Nghiên cứu xây dựng công thức gel lidocain 5%

MUC LUC
t

•

Trang
Dat van dé..................................................................................................

1

Phàn 1: Tong quan....................................................................................

2

1.1. Lidocain...............................................................................................

2

7.7.7. Công thûc hoâ hoc...............................................................

2

Î.1.2.Tinh chat hoâ hoc................................................................

2

7.1.3. Dô on dinh...........................................................................

2

1.1.4. Tac dung và co chetâc dung..............................................

3

1.1.5. Chï dinh và liê'u dùng.........................................................

3

1.1.6. Tac dung không mong muon...............................................

3

7.7.7. Chong chidinh....................................................................

4

1.1.8. Mot so dang bào che...........................................................

4

1.2. Mot so yéu to ânh huâng den su giâi phông và hâp thu cüa ditac
chat duâi dang thuôc dùng qua da...........................................................

4

7.2.7. Nhôm câc y eu to sinh ly.....................................................

4

7.2.2. Nhôm câc yéu to công thûc, ky thuât bào ché...................

5

1.3. Mot so công trinh nghiên cüu vê dang thuoc dùng qua da cüa
lidocain........................................................................................................

7

Phàn 2: Thuc nghiêm và két quâ.............................................................

14

2.1. Nguyên lieu, phuffng tien và phuffng phâp nghiên cûu................

14

2.7.7. Nguyên lieu.........................................................................

14

2.1.2. Thiét bi mây môc.................................................................

14

2.1.3. Phuongphâp nghiên cüu....................................................

16


2.2. Két quâ thuc nghiêm và nhân xét....................................................

22

2.2.1. Dtfàng chuan biêu thi moi quan hê giüa nong dô
lidocain và mât dô quang...........................................................................

22

2.2.2. Bào chégel lidocain südung tâ duç/c carbopol................

23

2.2.3.

Bào

che

gel

lidocain

sü

dung

tâ

dur/c

carboxymethylcellulose...............................................................................

25

2.2.4. Dânh giâ khâ nâng giai phông lidocain ra khôi tâ duçfc
gel sü dung hê thong dânh giâ giai phông qua màng Hanson
Research.......................................................................................................

33

2.2.5. Khâo sât sa bô dô on dinh cûa gel lidocain 5%...............

38

2.3. Bàn luân..............................................................................................

40

Phàn 3: Kêt luân và dé xuât.....................................................................

43

3.1. Két luân................................................................................................

43

3.2. De xuât..................................................................................................

43

Tài lieu tham khâo

CHÜ GIÂI CHirVIÊT TÂT

LDH:

Lidocain hydroclorid

CMC:

Carboxymethyl cellulose

CT:

Công thirc

TEA:

Triethanolamin

PG:

Propylen glycol

PEG 400:

Polyethylen glycol 400

DMSO:

Dimethyl sulfoxid

DMA:

N, N-Dimethyl acetamid

HPLC:

High performance liquid chromatography
(Sac kÿ long hiêu nâng cao)


DÂT VAN DE

Nhôm thuoc gây tê duoc sir dung rông râi trong y hoc. Ô liêu thap, thuoc co
tâc dung giâm dau, không làm mât câc câm giâc khâc. Liêu cao, ngoài tac dung
giâm dau, thuoc côn làm mât câc câm giâc khâc (câm giâc nong, lanh...), ùc ché
dân truyén vân dông và co câc tac dung khâc (tâc dung trên tim mach).
Trong nhûng nâm gân dây, câc ché phdm dùng ngoài da de giâm dau tai chô
duoc sü dung ngày càng phong phü. Trong do lidocain là mot trong nhüng duoc
châ't cô tâc dung gây tê, giâm dau kinh diën. Ngoài dang thuoc tiêm, mot so tâc
giâ trên thê' giôi nghiên cuu dang thuoc dùng qua da nhu gel, hê diêu tri qua da,
thuô'c xit.
Trong pham vi khoa luân tôt nghiêp, chüng tôi thuc hiên dê tài này vôi mue
tiêu:
- Xây dung công thûc và quy trinh bào ché gel lidocain 5%
- Khâo sât sa bô dô on dinh cüa gel lidocain 5%

1

PHÂN 1: TÔNG QUAN
1.1. Lidocain
Thuoc gây tê difcmg tiêm (dang muô'i) và bê mât (dang base), nhôm amid,
co thôfi gian tac dung trung binh .
1.1.1. Công thûc hoâ hoc [12], [23]
- Công thtic: C14H220 N 2HC1.H20
- Khô'i luong phân tir: 288,82
- Công thirc eau tao:
ch3
c 2h 5

NH— CO— CH2 — N

HC1 . H20
c 2h 5

- Tên khoa hoc: 2-Diethylamino-2,,6’-Dimethylacetanilid hydroclorid
1.1.2. Tînh chat hoâ hoc [5], [12], [23], [30]
Lidocain là môt chat gây tê tai chô, co câ'u truc amid. Lidocain ton tai à
dang bôt trang, không mùi co vi hoi dang. Duoc chat rat tan trong nuac, tan
trong ethanol và cloroform, pKa cüa lidocain là 7,86.
1.1.3. Dô on dinh [5], [23], [30]
* Lidocain hydroclorid rat on dinh câ à trang thâi ran cüng nhu trong
dung dich, ngay câ o câc giâ tri pH rat kiêm hoâc acid hay ô nhiêt dô cao, tôc dô
thüy phân lidocain cüng rât châm. Lidocain không bi giâng hoa bôi phân ûng
oxy hoa.
* Bâo quân thuôc tiêm lidocain hydroclorid à nhiêt dô thâp hon 40°C,
thucmg là 15-30°C, không dirge dë dông bàng. Dung djeh lidocain hydroclorid

%

2


cụ thở hõp tiờt khuõn. Dung dich lidocain chỹra adrenalin khụng on dinh khi hõp.
Dung dich lidocain dộ gõy tờ tu sụng chỹa glucose, nờn cụ thở bien mu nờu
dun nụng, hoc bo qun trong thối gian di. Khụng dựng dung dich bi kột tua.
1.1.4. Tac dung v cỹ chộ tac dung [3], [5], [23]
* Gõy tờ: Lidocain vira cụ tac dung gõy tờ bờ mõt do thuục thõùn tụt qua
niờm mac, vira cụ tac dung gõy tờ bờ sõu (gõy tờ dõn truyờn, gõy tờ tiờm thõm).
Tac dung cỹa lidocain manh hon procain 3-4 ln v ft dục hon. Tac dung xuõt
hiờn nhanh v kộo di hon.
* Trờn thõn kinh võn dụng: Lm gim chỹc nõng võn dụng nhu gim dõn
truyờn thõn kinh - co, liờu cao gõy liờt co.
* Chụng loan nhip tim: on dinh mng tộ bo, lm gim tmh tu dụng v rut
ngõn thụi k tro cỹa tim, nhung khụng õnh htfụmg toi dõn truyờn nụi tai cỹa co
tim, ft õnh huong tụi sỹc co bụp cỹa co tim v mach ngoai vi.
* Co chộ: Lidocain lm gim tmh thõm cỹa mng tộ bo thõn kinh dụi vụi
ion Na+ do gan vo mõt trong cỹa mng tộ bo, dõn dộn ỷc chộ su khỹ eue, lm
on dinh mng tộ bo nờn lm gim lan truyờn hiờu diờn thộ hoat dụng v tiộp dụ
l block dõn truyờn xung dụng thõn kinh, vợ võy cụ tac dung gõy tờ.
1.1.5. Chù dinh v lieu dựng [3], [5], [8], [23]
* Gõy tờ: Gõy tờ niờm mac, dung dich 1-5% dựng dõp lờn da v niờm
mac. Gõy tờ tiờm thõm v gõy tờ dõn truyờn, 40-200mg.
* Chụng loan nhip tim: Loan nhip do ngụ dục digitalis, loan nhip thõt do
huyột khụi co tim, loan nhip do thuục gõy mờ v ngoai tõm thu. Uụng
500mg/ln, dựng 3 ln/24h. Tiờm 50-100mg/ln tiờm hoõc truyờn tmh mach.
1.1.6. Tac dung khụng mong muon [3], [5], [8], [23]
* Dựng gõy tờ tai chụ cụ thở gõp viờm tac tợnh mach, viờm mng nhờn,

shock phõn vờ.

3


* Dựng chụng loan nhip (ton thõn) cụ thộ gõp chong mõt, buụn ngỹ, lu
lõn, chõm nhip tim, ha huyột õp, co giõt.
* Qua liờu gõy truy tim mach, rung tõm thõt, roi loan nhip hoõc ngựng
tim, ngựng hụ hõp, cụ thộ gõy tir vong.
1.1.7. Chong chù dinh [3], [5], [8], [23]
Mõn cõm vụi thuụ'c tờ nhụm amid, bờnh nhiioc co, roi loan dõn truyờn nhợ
thõt, nhợ thõt phõn ly.
1.1.8. Mot sụ dang bo chộ [5], [8], [23]
* Thuễc dựng ngoi:
Thuục mụ: Xylocaine 5% (AstraZeneca).
Gel: Xylocaine Jelly 2% (AstraZeneca); Xylocaine Jelly 2% (Sweden).
Dung dich phun mự: Lidocain 10% spray (Egis); Xylocaine 10% spray
(AstraZeneca).
Miờng dõn: Dentipatch.
* Thuục tiờm: Lidocain 1, 2, 5%. Dung dich tiờm truyờn tợnh mach:
Lidocain HC1 trong Dextrose 5% (2, 4, 8mg/ml).
* Thuục long uụng: Xylocaine Viscous 2% (AstraZeneca).

1.2. Mot so yộu tụ õnh hirong dộn su giõi phụng v hõp thu cua duoc chat
duụi dang thuục dựng qua da
Cụ nhiởu yộu tụ õnh huong dộn su giõi phụng v hõp thu duoc chat tự
dang thuục hõp thu qua da, cụ thộ phõn thnh hai nhụm chmh:
1.2.1. Nhụm cõc yộu tụ sinh l [1], [2]
- Loai da, tợnh trang da, bờ dy da (dõc biờt l bờ dylụp sựng).
- Nhiờt dụ da v khõ nõng giõn mach.

- Mỷc dụ hydrat hoõ lụp sựng.

4


1.2.2. Nhôm câc yéu tô công thirc, kÿ thuât bào che
1.2.2.1. Ânh hirong cüa duoc chat
Nhûng thuôc tmh lÿ hoa quan trong cüa duoc chat nhu: dô tan, hê sô
khuéch tan, pH, miic dô ion hoâ, nông dô thuôc, dân chat, dông phân là câc yéu
tô cô ÿ nghîa cân bân dô'i vôi quâ trînh giâi phông duoc chat ra khôi ta duoc. Do
dô ânh huong dén toc dô và mue dô hâp thu duoc chât qua da [1], [2].
1.2.2.2. Ânh hirong cüa ta duoc
Nhiêu công trînh nghiên cun vê sinh duoc hoc thuôc hâp thu qua da dâ
chûng minh dàc trnh cüa ta duoc ânh huông tôi quâ trînh hydrat hoâ lôp sùmg,
nhiêt dô bê mat da, dô bâm dmh trên da cüa thuôc, cüng nhu dên hê sô phân bô,
hê sô khuéch tan cüa duoc chat. Giâ tri pH cüa ta duoc côn ânh huông dên dô
tan, mut dô ion hoâ cüa duoc chât mang tmh acid yéu hoâc base yéu, do dô truc
tiép ânh huong dén mûc dô và tôc dô giâi phông cüng nhu hâp thu duoc chât
qua da.. Nhiêu nghiên cüu dâ chûng tô mut dô giâi phông cüa nhiêu duoc chât
tùr ta duoc gel tôt hon câc ta duoc thân dâu hay ta duoc nhü tuong, thuôc mô cô
câu truc kiêu dung dich uu diëm hon so vôi thuôc mô kiëu hôn dich [2].
1.2.2.3. Ânh hirong cüa câc chât làm tâng hâp thu (làm tàng tmh thâm)
*

Câc chât làm tàng hâp thu duoc sü dung vôi mue dich chrnh là làm tàng

khâ nàng giâi phông và hâp thu duoc chât. Théo thuyê't phân bô protein-lipid cüa
Barry thî tâc dung làm tàng hâp thu qua da cüa câc chât làm tàng tmh thâm nôi
chung cô thé theo 3 co ché chrnh sau dây:
- Phâ vô câu truc bên vüng vôi lipid cüa lôp sirng.

- Tuong tâc vôi protein nôi bào.
- Câi thiên duoc su phân bô duoc chât, câc chât tàng tmh thâm khâc hoâc
dung môi vào lôp sîfng.

5


* Sau dây là mot so nhôm chât thucmg dùng:
- Câc sulfoxid: nhu dimethylsulfoxid (DMSO).
- Câc alcol: nhu ethanol, isopropanol.
- Câc polyalcol: nhu propylen glycol (PG), glycerin, PEG 300, PEG 400.
Dây là câc dung môi thucmg duoc sù dung de làm tàng hâp thu cüa duoc
chât qua da, do chûng co khà nàng làm tàng dô tan cüa duoc chât ft tan, làm
giâm tfnh dôi khâng cüa da do hôa tan câc lipid trong da, thay doi câu truc câc
lipoprotein, tàng quâ trînh hydrat hôa cüa da.
- Câc chât diên hoat:
+ Câc chât diên hoat không ion hoâ: nhu Poloxamer, Brij, Span,
Tween, Mirji, câc muôi mât: natri cholat, acid deoxycholic, muôi natri
cüa acid taurocholic..., câc phospholipid tu nhiên nhu lecitin.
+ Câc chât diên hoat ion hoâ gôm chât diên hoat anionic nhu natri
laurat, natri laurylsulfat... và chât diên hoat cationic nhu benzalkonium
clorid, cetyltrimethyl amoni bromid.
- Câc acid béo: làm tàng tmh thâm qua da là do câi thiên mûc dô xuyên
thâm qua da và giâi phông duoc chât tù* thuôc. Mot sô acid béo hay dùng: acid
oleic, acid linoleic, acid lauric, acid palmitoleic...
- Terpen: làm tàng tmh thâm do tuong tâc vôi lôp sùng, làm giâm khâ
nàng cân tra quâ trînh thâm duoc chât qua da. Môt sô' terpen hay dùng: 1menthol, cineol, thymol, limonen...
I.2.2.4. Ânh hirong cüa kÿ thuât bào ché
Phuong phâp bào ché, quy trînh thao tâc, diêu kiên sân xuât, trang thiét
bi, bao bî... dêu ânh huông truc tiép hoâc giân tiép tdti tfnh chât lÿ hôa cüa duoc

chât và tâ duoc do dô ânh huông dén sinh khâ dung cüa ché phâm.

6


1.3. Mot so cụng trợnh nghiờn cỷu vố dang thuoc dựng qua da cỹa lidocain
Sang Chul- Shin v cụng su (2004) nghiờn ciùu yờu tụ' õnh huụng tụi khõ
nng thõm cỹa lidocain trong tõ duoc gel, nhm nõng cao tac dung gim dau tai
chụ cỹa chộ phõm. Cõc tõc giõ nghiờn cỹru khõ nõng giõi phụng lidocain tự chộ
phõm gel sỹ dung tõ duoc HPMC 2%, ụ cõc nụng dụ 1,5; 2,0; 2,5; 3,0 v 3,5%.
Kột quõ cho thõy: khi nụng dụ thuục trong gel tõng, t lờ giõi phụng lidocain
tõng. ễ nụng dụ lidocain 3%, t lờ giõi phụng võn tõng nhe nhung khụng dõng
ke [28].
Hirokazu Okamoto v cụng su (2005) dõ dõnh giõ khõ nõng thõm qua da
cỹa lidocain (LC) trong dung dich dờm pH 6,0 (98.8% dang ion hụa), dung dich
dờm pH 10,0 (99.2% dang khụng ion hụa), hoc trong PG cỹng nhu cỹa
ketoprofen (KP) trong dung dich dờm pH 6,0 (99.1% dang ion hụa), trong dung
dich dờm pH 2,0 (98.9% dang khụng ion hụa), hoc trong PG. Kột quõ cho thõy
hờ sụ thõm dang ion hụa cỹa cõ 2 duoc chat LC v KP thõp hon dang khụng ion
hụa cỹa chỹng ln luot l 24 v 38 ln [20]. Cõc tõc giõ cỹng dõnh giõ õnh
hucmg cỹa cõc este acid bộo vụi ducmg nhu sucrose laurat HLB =16 (J-1216),
sucrose laurat HLB=5 (J-1205), kột quõ cho thõy tmh thõm cỹa LC trong dung
dich dờm pH 6,0 v cỹa KP trong dung mụi PG tõng dõng kở [19].
Kushla v cụng su (1991) dõ nghiờn cuu õnh huụng cỹa pH v mue dụ ion
hoõ tụi tmh thõm qua da chuụt nhõt v da nguụi in vitro cỹa lidocain [17].
Lidocain duge hụa tan trong hụn hop 40% propylen glycol v 60% ntfục.
Khi thay d6i pH cỹa mụi truụng, dụ tan cỹa lidocain sở thay doi. Kột quõ cho
thõy khi pH tõng, dụ tan gim. Tễc dụ thõm qua da cỹa lidocain gan nhu l hm
sụ cỹa giõ tri pH. Nhin chung, sụ luong thuục hõp thu trong mụt don vi diờn tich
v mot don vi thụi gian giõm khi giõ tri pH tõng. Toc dụ hõp thu dat mỷc cao

nhõt v thụfi gian tiờm an ngan nhõt l ụ pH 6. Mõt khõc, cỹng nhõn thõy rang,

7


lidocain hâp thu qua da chuôt nhiêu hon da nguôti và chiu ânh huông cüa yéu to
pH manh hon. Da nguôi hâp thu tôt nhât à giâ tri pH 7,8 theo két quâ thuc
nghiêm.
Hê so thâm cüa lidocain dang không ion hoâ (ft tan trong hôn hofp
propylen glycol- nuôc) qua da chuôt lôn gâp 15 lân so vôi dang lidocain ion hoâ
(tan nhiêu hon), Ion gâp 52 lân à da nguôi. Nhu vây, néu duoc chât (lidocain)
tan nhiêu trong tâ duoc sê cho giâ tri hê so thâm nhô, toc dô hâp thu Ion.
Rakan Matsui và dông su (2005) nghiên cün ânh huông cüa dung môi
thân dau dén khâ nàng thâm qua da chuôt cüa lidocain base (LID). Dung môi
duoc sü dung là parafin long (LP), isopropyl myristat (IPM), polyoxyethylen
oleylether (BO-2) và diethyl sebacat (DES), so sânh vôi dung dich PEG 400 và
tâ duoc thân nuôc. Thf nghiêm duoc tién hành trong dung dich dêm pH 7,4,
nhiêt dô duy tri là 30°C. Két quâ cho thây, dung môi thân dâu làm tàng dô hoà
tan cüa LID. Tÿ lê thâm cüa LID trong dung môi giâm theo thu: tu: DES > BO-2
= IPM > LP > PEG 400 [27].
Mât khâc, câc hôn hop dâu cô tÿ lê khâc nhau nhu: hôn hop IPM, BO-2
và DES tÿ lê 0 - 20%; hôn hop LP và hôn hop sâp vi tinh thé/ dâu trang/ parafin
(1/5/4) cüng làm thay doi dang kê tînh thâm cüa LID qua da chuôt. Trong dô
nhôm cô BO-2 ô nông dô 5-10% cho hê sô thâm cüa LID cao nhât. Dô tan cüa
LID cüng tàng cao hon khi cho BO-2 vào hôn hop dâu so vôi DES và IPM.
Nguyên nhân cô thé do, BO-2 là chât diên hoat, tâc dông dén lôp sùng cüa da
nên làm tàng khâ nàng thâm qua da cüa LID.
Zhiian Wu và công su (2005) nghiên cüu khâ nàng giâi phông cô kiëm
soât LDH tù ché phâm gel khô cô chât diên hoat [32]. Câc tâc giâ dâ sü dung
tetraethoxysilan (TEOS) và 1 sô silan hüu co nhu methyltriethoxysilan (MTES)

8


propyltriethoxysilan (PTES) làm côt, thêm hoàc không thêm chât diên hoat
không ion hoa là Ipegal CO 720.
Gel khô duoc chuan bi qua 2 buôc: tao thé sol và làm khô. Khuây trôn
dêu TEOS hoàc hôn hop TEOS vôi 1 silan hûu co (vd: TEOS/MTES), ethanol,
dung dich LDH 0,05M, cô mât hoàc không cô mât Ipegal CO 720 và dung dich
HC1 0,01M cho dén khi thu duoc thé sol dông nhât. Thêm dung dich NH3 1M.
De yen dé ché phâm dông dàc lai, rôi làm khô à nhiêt dô phông trong 3 ngày và
à 50°C trong 1 ngày.
Khi nghiên ciîu khâ nàng giâi phông thuôc tir gel khô, câc tâc giâ lây 0,5g
ché phâm, trôn vôi 10 ml dung dich dêm phosphat pH 7,4. Hôn hop duoc trôn
dêu bang mây khuây tù à nhiêt dô 37°C. Ciî sau mot khoàng thôi gian nhât dinh,
lây mot luong dung dich xâc dinh, ly tâm trong 3 phüt de lây lôp bê mât. Do dô
hâp thu dung dich này à buôc sông 262nm de xâc dinh nông dô cüa LDH, do o
buôc sông 284nm dé xâc dinh nông dô chât diên hoat.
Két quâ cho thây mire dô giâi phông lidocain tir gel khô PTES/TEOS thâ'p
hon nhiêu lân so vôi tir câc gel khâc, khi cô thêm Ipegal CO 720 thi quâ trînh
giâi phông lidocain càng châm lai.
Dièu này cô thë duoc giâi thich bàng tuong tâc giûa thuôc, chât diên hoat
vôi côt tao gel (bao gôm: tuong tâc tînh diên, liên két hydro, và tuong tâc giùa
câc phân so nuôc trong côt) cüng nhu do ânh huông cüa dàc tmh câu truc gel
(bao gôm diên tfch bê mât, kfch thuôc lô khuéch tân).
Môt s6 tâc giâ nguôi Âo (2004) dâ nghiên cüu ânh huông cüa phloretin
tôi khâ nàng thâm qua da cüa lidocain trong câc ché phâm bân ran. Tâc giâ xây
dung công thûc gel gôm cô: 1% phloretin, 2% LDH trong hê tâ duoc thân nuôc
(HEC 2%) hoâc lidocain base trong câc hê tâ duoc thân dàu khâc nhau (silicium
dioxid, parafin long, dàu bach dàn, polyoxyethylen-5-cetyloleyl ether (P05) và

9


PO 10). Câc nghiên cuti dugc tien hành sûr dung mô hînh khuêch tân Franz,
màng khuêch tân là da lan. Kê't quâ nghiên cuti cho thây, khâ nâng thâm qua da
Ion cüa lidocain tàng 1,39 lân doi vai công thüc tâ dugc thân nuac, tâng 1,25 1,76 làn doi vai công thûc dùng tâ duoc thân dàu. Trong do viêc sir dung thêm
P05 và PO 10, câc chât diên hoat không ion hôa à nông dô cao 15% làm tàng
manh tmh thâm qua da cüa lidocain [10].
Philip J. Lee và công su (2006) nghiên cüu in vitro ânh huong cüa câc
chât làm tâng tfnh thâm qua da lan và nguôi cüa lidocain. Kê't quâ cho thây môt
sô chât nhu: acid oleic, alcol oleyl, butenediol và acid decanoic khi dùng riêng
rë hoâc phôi hop vai isopropyl myristat (IPM) dêu làm tâng không dâng ké tfnh
thâm cüa lidocain. Tuy nhiên khi sü dung hê dung môi IPM/ n- methyl-2pyrolidon (NMP), tmh thâm câi thiên dâng kë và mire dô thâm dat giâ tri cao
nhât khi tÿ lê IPM/ NMP : 25/75, giâ tri flux trong trucmg hofp này cao gâp 4 làn
so vôi khi chî dùng môt minh NMP, và gâp 25 làn nêu chî sü dung mot mînh
IPM à cùng nông dô duoc chât (P<0,001). Toc dô thâm cüa lidocain khi cô
thêm acid oleic, alcol oleyl, sü dung trong câc dung môi IPM và NMP làn luot
là 1,68 iiig.cm^h'1 và 290 ^ig.cm'V; 1,9 iig.cm^h'1 và 402 |ig.cm'2h'1 [26].
Lidocain là môt chât giàm dau kinh diën, duoc sü dung nhièu trong câc
can dau mân tfnh và câp tfnh. Tuy vây thôi gian tâc dung cüa thuôc ngan, do dô
yêu câu kéo dài thôi gian tâc dung là cân thiêt.
E.J. Ricci và công su (2005) nghiên cüu bào chê gel tâc dung kéo dài
chü'a LDH sü dung poloxamer 407 (P407). Ché phâm gel duoc chuàn bi bang
phuang phâp khuây lanh, P407 duge sü dung vai câc nông dô 20, 25 và 30%, cô
thêm 5% PEG 400 hoàc 0,9% NaCl. Dânh giâ mire dô giâi phông sü dung
phuang phâp khuêch tân qua màng cellulose, dung dich dêm phosphat à pH 7,4,
nhiêt dô 37°C. Dinh lugng lidocain giâi phông ra bang HPLC. Két quâ cho thây:

10

gel lidocain cô chüa 20, 25 và 30% poloxamer cô tâc dung kéo dài giâi phông
duoc chât, tàng hàm luong polyme trong gel làm tàng dô nhôt dân dén giâm hê
sô khuéch tan và giâm mue dô giâi phông thuôc. Trong khi su cô mât cüa câc
chât thân nuôc nhu NaCl hoàc PEG 400 à nông dô thâp giup tàng hê sô khuéch
tan. Nhu vây gel P407 cô tâc dung kéo dài quâ trînh giâi phông thuôc, do dô
kéo dài tâc dung giâm dau cüa lidocain [15].
M. Glavas và công su (2002) nghiên cuti dâc tfnh giâi phông LDH tir
ché phâm gel liposom. Gel cô thành phân là: lidocain HC1, liposom câu tao tir
lecithin dâu nành và cholesterol (tî lê 9:1), duoc bào ché bàng phuong phâp
khuây trôn don giân, pha lipid duoc phân tân và hydrat hôa trong dung dich
duoc chât. Liposome tao thành duoc hop nhât vào tâ du'oc tao côt gel, sü dung
carbopol 940 vôi câc nông dô là 1,5; 1,75% và 2%. Két quâ là mot tî lê lôn
hàm luong duoc chât liên két dâ dat duoc (cô thé lên tôi 70%). Nông dô chât
tao gel ânh huong không dang kë dén mu’c dô giâi phông, trong khi ché phâm
cô khâ nàng giâi phông kéo dài lidocain, diêu này duoc giâi thich bàng vai trô
cüa liposome, nhu là môt bë chüa thuôc cho phép giâi phông thuôc tù tir và kéo
dài, dông hoc cüa quâ trînh giâi phông duoc mô tâ là quâ trînh khuéch tân cô
kiëm soât [21].
Mot sô tâc giâ Achentina (2002) nghiên cüu co ché giâi phông lidocain tù
gel carbomer [9]. Gel duoc chuân bi bàng câch phân tân 0,5% cabomer vôi môt
luong thich hop dung dich lidocain trong côn dâ duoc cô dâc (hàm luong côn
trong sân phâm cuôi cùng thâp hon 2%). Làm khô trong diêu kiên lanh, thêm
mot luong nuôc thich hop dë ché phâm ran khôi phuc lai trang thâi gel. Tong
nông dô mol cüa lidocain trong gel thay dôi tù l,5 x l0 '3 dén 6,0xl0'2, tuong ûng
vôi khoâng pH cüa gel tù 5,33 dén 7,96. Lidocain trong gel ton tai à ba dang:

11

base (L), acid (LH+) và dang câp ion [R-COO LH+]. Mô hînh co ché giâi phông
lidocain tir gel carbomer:
LH+
[R-COO-LH+]

___ _

H+ + L _

Ngàn giâi phông

■>

màng hâp thu

L
ngàn hâp thu

Két quâ cho thây, sir dung gel carbomer kéo dài thôi gian giâi phông
lidocain. Yéu tô pH ânh huông dang kë dén quâ trînh phân ly cüa cap ion [RCOO~LH+], do dô tién tôi cô thë kiëm soât quâ trînh giâi phông lidocain. Mât
khâc, tÿ le giâi phông hoat chât cüng tâng lên khi cho thêm câc cation (vi du
Na+), hoâc thêm câc muÔi trung tmh nhu natri clorid trong công thûc gel.
Davies và dông su (2004) nghiên ciîu miéng dân gây tê lidocain 5% trong
diëu tri chûng dau dây thân kinh ngoai biên (PHN) thông qua phân tich sô liêu
tir câc cuôc thir nghiêm lâm sàng vê tmh an toàn, trnh dung nap và hiêu lue cüa
thuôc, két quâ cho thây mut hâp thu lidocain tir miéng dân là rat nhô ô nhüng
nguôi truông thành khoè manh, sü dung dén 4 miéng dân trong 24h, và thâm chf
côn thâp hon ô nhüng bênh nhân PHN dùng vôi liêu khuyén câo hiên nay.
Miéng dân lidocain 5%, khi sü dung riêng lê hay két hop vôi câc ché phâm

khâc, dêu dat duoc hiêu quâ trong viêc dièu tri PHN. Tâc dung giâm dau rô rêt,
nguy co xây ra câc tâc dông cô hai cho co thë hay tuong tâc thuôc là nhô nhât,
kë câ khi sü dung trong thôi gian dài. Hàu hét câc tâc dung phu ghi nhân duoc
trên lâm sàng là do vi trî dân miéng dmh sai. Do hiêu lue, cüng nhu tmh an toàn

12


dâ dugc chüng minh, miéng dân lidocain 5% duoc khuyên sü dung nhu lieu
phâp diêu tri hàng dau dô'i vôi câc con dau cüa chüng PHN [25].
Soliman và công su (2004) so sânh và dânh giâ tâc dung giàm dau eue bô
cüa gel lidocain, dung dich bupivacain và benoxinat trong phâu thuât duc thüy
tinh thë. Dùng phuang phâp theo doi nhüng nhôm bênh nhân dugc diêu tri vôi
tùng loai thuôc, ghi nhân câm giâc dau theo chü quan cüa nguôi bênh và cho
diëm theo “thang diëm dau” VPS (thang diëm cô giâ tri tù 0 dén 10 tuang ûng
müc dô dau tâng dân). Dông thôi müc dô bo sung thuôc gây tê hay phâi thay thé
thuôc khâc, cüng nhu câc bién chüng dêu dugc ghi lai. Mac dù giâ tri VPS trung
binh khi âp dung diêu tri làn lugt là 2,97; 1,53; 1,03 tuang üng vôi câc nhôm
dùng lido, bupi, và beno, nhung giâ tri VPS trung binh trong quâ trînh phâu
thuât cüa nhôm lido lai thâp hon dâng kë so vôi 2 nhôm côn lai, 1,6 so vôi 4,1
(nhôm bupi) và 7,1 (nhôm beno). Kê't quâ cô y nghîa thô'ng kê. Nhu vây ché
phàm gel lidocain gây tê eue bô tôt hon so vôi dang thuôc nhô giot bupivacain
và benoxinat [24].

»

13


PHAN 2: THUC NGHIÊM VÀ KET QUÂ

2.1. NGUYÊN LIÊU, PHI/ONG TIÊN VÀ PHI/ONG PHÂP NGHIÊN CÜU
2.1.1. Nguyên liêu
Bàng 2.1. Nguyên liêu và hoâ chât dùng cho nghiên cüu
TT
1
2
3
4
5
6
7
8

Tên nguyên liêu

Nguôn goc

Lidocain hydroclorid
Propylen glycol
Polyethylen glycol 400 (PEG 400)
Acid oleic
L - menthol
Kali dihydrophosphat (KH2P 0 4)
Natri hydroxyd (NaOH)
Dimethyl sulfoxyd (DMSO)
N, N-Dimethyl acetamid (DMA)

9
10
11

12
13
14
15

Carboxymethyl cellulose
Carbopol 934
Triethanolamin (TEA)
Nuôc cât
Màng cellulose acetat
Màng polysulfon

16

Màng da lung Ion

Trung Quoc
Mÿ
Nhât
Trung Quoc
Viêt Nam
Trung Quoc
Trung Quoc
Bï
Anh
Phâp
Phâp
Trung Quoc
Viêt Nam
Satorius

Mÿ
Viên bông
quô'c gia

2.1.2. Thiét bi mây môc
- Mây khuây tir IKA-Werke cüa Dire
- Cân phân tich Satorius, cân kÿ thuât
- Tu vi khi hâu CLIMACELL

14

Tiêu chuân
USP24
USP24
USP24
BP 2005
DDVN III
Tinh khiét hoâ hoc
Tinh khiét hoâ hoc
USP 29 - NF 14
USP 29 - NF 14
USP 29 - NF 14
USP 2 4 -N F 14
Tinh khiét hoâ hoc
DDVN III
TCCS
TCCS
TCCS

- May do quang ph6 UV- VIS HITACHI U-1800
- May do pH Inolab pH 730, mây do dô nhôt Brookfield LVDP.E
- Hê thong sac kÿ long hiêu nàng cao Spectra System (Thermo Finnigan)
- Câc dung eu thüy tinh dùng trong bào ché và phân tfch
- Binh khuêch tân tu ché theo mâu binh Frank:

Hinh 2.1. Sa âô binh khuêch tân tu chê theo mâu binh Frank

- Hê thong dânh giâ giâi phông thuôc qua màng Hanson Research.

Hinh 2.2. Hê thong dânh giâ giâi phông thuoc qua
màng Hanson Research.

15


2.1.3. Phirong phâp nghiên cûu
2.I.3.I. Xây dung công thûc và qui trînh bào ché gel lidocain 5%
a. Vol gel su”dung tâ duoc carbopol 934
Gel duoc diêu ché theo phuong phâp hoa tan don giân: cân nguyên liêu, ràc
nhe carbopol lên màt nuôc, dé qua dêm cho truong nô hoàn toàn, thêm TEA,
khuày trôn dén khi thu duoc gel dông nhât. Hoà tan lidocain hydroclorid vào
nuôc. Phôi hop dung dich duoc chat vào gel carbopol, thêm dung môi khuây trôn
kÿ dén dông nhât, dông tuÿp nhôm khô, sach, dân nhân.
b.Voi gel sur dung tâ duoc carboxymethylcellulose
Khâo sât ânh huông cüa tÿ lê tâ duoc CMC dén dô nhôt cüa gel, sü dung
mây do dô nhôt Brookfield LVDP.E, kim sô 3, toc dô quay cüa kim 30
vông/phüt. Mue dich khâo sât là vî tÿ lê chât tao gel ânh huông dâng kë tôi thë
chât (dô nhôt) cüa gel và khâ nàng giâi phông duoc chât ra khôi gel [2]. Trên co
sô két quâ cüa mot sô công trînh nghiên cûu vê trnh liru bién cüa gel lidocain [6],

[16] chüng tôi chon nông dô CMC thfch hop dë dô nhôt cüa gel cô giâ tri khoâng
4000 cps.
Bào ché gel lidocain 5% sü dung tâ duoc CMC cô thêm PG, PEG 400,
DMSO, DMA, acid oleic và 1-menthol vôi câc nông dô khâc nhau. Gel duoc diêu
ché theo phuong phâp hoa tan don giân: Cân nguyên liêu, ngâm truong nô CMC
trong nuôc cho truong nô hoàn toàn (I). Hoà tan lidocain HC1, 1-methol vào hôn
hop dung môi (II), phôi hop (I) và (II), thêm acid oleic (néu cô) khuây trôn kÿ
dén dông nhât, dùng dung dich dêm phosphat pH 7,4 diêu chînh pH cüa gel dén
giâ tri 6,2-6,8. Khuây trôn kÿ, dông tuÿp nhôm khô, sach, dân nhân.
Thành phân, khôi luong câc nguyên liêu dë bào ché gel lidocain 5% sü
dung tâ duoc CMC duoc ghi trong bâng 2.2 và 2.3.

»
*

16


STT
1
2
3
4
5

Bàng 2.2. Công thûc gel lidocain 5% su dung dung môi P(j và PEG 400
Khoi luong (gam)
CT 2.6 CT 2.7 CT2.8
CT 2.5
CT 2.3 CT 2.4

CT2.9
CT 2.2
CT 2.1
Nguyên liêu
PEG
PEG PG:PEG PG:PEG PG:PEG
PEG
PG
PG
PG
5:10
10:5
10%
15%
5:5
5%
5%
10%
15%
5
5
5
5
5
5
5
5
Lidocain HCL
5
3

3
3
3
3
3
3
3
3
CMC
5
5
10
10
15
5
PG
10
5
10
15
5
5
PEG 400
100
100
100
100
100
100
100

Nuoc cât vùa dû
100
100
-

-

-

-

-

-

Bàng 2.3. Công thûc gel lidocain 5% cô thêm DMSO, DMA, acid oleic và l-menthol
Khoi luong (gam)
CT 2.16
CT 2.14
CT 2.15
CT 2.10 CT 2.11 CT 2.12 CT 2.13
Nguyên liêu
STT
DMA
acid oleic acid oleic menthol
DMSO
DMA
DMSO
1%
10%

3%
5%
5%
10%
5%
5
5
5
5
5
5
5
1
Lidocain HCL
3
3
3
3
3
3
3
2
CMC
10
10
10
10
10
10
10

3
PG
5
5
5
5
5
5
5
PEG 400
4
5
5
5
10
5
5
DMSO
5
10
6
DMA
3
5
7
Acid oleic
1
8
l-menthol
100

100
100
100
100
100
100
Nuorc cât vùa du
9
-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

CT 2.17
menthol
0,5%
5
3
10
5
5

-

-

-

-

0,5
100

2.I.3.2. Dânh giâ khâ nâng giâi phông cüa lidocain ra khôi gel
*

a. Tien hành:
* Sü dung thiét bi khuyéch tân qua màng theo mâu binh Frank nhu mô tà ô

«

hïnh 2.1 vôi câc diêu kiên eu thë sau:
- Màng giâi phông: màng cellulose acetat, kich thuôc lô xô'p 0,45 |am.
- Môi truông khuyéch tân: dung dich dêm phosphat pH 7,4.
- Thë tich môi truông khuyéch tân: V = 140 ml.
- Nhiêt dô: 37°C ± 2..
- Diên tich bê màt khuyéch tân: S = 3,54 cm2.
- Tô'c dô khuây: v = 50 ± 5 vông/phüt.
- Khô'i luong mâu thü: lg.
- Lây mâu: cû sau 15 phüt (dôi vôi gel sü dung tâ duoc CMC) hoàc sau 30
phüt (dô'i vôi gel sü dung tâ duoc carbopol) lây mâu môt làn, môi làn lày 5 ml
môi truông khuêch tân, loc, bo sung 5 ml môi truông môi. Tién hành thf nghiêm
trong 2 giô (dô'i vôi gel sü dung tâ duoc CMC) và trong 4 giô (dô'i vôi gel sü dung
tâ duoc carbopol). Do mât dô quang cüa câc dung dich thu duoc à buôc sông 265
*

nm. Xâc dinh luong lidocain giâi phông trong môi truông khuêch tân dua vào
duông chuân biëu diên môi tUüng quan giûa nông dô lidocain và mât dô quang ô
buôc sông 265nm. Tién hành thi nghiêm 3 làn, lây kê't quâ trung binh.
* Sü dung hê thô'ng dânh giâ giâi phông qua màng Hanson Research vôi
câc diêu kiên eu thë sau:
- Màng giâi phông: màng polysulfon, kfch thuôc lô xô'p 0,45 |im hoàc da

Ion (duoc ngâm 30 phüt trong dung dich dêm phosphat pH 7,4 truôc khi sü
dung).
- Môi truông khuyê'ch tân: dung dich dêm phosphat pH 7,4.

4

18


- Thë tich môi truông khuyéch tân: V = 7 ml.
-N hiêtdô: 32°C±0,5.
- Diên tfch bê mât khuyéch tan: S = 1,76 cm2.
- Tô'c dô khuây: v = 400 vông/phüt.
- Khôi luçrng mâu thü: 0,25g.
- Lây mâu: eu* sau 15 phüt lây mâu môt làn, môi làn lây 0,5 ml môi trucmg
khuéch tân, loc, bo sung 0,5 ml môi trucmg moi. Tién hành thi nghiêm trong 2
gid. Xâc dinh luong lidocain giâi phông trong môi trucmg khuéch tân bang
phuong phâp HPLC pha dâo.
* Diêu kiên sac kÿ:
- Côt : C18, 250 mm x 4 mm x 5 p,m.
- Nhiêt dô côt: 25°C ± 1.
- Tô'c dô dông: 1 ml/ phüt.
- Detector UV, buôc sông phât hiên 254 nm.
- Thë tich mâu tiêm: 20 (il.
- Pha dông: Lây 50,0 ml acid acetic bàng trôn vôi 930 ml nuôc cât, sau dô
dùng dung dich NaOH 1N diêu chînh tôi pH 3,4. Trôn 3 phân thë tfch dung dich
này vôi 1 phân thë tfch acetonitril dùng cho HPLC. Lac siêu âm trong 15 phüt,
loc qua màng 0,45 (im.
- Mâu chuân: cân chmh xâc khoâng 125 mg lidocain hydroclorid, hoa tan
trong pha dông, bo sung pha dông vira dü 25 mltrong bînh dinh mire, duoc dung

dich (a). Dùng pipet hüt lây 1,0 ml dung dich (a) cho vào bînh dinh müc dung
tich 10 ml, thêm pha dông vùa dü, duoc dung dich cô nông dô lidocain
hydroclorid khoâng 500 (ig/ml. Sau dô loc dung dich qua màng 0,45 |im truôc
khi tiêm mâu.


Trong do:
Ct: Nông dô lidocain trong môi triràng khuéch tân tai thài diëm t (|ug/ml).
Cc: Nông dô mâu chuân (|a.g/ml).
St : Diên tich pic cua mâu thü.
Sc : Diên tich pic cüa mâu chuân.

b. Dânh giâ mure dô giâi phông lidocain
Mü’c dô giâi phông duoc chât tù câc mâu thuôc gel duoc dânh giâ dua trên
tÿ lê phân trâm duoc chât dâ giâi phông tai thài diëm t.
*

Luong lidocain dâ giâi phông tù câc mâu gel tai thôd diëm t duoc tmh

theo công thûc:
Q,=C,V + v X C ,
(=1

Trong dô:
Qt: Tong luong lidocain dâ giâi phông tai thài diëm t (jag).
V: Thë tich môi truông khuyéch tân (ml).
v: Thë tich môi lân lây mâu thü (ml).
Ct: Nông dô lidocain trong môi trucmg khuéch tân tai thài diëm t (|ug/ml).
Q: Nông dô lidocain trong môi trucmg khuéch tân tai thài diëm ngay truôc
dô (|ig/ml).

%
20


*

T lờ phõn trm lidocain dõ giõi phụng tự cõc mõu nghiờn cỷu tai thụi

diởm t duoc xõc dinh theo cụng thrùc:
X=Q-x\00
1 M

Trong dụ:
Xt : Phõn trm lidocain dõ giõi phụng tai thụi diởm t (%).
Qt : Luỗmg lidocain dõ giõi phụng tai thụi diởm t (mg).
M : Khụi luong lidocain cụ trong mõu thỹ (mg).

2.I.3.3. Khõo sõt so bụ dụ on dinh cỹa gel lidocain 5%
Mõu gel lidocain 5% sau khi diờu chộ duoc dụng vo tup nhụm km. Tiộn
hnh bo chộ 2 me, mụi mờ 200 g. Mụt mờ dugc bõo qun diờu kiờn phụng thf
nghiờm: nhiờt dụ 30C 2; dụ n 70% 5. Mot mờ dugc bõo quõn trong tu vi
khi hõu, diờu kiờn: nhiờt dụ 40C 2; dụ am 75% 5.
Sau 1 thõng, tiộn hnh khõo sõt khõ nõng giõi phụng dugc chõt ra khụi gel
theo phuang phõp dugc mụ tõ phõn 2.1.3.2 cỹa cõ 2 mờ. So sõnh su thay doi vờ
mut dụ v toc dụ giõi phụng dugc chõt vụi cựng mõu gel khi mụi bo chộ. Dụng
thụi khõo sõt mụt sụ chợ tiờu khõc nhu pH, cõm quan, thở chõt, hm lugng hoat
chõt, qua dụ dõnh giõ sa bụ dụ 6n dinh cỹa mõu gel.

k

21


2.2. KẫT QU THĩC NGHIấM V NHN XẫT
2.2.1. Duụng chuõn biởu thi moi quan hờ giỷa nụng dụ lidocain v mõt dụ
quang
Pha dung dich lidocain cõc nụng dụ 50, 100, 200, 300, 400, 500 fig/ml
trong dung dich dờm phosphat pH 7,4. Mụi mire nụng dụ lm 3 mõu. Do mõt dụ
quang cỹa cõc dung dich ny tai buục sụng 265 nm. Lõy giõ tri trung bợnh. Kột
quõ thở hiờn bõng 2.4 v hùnh 2.3.
Bõng 2.4: Mõt dụ quang cỹa dung dich lidocain ụ cõc nụng dụ khõc nhau
1 Nụng dụ(p.g/ml)
D (k= 265nm)

100

200

300

400

500

0,151

0,306

0,452

0,611

0,755

Kột quõ cho thõy cụ su phu thuục tuyộn tmh giỷa nụng dụ lidocain v mõt
dụ quang trong khoõng nụng dụ khõo sõt (100 Jig/ml - 500 |Ug/ml), vụi hờ sụ
tuong quan R2 ô1.

Nụng dụ (mcg/ml)

Hinh 2.3. Dụ thi biộu diờn moi tuong quan giỹa nụng dụ lidocain v mõt dụ
quang ụ buục sụng 256nm.

22