.Giả
i phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu 21
1.3.4.Giải phóng kéo dài theo cơ chế khác 22
1.3.5.Các nghiên cứu khác 24

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27
2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị 27
2.1.1. Nguyên vật liệu 27
3

2.1.2. Thiết bị 28
2.2. Phương pháp nghiên cứu 28
2.2.1. Phương pháp bào chế viên nhân 28
2.2.2. Phương pháp bao phim 29
2.2.3. Phương pháp tạo miệng giải phóng dược chất 30
2.2.4. Phương pháp đánh giá 30
2.2.4.1. Phương pháp phân tích năng lượng nhiệt vi sai 30
2.2.4.2. Pương pháp đánh giá độ cứng của viên nhân 30
2.2.4.3. Phương pháp đánh giá độ mài mòn viên nhân 31
2.2.4.4. Phương pháp định lượng 31
2.2.4.5. Phương pháp đánh giá bề mặt màng bao 32
2.2.4.6. Phương pháp đo đường kính miệng giải phóng dược chất 32
2.2.4.7. Phương pháp đánh giá khả n
ăng giải phóng dược chất 32
2.2.4.8. Phương pháp đánh giá động học giải phóng 34
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37
3.1. Xây dựng đường chuẩn 37
3.1.1.Phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV-VIS 37
3.1.2. Phương pháp HPLC 38
3.2. Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan felodipin 39
3.2.1. Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới độ hòa tan felodipin 39
3.2.2. Ảnh hưởng của tỷ lệ PVP/felodipin tới độ hòa tan felodipin 40
3.2.3. Ảnh hưởng của PEO 200.000 đến độ hòa tan của felodipin 42
3.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên thẩm thấu 43
3.3.1. Lựa chọn tá dược lớp đẩy và lớp dược chất 43

3.3.2. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nhân 46
4

3.3.2.1. Nghiên cứu tỷ lệ PEO 200.000 và PEO 5.000.000 trong viên nhân 46
3.3.2.2. Nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ natri clorid đến tốc độ GPDC 48
3.3.3. Nghiên cứu ảnh hưởng của độ dày màng bao đến tốc độ GPDC 50
3.3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước miệng giải phóng đến tốc độ GPDC 52
3.4. Nghiên cứu ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC .54
3.4.1. Ảnh hưởng của pH môi trường hòa tan 54
3.4.2. Ảnh hưởng củ
a tốc độ cánh khuấy 55
3.4.3. Ảnh hưởng của áp suất thẩm thấu môi trường hòa tan 55
3.5. Đánh giá các đặc tính của viên và đề xuất tiêu chuẩn 56
3.5.1. Đánh giá các đặc tính của viên bào chế được 56
3.5.2. Đề xuất tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg 61
Chương 4: BÀN LUẬN 62
4.1. Về phương pháp bào chế 62
4.1.1. Phương pháp cải thiện độ hòa tan của dược chất 62
4.1.2. Phương pháp dập viên 62
4.1.3 Phương pháp bao màng bán thấm 63
4.1.4. Phương pháp khoan miệng giải phóng d
ược chất 63
4.2. Về xây dựng công thức viên thẩm thấu 64
4.2.1. Xây dựng công thức viên nhân 64
4.2.2. Lựa chọn độ dày màng bao 66
4.2.3. Lựa chọn kích thước miệng giải phóng dược chất 66
4.3. Về đánh giá mẫu viên bào chế được 67
4.3.1. Các phương pháp đánh giá 67
4.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố môi trường hòa tan đến khả năng GPDC 68
4.3.3. Kết quả đánh giá mẫu viên được lựa chọn 68

5

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC





















6

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
ASTT : Áp suất thẩm thấu

CA : Cellulose acetat
BP : Dược điển Anh
DĐVN : Dược điển Việt Nam
DSC : Phân tích nhiệt vi sai
GPDC : Giải phóng dược chất
HPTR : Hệ phân tán rắn
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose
PEG : Polyethylen glycol
MCC : Cellulose vi tinh thể
NSX : Nhà sản xuất
PVP : Polyvinyl pyrolydon
PLX : Poloxamer
PEO : Polyethylen oxyd
SEM : Kính hiển vi điện tử quét
TEM : Kính hiển vi điện tử truyền qua
USP : Dược điển Mỹ





7


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT Tên bảng Trang
1
Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu
8

2
Bảng 1.2: Áp suất thẩm thấu tạo ra bởi các dung dịch bão hòa
12
3
Bảng 1.3: Một số sản phẩm viên giải phóng kéo dài theo cơ
chế bơm thẩm thấu kéo – đẩy hiện nay
15
4
Bảng 1.4: Các sản phẩm chứa felodipin trên thị trường
17
5
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu
27
6
Bảng 2.2: Yêu cầu về độ hòa tan theo Test 1 –USP 35
34
7
Bảng 2.3: Giải thích cơ chế giải phóng thuốc theo hệ số n

36
8
Bảng 3.1: Sự phụ thuộc mật độ quang (D) vào nồng độ felodipin
(C) trong môi trường đệm phosphat 0,1M pH 6,5 có 1%
natrilauryl sulfat ở bước sóng 238nm
37
9
Bảng 3.2: Sự phụ thuộc diện tích pic và nồng độ felodipin trong
phương pháp HPLC
38
10

Bảng 3.3: Tỷ lệ dược chất giải phóng(%±SD) từ các mẫu N1,
N2 (n=3)
40
11
Bảng 3.4 : Thành phần công thức lớp dược chất mẫu N3, N4,
N5
41
12
Bảng 3.5: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N3,
N4, N5(n=3)
41
13
Bảng 3.6: Tỷ lệ dược chất giải phóng (%±SD) từ các mẫu N6
42
8

(n=3)
14
Bảng 3.7: Thành phần công thức các mẫu M1, M2, M3, M4, M5
44
15
Bảng 3.8: Thành phần viên nhân
46
16
Bảng 3.9: Thành phần công thức các mẫu M6, M7, M8, M9
47
17
Bảng 3.10: Thành phần công thức các mẫu M7, M10, M11
49
18

Bảng 3.11: Độ cứng của viên nhân (kP)
57
19
Bảng 3.12: Độ mài mòn viên nén nhân
57
20
Bảng 3.13: Khối lượng viên sau khi bao
58
21
Bảng 3.14: Kích thước miệng giải phóng dược chất
58
22
Bảng 3.15: Kết quả định lượng mẫu viên lựa chọn bằng phương
pháp HPLC
59
23
Bảng 3.16: Tỷ lệ felodipin giải phóng (%±SD) mẫu viên lựa
chọn (n=3)
59
24
Bảng 3.17: Kết quả phân tích dữ liệu hòa tan mẫu viên lựa chọn
bằng phần mềm S – Splus 8.0
60
25
Bảng 3.18: Bảng tiêu chuẩn viên thẩm thấu felodipin 5mg
61

9


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang
1
Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper,
Higuchi – Theeuwe.
2
2
Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP)
3
3
Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy
3
4
Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng
5
5
Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp
5
6
Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS-CT
6
7
Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS

6
8
Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm
7
9
Hình 2.1: Nguyên tắc khoan laze
30
10
Hình 2.2: Giỏ đựng viên
34
11
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ
felodipin và mật độ quang đo tại bước sóng 238nm.
37
12
Hình 3.2: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ và diện
tich pic
38
13
Hình 3.3: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ các mẫu
viên N1, N2
40
14
Hình 3.4: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ các mẫu
N3,N4,N5
41
15
Hình 3.5: Đồ thị biểu diễn % felodipin giải phóng từ N1, N2,
N
6

43
10

16
Hình 3.6: Đồ thị giải phóng dược chất các mẫu M1, M2, M3,
M4,M5
45
17
Hình 3.7: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu M6, M7, M8,
M9
47
18
Hình 3.8: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có tỷ lệ
NaCl khác nhau
49
19
Hình 3.9: Đồ thị giải phóng dược chất từ viên có độ dày màng
bao khác nhau
51
20
Hình 3.10: Đồ thị giải phóng dược chất từ các mẫu viên có kích
thước miệng giải phóng khác nhau
52
21
Hình 3.11: Đồ thị giải phóng dược chất mẫu M6 trong các môi
trường pH khác nhau
54
22
Hình 3.12: Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu M6 với tốc độ
cánh khuấy khác nhau

55
23
Hình 3.14: Đồ thị giải phóng dược chất từ mẫu viên đã lựa chọn
60










11

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay trên thị trường dược phẩm các dạng bào chế theo hướng kiểm soát
giải phóng dược chất đang phát triển rất mạnh mẽ. Ưu điểm chính của các dạng bào
chế này là giúp người bệnh tuân thủ điều trị tốt hơn, tối đa tác dụng điều trị và giảm
thiểu tác dụng bất lợi. Có nhiều phương pháp khác nhau để ki
ểm soát giải phóng
dược chất như bào chế dạng cốt trơ và cốt trương nở, bao màng polyme khuyếch
tán, bào chế dạng viên thẩm thấu…Trong đó sử dụng nguyên lý bơm thẩm thấu là
một hướng có nhiều ưu điểm, có tính khả thi cao trong nghiên cứu và triển khai.
Hiện nay nhiều thuốc sử dụng trên lâm sàng đã ứng dụng công nghệ bơm thẩm thấu
để kiểm soát giải phóng dược chấ
t như các thuốc hạ đường huyết và rối loạn chuyển
hóa (metformin, glipizid, lovastatin…), các thuốc kháng histamin

(chlorpheniramin…), thuốc tác động lên thụ thể adrenergic (salbutamol,
pseudoephedrin, phenylpropranolamin…), và đặc biệt các thuốc tim mạch
(nifedipin, prazosin, doxazosin, verapamin, isradipin, diltiazem, verapamil,
felodipin, nicardipin…).
Felodipin là một thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn kênh calci, có tác dụng chọn
lọc lên cơ trơn hệ tiểu động mạch, làm hạ huyết áp, không gây tụt huyết áp thế
đứng, an toàn, phù hợp để sử dụng dài ngày và với người già nên nó ngày càng
dụng s
ử dụng rộng rãi. Trến thế giới, felodipin đã được nhiều nước phát triển thành
công dạng thuốc giải phóng có kiểm soát theo cơ chế bơm thẩm thấu chứa 5 mg
felodipin tác dụng kéo dài 24 giờ. Tuy nhiên, trong nước chưa có nghiên cứu nào
tiếp cận vấn đề bào chế viên thẩm thấu felodipin. Vì vậy chúng tôi đặt vấn đề
nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm
thẩm thấu chứ
a felodipin” với mục tiêu sau đây:
- Xây dựng được công thức bào chế viên thẩm thấu 2 lớp chứa 5 mg felodipin
giải phóng kéo dài 12 giờ và đánh giá các đặc tính của viên bào chế được.



12

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Thuốc giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm thấu
1.1.1. Tổng quan về hệ bơm thẩm thấu
Hiện tượng thẩm thấu là quá trình chuyển dịch của các phân tử dung môi từ
nơi có nồng độ chất tan thấp đến nơi có nồng độ cao qua màng bán thấm. Hiện
tượng này được Abbe Nollet ghi nhận vào năm 1748. Các nghiên cứu về áp suất
thẩm thấu bắt
đầu từ những năm 1960 và gắn liền với sự phát triển của khoa học về

màng bán thấm. Ngày nay, hiện tượng thẩm thấu được ứng dụng với nhiều mục
đích khác nhau như: lọc nước, xử lý nước thải, loại muối khỏi nước biển, công nghệ
thực phẩm, bào chế thuốc giải phóng kéo dài v.v…
Trong lĩnh vực bào chế dược phẩm, đã có nhiều nghiên cứu tìm cách ứng dụng
nguyên lý áp suất thẩm thấu để phát triển các dạng bào chế kiểm soát giải phóng
dược chất. Hệ kiểm soát giải phóng dược chất dựa trên nguyên lý áp suất thẩm thấu
gọi chung là hệ bơm thẩm thấu. Lịch sử phát triển của hệ bơm thẩm thấu có thể
chia thành 2 loại là hệ thẩm thấu cấy dưới da và hệ thẩm thấu đường uống.
a. Hệ th
ẩm thấu cấy dưới da
Hệ thẩm thấu cấy dưới da đầu tiên được nghiên cứu là bơm thẩm thấu Rose –
Nelson (1955), có cấu tạo gồm một vỏ cứng, có 3 khoang có màng ngăn cách:
khoang dược chất, khoang muối và khoang nước. Sau đó bơm Rose – Nelson được
cải tiến thành bơm Higuchi-Leeper và bơm Higuchi – Theeuwe bằng cách bỏ
khoang muối hoặc thay vỏ cứng bằng màng bán thấm đủ bền [29], [38], [45].

Hình 1.1: Bơm thẩm thấu Rose – Nelson, Higuchi-Leeper, Higuchi – Theeuwe.

13

b. Hệ thẩm thấu đường uống
Có thể phân loại hệ thẩm thấu đường uống thành các loại sau:
* Bơm thẩm thấu một ngăn:
- Bơm thẩm thấu cơ bản (Elementary osmotic pump – EOP): được Theeuwe
phát triển vào năm 1974, nó là một loại bơm Higuchi – Theeuwe cải tiến bằng cách
bỏ khoang riêng chứa muối đi và tác nhân tạo áp suất thẩm thấu được trộn đồng
nhất với dược ch
ất và màng bán thấm được bao bên ngoài viên nhân (hình 1.2).
Nước trong đường tiêu hóa sẽ được hút qua màng bán thấm, hòa tan dược chất và
dung dịch dược chất sẽ được bơm qua miệng giải phóng [29],[40],[45].

Hình 1.2: Bơm thẩm thấu cơ bản (EOP)
* Bơm thẩm thấu nhiều ngăn:
- Bơm thẩm thấu kéo – đẩy (push-pull osmotic pump – PPOP): Được phát triển
để khắc phục nhược điểm của bơm thẩm thấu cơ bản. Bơm thẩm thấu kéo – đẩy
được áp dụng để bào chế các thuốc giải phóng kéo dài, có động học giải phóng bậc
0, sử dụng ngày 1 lần, đối vớ
i các dược chất khó tan (nhóm thuốc hạ huyết áp,
chuyển hóa, hô hấp) và cả các dược chất có độ tan cao (hình 1.3).

Hình 1.3: Bơm thẩm thấu kéo – đẩy
Về mặt cấu tạo, bơm thẩm thấu kéo – đẩy được bào chế dưới dạng viên 2 lớp,
trong đó:
14

+ Lớp thứ nhất chứa dược chất, tá dược tạo áp suất thẩm thấu và các tá
dược khác khi thấm nước có thể dễ dàng tạo thành dung dịch, hỗn dịch hoặc dạng
gel chứa dược chất dưới dạng tiểu phân phân tán mịn.
+ Lớp thứ hai gồm các tá dược tạo áp suất thẩm thấu, polyme có khả năng
trương nở khi gặp nước và các tá dược khác.
+ Viên được bao bởi màng bán thấm, có khoan miệ
ng giải phóng dược chất
ở chính giữa mặt viên ở lớp chứa dược chất
Khi sử dụng, bơm tiếp xúc với nước, lớp thứ nhất hút nước và tạo thành dung
dịch, hỗn dịch hoặc dạng phân tán mịn của dược chất trong gel có thể bơm qua
miệng giải phóng dược chất. Lớp thứ 2 cũng hút nước và làm trương nở polyme tạo
ra áp suất đẩy dược chất
ở lớp thứ nhất qua miệng giải phóng ra ngoài [10],
[29],[40],[45].
- Bơm thẩm thấu có ngăn thứ 2 không trương nở: Ngăn thứ 2 được sử dụng để

pha loãng dung dịch dược chất trước khi được giải phóng ra ngoài. Hệ này được sử
dụng vì có một số trường hợp dược chất giải phóng dạng dung dịch bão hòa gây
kích ứng đường tiêu hóa. Hệ gồm 2 ngăn cứng, ngăn thứ nhất chứa tác nhân th
ẩm
thấu như đường hoặc NaCl, ngăn thứ 2 chứa dược chất. Nước được kéo vào cả 2
ngăn qua màng bán thấm, hòa tan tác nhân thẩm thấu trong ngăn 1, dung dịch này
được đẩy qua ngăn dược chất qua lỗ liên kết 2 ngăn và pha loãng dung dịch dược
chất trước khi dung dịch dược chất được giải phóng ra ngoài qua các lỗ xốp tạo ra
trên bề mặt màng bán thấm bao quanh hệ [29],[40].
* Các dạng đặc biệt khác:
- Bơm thẩ
m thấu kiểm soát độ xốp của màng (Controlled porosity osmotic
pumps – CPOP): loại bơm này sử dụng màng bán thấm có thêm các thành phần có
khả năng hòa tan trong nước, khi sử dụng do tiếp xúc với nước các thành phần đó bị
hòa tan làm cho màng có độ xốp nhất định. Màng khi đó vừa có khả năng thấm
nước vừa cho dịch hòa tan thấm qua. Các nghiên cứu cho thấy động học giải phóng
dược chất của loại bơm này cũng theo cơ
chế bơm thẩm thấu quy ước, giải phóng
theo cơ chế khuếch tán chỉ đóng vai trò nhỏ (hình 1.4) [10], [29],[40].
15


Hình 1.4: Bơm thẩm thấu kiểm soát độ xốp màng
- Hệ thấm thấu đồng nhất (Monolithic osmotic systems): Cấu tạo của hệ là dạng
phân tán đơn giản của các tác nhân tan trong nước trong cốt polyme. Khi hệ tiếp
xúc với môi trường nước, quá trình hút nước của các tác nhân hoạt động diễn ra quá
trình phá vỡ cấu trúc cốt polyme bao quanh dược chất, giải phóng dược chất ra
ngoài môi trường [29],[40].
- Hệ chứa pellet thẩm thấu: loại này m
ỗi đơn vị liều gồm nhiều pellet chứa

dược chất, có hoặc không có tác nhân tạo áp suất thẩm thấu, được bao bằng màng
bán thấm . Khi sử dụng pellet thấm nước trương nở làm căng màng tạo các lỗ xốp
để giải phóng dược chất [5].
- Bơm thẩm thấu bùng màng (Osmotic bursting osmotic pump): Loại bơm này
không có miệng giải phóng dược chất hoặc miệng giải phóng dược chất quá nhỏ khi
sử d
ụng áp lực trong viên tăng liên tục đến khi rách màng bao để giải phóng dược
chất. Loại bơm thẩm thấu này có thời gian tiềm tàng dài và thích hợp để bào chế
dạng thuốc giải phóng theo nhịp [29],[40].
- Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp (Sandwiched osmotic tablet – SOTS): được
bào chế dưới dạng viên ba lớp gồm một lớp đóng vai trò đẩy ở giữa và hai lớp chứa
dược chất hai bên, được bao bằng màng bao bán thấm. Mi
ệng giải phóng dược chất
được khoan ở cả hai mặt viên. Các dược chất có tính kích ứng đường tiêu hóa khi
bào chế dưới dạng này có thể làm giảm tác dụng phụ đó (hình 1.5) [29], [40].
Miệng giải phóng dược
Lớp dược chất
Lớp đẩy

Hình 1.5: Bơm thẩm thấu dạng nhiều lớp
16

- Bơm thẩm thấu tới đích đại tràng (OROS – CT): được sử dụng để bào chế các
thuốc sử dụng ngày 1-2 lần với mục đích đưa thuốc tới giải phóng tại đích là đại
tràng. OROS – CT có thể là viên thẩm thấu đơn cũng có thể gồm 5-6 viên thẩm thấu
kéo - đẩy được bao ngoài bằng một lớp polyme tan trong ruột, nạp trong nang cứng.
Khi uống vào dạ dày vỏ nang gelatin bị hòa tan nhưng nhờ l
ớp bao tan trong ruột
nên viên không bị thấm dịch tiêu hóa. Khi đến ruột non lớp polyme bên ngoài bị
hòa tan và viên bắt đầu giải phóng theo cơ chế giải phóng của viên thẩm thấu kéo –

đẩy (hình 1.6) [29],[40].

Hình 1.6: Bơm thẩm thấu OROS – CT
- Hệ thẩm thấu lỏng (Liquid – OROS): đây là loại bơm thẩm thấu cải tiến sử
dụng để kiểm soát giải phóng dược chất dưới dạng lỏng hoặc bào chế dưới dạng
lỏng. Dược chất có thể là chất lỏng thân dầu hoặc bào chế dưới dạng dung dịch dầu,
có thể thêm các tác nhân nhũ hóa để bào chế dưới d
ạng tự nhũ hóa. Về mặt cấu tạo
loại bơm này có thể là L-OROS Hardcap hoặc L-OROS Softcap (hình 1.7)
[29],[40].






Hình 1.7: Bơm thẩm thấu Liquid – OROS
17

- Hệ nang lồng giải phóng chậm (Telescopic capsule for delayed release): Được
hãng Alza Corporation (Palo Alto, CA) phát triển. Hệ này gồm 2 ngăn: ngăn thứ
nhất chứa dược chất và có 1 cổng giải phóng, ngăn thứ 2 chứa tác nhân thẩm thấu.
Hai ngăn này được nằm trong 2 lớp vỏ nang, được đóng nắp lại với nhau. Khi nước
được hấp thu vào bên trong hệ lớp thẩm thấu trương nở tạo áp lực trực tiếp lên
thanh trượt nối gi
ữa phần vỏ thứ nhất và thứ hai, nắp nang được mở ra và giải
phóng dược chất. Trong suốt thời gian trì hoãn này thể tích ngăn chứa dược chất
không đổi nên chênh lệch áp suất giữa trong và ngoài ngăn chứa không đáng kể, do
đó tốc độ hút nước từ môi trường vào ngăn chứa dược chất rất nhỏ và dược chất
không được giải phóng trong giai đoạn này (hình 1.8) [10], [29], [40].

Hình 1.8: Hệ nang lồng giải phóng chậm
1.1.2. Các thành phần cơ bản của một hệ thẩm thấu
- Dược chất: Những dược chất có thời gian bán thải ngắn (2 – 6h), có hiệu lực cao
hoặc được sử dụng điều trị kéo dài thường được sử dụng trong hệ thẩm thấu như
diltiazem HCl, carbamazepin, metoprolol, oxprenolol, nifedipin, glipizid…
- Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu: có vai trò chủ yếu tạo ra áp suất thẩm th
ấu bên
trong hệ để kéo nước vào hòa tan dược chất. Bao gồm các muối vô cơ và các
carbohydrat. Thông thường sử dụng kết hợp các tác nhân thẩm thấu để tăng hiệu
quả tạo ra áp suất thẩm thấu trong hệ (bảng 1.1).
- Màng bán thấm: có vai trò quan trọng đối với hệ thẩm thấu, chỉ cho nước thấm
qua một chiều và không cho dược chất và các thành phần khác đi qua màng. Màng
bán thấm nên trơ và luôn nguyên vẹn về kích thước để
duy trì áp lực thẩm thấu hằng
định trong quá trình giải phóng. Các polyme thường được sử dụng là các este
18

cellulose như cellulose acetat, cellulose acetat butyrat, cellulose triacetat và ethyl
cellulose. Trong đó thông dụng nhất là cellulose acetat có nồng độ acetyl 32 – 38%.
Bảng 1.1: Một số chất hay dùng tạo áp suất thẩm thấu [33]
Tác nhân tạo áp suất thẩm thấu Ví dụ
Muối tan của các acid vô cơ MgCl
2
, MgSO
4
, NaCl, KCl, LiCl, Na
2
SO
4

,
Muối tan của các acid hữu cơ Natri và kali acetat, magnesi succinat, kali
benzoat, natri citrat…
Carbohydrat Arabinose, ribose, xylose, glucose, lactose,
fructose, galactose…
Các amino acid tan trong nước Glycin, leucin, alanin…
Các polyme hữu cơ NaCMC, HPMC, HEPC, PEO, carbopol…

- Các polyme thân nước và kỵ nước: các polyme này có vai trò tạo các cốt chứa
dược chất. Các polyme thân nước hay dùng như HPMC, hydroxyl ethyl cellulose,
carboxy methyl cellulose. Các polyme kỵ nước như ethyl cellulose, các loại sáp.
- Tác nhân tạo độ xốp viên nhân: có vai trò vận chuyển nước, tạo ra mạng lưới lỗ
xốp kéo nước vào bên trong viên nhân. Các tác nhân tạo lỗ xốp gồm silicon dioxid,
kaolin, titan dioxid, alumina, niaciamid, natri lauryl sulfat.
- Chất hóa dẻo: Cải thiện độ dẻo dai của màng bán thấm, như polyethylen glycol,
ethylen glycol monoacetat và diacetat, triethylcitrat, diethyl tartarat…
- Tác nhân điều chỉnh khả năng th
ấm nước qua màng (Flux regulators): được thêm
vào thành phần màng bao để tăng hoặc giảm tính thấm của màng bán thấm. Các hợp
chất thân nước như PEG (300–600Da), polyhydric alcohol, polyalkylen glycol cải
thiện tính thấm nước của màng. Các hợp chất sơ nước như diethyl phthalat,
dimethoxy ethylphthalat có khuynh hướng làm giảm tính thấm nước.
- Tác nhân tạo lỗ: các tác nhân này sử dụng trong các hệ thẩm thấu chứa dược chất
khó tan trong nước và trong hệ thẩm thấu kiểm soát độ xốp c
ủa màng, tạo ra các lỗ
siêu nhỏ trên màng. Các tác nhân này có thể là các chất vô cơ hoặc hữu cơ, chất
lỏng hoặc chất rắn. Ví dụ các muối natri clorid, natri bromid, kali clorid, kali
19

sulphat, kali phosphat…, các carbohydrat sucrose, glucose, fructose, mannose,

lactose, sorbitol, manitol và các polyol như polyvinyl pyrolidon [16],[28].
1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng GPDC từ bơm thẩm thấu
Bơm thẩm thấu giải phóng dược chất theo cách hút nước qua màng bán thấm,
hòa tan dược chất và bơm ra ngoài qua miệng giải phóng dược chất. Tốc độ thấm
nước vào bơm thẩm thấu được mô tả bằng phương trình [5], [9], [33]:
).( pL
h
A
dt
dv
p
Δ−Δ=
πσ


Trong đó:
dt
dv
: Tốc độ thấm nước
A, h: Diện tích bề mặt, độ dày màng bán thấm
p
L
: Hệ số bán thấm cơ học
σ
: Hệ số phản ánh tính bán thấm của màng bao
pΔΔ ,
π
: Chênh lệch áp suất thẩm thấu, áp suất thủy tĩnh trong và ngoài màng.
Với màng bán thấm chuẩn,
σ

là hằng định. Trong hầu hết các hệ thẩm thấu,
khi kích thước miệng giải phóng tăng, áp suất thủy tĩnh trong hệ nhỏ nhất và
pΔ>>Δ
π
, áp suất thẩm thấu bên ngoài dịch tiêu hóa không đáng kể so với bên
trong viên do đó
π
có thể thay thế cho
π
Δ
. Phương trình trên trở thành [5], [9], [33]
π
k
h
A
dt
dv
= với
σ
.
p
Lk
=

Tốc độ giải phóng dược chất ra ngoài môi trường theo phương trình:
C
dt
dv
dt
dM

.=
C: nồng độ dược chất được phân phối trong 1 đơn vị thể tích dung dịch.
Kết hợp 2 phương trình trên:


Như vậy, để đạt được hằng định tốc độ giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu
phải lựa chọn thích hợp và tối ưu màng bán thấm (để duy trì A,h,k hằng định) và
duy trì một dung dịch bão hòa của dược chấ
t trong viên nhân (cho đến khi một
Ck
h
A
dt
dM

π
=
20

lượng dư chất rắn chưa hòa tan còn tồn tại trong nhân thì cả
π
và C có thể được duy
trì ở mức không đổi).
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu
gồm:
- Độ tan dược chất.
- Kích thước miệng giải phóng dược chất.
- Áp suất thẩm thấu tạo ra trong viên nhân.
- Các yếu tố thuộc về màng bao: độ dày, diện tích, đặc tính màng bao, chất hóa
dẻo.

 Độ tan dược ch
ất:
Tỷ lệ giải phóng dược chất phụ thuộc vào độ tan của các chất tan trong hệ, do
đó độ tan dược chất cần phải thích hợp để giải phóng được qua hệ thẩm thấu. Với
dạng viên thẩm thấu cơ bản (EOP), dược chất có độ tan cao quá hay thấp quá đều
không thích hợp để bào chế. Các dược chất có độ tan thấp không tạo ra được áp suất
thẩm thấu
đủ mạnh để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị. Nếu dược chất
có độ tan cao hệ dễ đạt được động học bậc 0 ban đầu nhưng ngắn nên khó kéo dài
được tác dụng điều trị và tốc độ giải phóng không ổn định. Có nghiên cứu cho rằng
thấy độ tan dược chất trong khoảng 50 – 300 mg/ml là thích hợp để bào chế viên
thẩm thấu c
ơ bản (EOP).
Với các dược chất có độ tan thấp, có thể sử dụng các biện pháp cải thiện độ
tan như sử dụng kết hợp với các tá dược tăng độ tan, sử dụng dạng muối tan, tạo hệ
phân tán rắn…hoặc sử dụng các polyme trương nở để phân tán các dược chất ít tan
dưới dạng hỗn dịch. Đặc biệt, hệ thẩm thấu kéo đẩy (PPOP) có thể áp dụng cho cả
các dược chất có độ tan rất thấp và cả dược chất có độ tan rất cao [5],[9],[16],[38].
 Kích thước miệng giải phóng dược chất:
Miệng giải phóng là nơi dược chất được giải phóng ra ngoài môi trường. Kích
thước miệng giải phóng ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất.
+ Với hệ thẩm thấu miệng giải phóng được tạo ra nhờ khoan laser, khoan cơ
học
hoặc tạo lỗ khi dập viên, kích thước miệng phải được thiết kế trong khoảng phù
hợp.
21

Nếu kích thước miệng quá bé: khó giải phóng dược chất để đạt kết quả điều trị
và áp suất thủy tĩnh trong viên nhân lớn nên không thể bỏ qua trong quá trình giải
phóng dược chất do đó quá trình giải phóng không tuân theo động học bậc 0.

Nếu kích thước miệng quá lớn: dược chất ngoài giải phóng do áp suất thẩm
thấu mà còn do quá trình khuếch tán, do đó cũng không giải phóng theo động học
bậc 0.
Đường kính của miệng gi
ải phóng dược chất thường từ 0,250 – 0,500 mm là
thích hợp đối với nhiều dược chất.
+ Với hệ thẩm thấu miệng giải phóng được tạo ra nhờ các tác nhân tan trong
nước (ví dụ hệ CPOP). Với hệ này màng bao là hỗn hợp của polyme tạo màng bán
thấm trộn với các tá dược tan trong nước (PG, PEG, NaCl, HPMC…), khi tiếp xúc
với môi trường nước sẽ hòa tan các tá dược tạo ra các lỗ nhỏ đóng vai trò là miệng
giải phóng dược chấ
t. Mật độ lỗ đóng vai trò quan trọng do đó màng phải được thiết
kế sao cho mật độ lỗ vừa đủ tạo tính thấm và khả năng giải phóng nhưng vẫn đảm
bảo tính bán thấm và tính nguyên vẹn của màng [5],[9],[16],[38].
 Áp suất thẩm thấu tạo ra trong viên nhân:
Từ phương trình ta thấy tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ thuận với áp suất
thẩm thấu t
ạo ra trong viên nhân. Muốn dược chất giải phóng theo động học bậc 0
cần phải duy trì áp suất thẩm thẩm thấu trong viên nhân đạt giá trị hằng định, do đó
phải duy trì nồng độ bão hòa của các chất tạo áp suất thẩm thấu. Nếu dược chất
không tự tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ mạnh thì phải thêm vào công thức các
chất tạo áp suất thẩm thấu. Tuy nhiên, một số dược chất ít tan hoặc không tan
trong nước dù thêm tá dược tạo áp suất thẩm thấu nhưng giải phóng dược chất
cũng không đạt hiệu quả điều trị do tỷ lệ dược chất trong tổng thành phần giải
phóng thấp. Khi đó, phải áp dụng các biện pháp làm tăng độ tan dược chất hoặc có
thể bào chế thành hệ thẩm thấu nhiều ngăn [5],[9],[16],[38].

Bảng 1.2: Áp suất thẩm thấ
u tạo ra bởi các dung dịch bão hòa [16], [40]
Tác nhân tạo ASTT ASTT Tác nhân tạo ASTT ASTT

22

Lactose – Fructose 500 Manitol – Sucrose 170
Dextrose – Fructose 450 Sucrose 150
Sucrose – Fructose 430 Manitol – Lactose 130
Manitol – Fructose 415 Dextrose 82
Natri clorid 356 Kali sulphat 39
Fructose 335 Manitol 38
Lactose – Sucrose 250 Na
3
PO
4
.12H
2
O 36
Kali clorid 245 Na
2
HPO
4
.7H
2
O 31
Lactose – Dextrose 225 Na
2
HPO
4
.12H
2
O 31
Manitol – Dextrose 225 NaH

2
PO
4
.H
2
O 28
Dextrose – Sucrose 190 Na
2
HPO
4
21

 Màng bao:
Màng bao có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ giải phóng dược chất, thể hiện ở
các yếu tố sau:
+ Đặc tính màng bao:
Màng bao là màng polyme bán thấm: màng chỉ cho nước thấm qua mà không
cho các chất tan đi qua. Màng bao có tính thấm càng cao thì tốc độ thấm nước càng
cao nên tốc độ giải phóng dược chất càng cao. Tính thấm của màng có thể tăng hay
giảm bằng cách lựa chọn loại polyme tạo màng và loại, lượng chất hóa d
ẻo thích
hợp. Các tính chất của màng bán thấm cần có:
9 Có đủ độ bền để duy trì nguyên vẹn hình dạng trong quá trình giải phóng
dược chất
9 Có đủ khả năng thấm nước để duy trì tốc độ hút nước theo như thiết kế
9 Tương hợp sinh học
9 Cứng và không trương nở
9 Đủ dầy để chịu được áp suất trong hệ [38].
Các polyme thường được s
ử dụng tạo màng bán thấm gồm: các este của

cellulose như cellulose acetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat; các
ether cellulose như ethyl cellulose; các Eudragit. Trong đó cellulose acetat hay
23

được sử dụng nhất do có tính bán thấm cao, chọn lọc và đặc tính dễ biến đổi khi
thêm chất hóa dẻo. Ethyl cellulose, Eudrgit cũng hay được dùng vì phổ biến, rẻ
nhưng khả năng thấm nước thấp hơn cellulose acetat [5].
Các chất hóa dẻo được cho thêm vào để cải thiện tính chất cơ lý cho màng.
Các chất hóa dẻo tan trong nước hay được sử dụng như PEG, HPMC…vì nhanh
tạo ra cấu trúc lỗ xốp, rút ngắn thời gian tiềm tàng giải phóng d
ược chất; loại
không tan trong nước như dầu thầu dầu, triacetin… cũng hay được dùng vì giúp
quá trình giải phóng hằng định hơn.
Dung dịch màng bao hay sử dụng là dung dịch cellulose acetat 2 – 4% trong
aceton (w/v) với tỷ lệ chất hóa dẻo phù hợp tùy thuộc vào mục đích sử dụng.
+ Độ dày màng bao: công thức trên đã chỉ ra tốc độ giải phóng dược chất tỷ lệ
nghịch với độ dày màng bao và các kết quả thực nghiệm đ
ã chứng minh điều này.
+ Diện tích màng bao: thường không thay đổi nên ít ảnh hưởng đến tốc độ giải
phóng dược chất [5],[9],[16],[38].
1.1.4. Ưu, nhược điểm của hệ thẩm thấu
 Ưu điểm
- Có động học giải phóng dược chất bậc 0 sau thời gian tiềm tàng
- Có thể thiết kế giải phóng chậm hoặc theo nhịp
- Giải phóng dược chất không phụ thuộc vào pH đường tiêu hóa, thức ăn, nhu
động ruột.
- Cơ chế giải phóng dược chất không phụ thuộc vào dược chất.
- Có sự tương quan cao giữa giải phóng invitro và invivo.
- Tỷ lệ giải phóng cao hơn so với các các hệ giải phóng theo cơ chế khuếch
tán thông thường.

- Tốc độ giải phóng có thể dự đoán trước và có thể thay đổ
i theo chương trình
bằng cách điều chỉnh các thông số kiểm soát quá trình giải phóng [16],[38].
 Nhược điểm
- Kỹ thuật bào chế phức tạp, giá thành sản phẩm đắt.
- Có nguy cơ quá liều cao nếu quá trình bao phim bị lỗi gây khuyết tật trên
màng.
24

- Khoan miệng giải phóng là một vấn đề khó khăn [16],[38].
 Trong các dạng bơm thẩm thấu thì bơm thẩm thẩm thấu kéo - đẩy (PPOP) đã
được ứng dụng và thương mại hóa rộng rãi hơn so với các dạng bơm thẩm
thấu khác. Một số ưu, nhược điểm của bơm PPOP gồm:
- Ưu điểm:
+ Động học giải phóng bậc 0 và duy trì động họ
c bậc 0 cho đến khi giải phóng
hết dược chất.
+ Thích hợp để bào chế hệ giải phóng kéo dài cho các dược chất có độ tan
khác nhau, đặc biệt các dược chất có độ tan rất thấp và những dược chất có độ tan
rất cao.
+ Có thể nâng cấp lên quy mô sản xuất công nghiệp
- Nhược điểm:
+ Cần thiết bị dập viên 2 lớp.
+ Cần sử dụng thêm tá dược màu để phân biệt 2 l
ớp.
+ Cần thiết bị khoan miệng giải phóng dược chất có khả năng tự động xác định
đúng mặt cần khoan.
Zhi-hong Zhang và cộng sự (2009) đã nghiên cứu khắc phục khó khăn trong
việc khoan miệng giải phóng đúng mặt chứa dược chất của viên thẩm thấu loại kéo
- đẩy. Các tác giả đã sử dụng các dược chất không tan trong nước (indapamid,

gliclazid và dipyridamol) làm mô hình để nghiên cứu, thiết kế các công thức và s
ử
dụng các kỹ thuật truyền thống. Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất Invitro.
Số liệu giải phóng dược chất từ các viên khoan miệng giải phóng dược chất trên mặt
chứa dược chất và khoan miệng cùng đường kính trên cả 2 mặt không có sự khác
biệt. Do vậy có thể giải quyết bằng cách khoan miệng giải phóng dược chất trên cả
2 mặt viên [47].

Bảng 1.3: Một số sả
n phẩm viên giải phóng kéo dài theo cơ chế bơm thẩm
thấu kéo – đẩy hiện nay.
Tên thương Dược chất Dạng thiết Hàm lượng Sử dụng