Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương indomethacin dùng qua da

BÔ Y TÉ
TRl/ÔNG DAI HOC DlTÇC HÀ NOI
----------

0 O 0 -----------------------------------------

DO THI THANH HONG

NGHIÊN ClJtJ BÀO CHÉ VI NHÜ TlTÛNG
INDOMETHACIN DÙNG QUA DA
(KHOÂ LUÂN TÔT NGHIÊP DUOC SŸ KHOÀ 2002-2007)
A

Ngtïôi hucmg dân
: TS. Nguyên Tràn Lînh
Noi thuc hiên
: Bô mon Bào ché
Thôi gian thuc hiên : 2/2007-5/2007

HÀ NÔI, THÂNG 5 NÂM 2007

r é £3


M f o fJ d ü n c fo i

(Z)âi Idnq Utnlt teon q a à hièt du sâ a sâe, ent æin g jji ld i ednt dn
ehûn th à n h nfauL td i:

Ç7&. Q iqtu/êa Ç Jrun jQ inh
Q lq u d i fit fît/ d u te n e tiè p lu to ttq d a n , tâ n fin it e h i b ûd, q iu p (td

eut feetu/ s a fit tltd i q ia n q n tt de. lu ) u n th àn h . b un U ltou lu â n neuf,.
<5«t æ in. eh û n th à n h eu t u du eue finît/ efi q iâ d , eue e au ht) k ÿ

tin tâ t ü ièn

tu fitt (B àd e lt è it à tu e m o i (tie n U ièn fin tâ n ld i, q iu p . (Td

em tro u q q u â frîtih tin te faiên k h a n lu â n to i (Bd n tê n .
æ in eh û n th à n h eu n t dn eue. th aï/ eê- tro n q h att (fia n t faiêu ,
p ltfiu q d à d la d , eu tu/ Id à n fh ê th a ï/ eê q iu d fendu q ^D ai fade. ^Dnde Tfôà
Q lfii d u (l(U f b ud , d u t d u t em front/ n o m n a m fade tà p f a i f rad in / .
@ uêi etun/, eut æ in b àq. td loin/ b ief d it t é i (/itt d ln fa, b an bè
n ltu ttq . in / iid i /afin q u a n tâ m , itfitu/ ü iè n , (fit'tp (Td em fadàn th à n h
U fada lu â n .

Tïôà Qiêi, tn/àt/ 18, th u n q 5, n u m 200 7
S in h oiên

rOô ÇThi ÇJhnnfa 'Jôônq.


MUC LUC
Trang
DAT VAN DE.................................................................................................................... 1
PHAN 1: TễNG QUAN.................................................................................................2
1.1

Dai ciiffng vờ vi nhỹ tuong................................................................................... 2

1.1.1

Khõi niờm vi nhỹ tuong.......................................................................................2

1.1.2

Uu nhuoc diởm cỹa dang thuụ'c vi nhỹ tuong...................................................... 2

1.1.3

Thnh phõn cỹa vi nhỹ tirong............................................. ...............................3

1.1.4 Su khõc nhau giỹa vi nhỹ tuong v nhỹ tirong................................................... 4
1.1.5 Phirong phõp bo chộ vi nhỹ tuong..................................................................... 4
1.1.6 Su hinh thnh vi nhỹ tuong - giõn do pha.......................................................... 5
1.1.7 Mot so dõc tmh cỹa vi nhỹ tuong v chợ tiờu dõnh giõ...................................... 8
1.2

Vi nột vờ indomethacin..................................................................................... 9

1.2.1

Cụng thiùc hoõ hoc v danh phõp......................................................................9

1.2.2

Tợnh chat.............................................................................................................9

1.2.3

Duoc dụng hoc................................................................................................... 10

1.2.4

Tac dung duoc l ............................................................................................... 10

1.2.5

Tac dung khụng mong muụ'n............................................................................ 10

1.2.6

Chùdinh.................................................................................... ......................... 10

1.2.7

Chong chù dinh......................................................................................................10

1.2.8

Liờu dựng...............................................................................................................11

1.2.9

Mot sụ biờt duoc indomethacin dựng ngoi d a ................. ............................... 11

1.3

Mot sụ nghiờn cỷ'u vờ dang vi nhỹ tuong dựng qua da........... .................... 11

1.3.1

Cõc nghiờn cỹu vờ thuụ'c chụ'ng viờm khụng steroid.......................................11

1.3.2

Cõc nghiờn cỹu vờ nhỹng thuụ'c khõc.............................................................. 14


PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ...........................................................16
cûu........................................ 16

2.1

Nguyên vât lieu - phuang tien nghiên

2.1.1

Nguyên vât lieu................................................................................................ 16

2.1.2

Phuong tien nghiên cûu...................................................................................16

2.2

Phuang phâp nghiên cûu.............................................................................. 18

2.2.1

Phuong phâp xây dung giân do pha............................................................... 18

2.2.2

Phuong phâp bào ché vi nhü tuong................................................................ 18

2.2.3

Phuong phâp dânh giâ mot so chi tiêu chat luong vi nhütuong.................. 18

2.2.4

Phuong phâp thiët kê' thf nghiêm và toiuu hôa công thûc bào ché

vi nhü tuong..................................................................................................................21
2.3

Ket quâ nghiên cûu........................................................................................... 21

2.3.1 Xây dung ducmg chuân biëu thi moi tuong quan giüa mât dô quang
và nông dô duoc chat......................................................................................................21
2.3.2 Xây dung giân dô pha........................................................................................ 22
2.3.3

Khâo sât sa bô mot sô dâu, chat diên hoat, chat dông diên hoat dô'i

vôi su hînh thành và giâi phông cüa vi nhü tuong indomethacin............................... 25
2.3.4

Xây dung công thûc bào chë vi nhü tuong indomethacin toi uu....................27

2.3.5

Dânh giâ mot sô chï tiêu châ't luong cüa vi nhü tuong....................................41

KÊT LUÂN VÀ DE XUAT........................................................................................ 44
TÀI LIEU THAM KHÂO


CHÜ GIÂI CHÜ VIÉT TÂT
ANN

: Mang thân kinh nhân tao (Artificial Neural Network)

Cro

: Crodamol GTCC GT3907

DDT

: Dâu dâu tirong

DMSO
Etha
Ind
IPM
Isp
NaLS
OA
S/CoS

: Dimethyl sulfoxyd
: Ethanol
: Indomethacin
: Isopropyl myristat
: Isopropanol
: Natri laurylsulfat
: Acid oleic
: Tÿ le chat diên hoat/chât dông diên hoat
(Surfactant/Cosurfactant)

TKPT

: Tinh khiét phân tfch

TQ

: Trung Quô'c

VN

: Viêt Nam

VNT

: Vi nhü tirong


DAT VAN DE
Trong vi thõp niờn gn dõy, nhựng dụi hụi ngy cng cao trong viờc nghiờn
cỹu bo chộ nhir on dinh khi bõo qun, mỷc liộu tõng, sinh khõ dung lụn hon, giõm

tac dung khụng mong muụn, kiởm soõt giõi phong, v cõc dõp ỹng sinh hoc tai dfch
dõ tao dụng lue thỹc dy cho viờc nghiờn cỹu phõn phụ'i thuoc. Vi nhỹ tuong l dang
bo chộ mụi, dõ thu hỹt rat nhiờu nh khoa hoc tham gia nghiờn cỹu ỹng dung vi
nhỹ tuong nhu l mot hờ phõn phụ'i thuoc. Vi nhỹ tuong dựng qua da kờ' thựa nhựng
uu diởm cỹa thuoc dựng ngoi nhu han chộ cõc tac dung khụng mong muụn ton
thõn, khu tru tõc dung tai dfch, duy tri duoc nụng dụ tuong dụi hng djnh trong
huyột tuong trong thụri gian di boi mot liốu duy nhõt, trõnh duỗfc chuyởn hoõ qua
gan lõn dõu... dụng thụri khõc phuc duoc nhuoc diởm hõ'p thu kộm cỹa thuoc dựng
ngoi da do su cõn trụ cỹa lụp sựng, lm tõng mỹc dụ hõp thu thuoc.
Indomethacin l mot thuoc chụng viờm khụng steroid dõ duoc su dung tự lõu,
cụ tõc dung chụng viờm manh. Nụ cụ tõc dung hỹu hiờu trong diộu tri mot sụ bờnh
mõn tfnh nhu viờm khụp dang thõp, viờm cụt sụ'ng dfnh khụp. Nhiộu dang bo chộ
mụi dõ duoc õp dung nhu kl thuõt vi cõu hoõ, vi nang hoõ, viờn tõc dung kộo di,
viờn bao tan trong ruụt... mang lai hiờu quõ cao trong diộu tri. Tuy nhiờn cõc chộ
phõm dựng ngoi con ft, mõt khõc indomethacin l mot chõt thuc tộ khụng tan trong
nuục do võy nghiờn cỹu bo chộ indomethacin dựng qua da duụi dang vi nhỹ tuong
l mot huụng di moi, hỹa hen tụt trong viờc cõi thiờn dụ tan cỹa duoc chat, giõm tõc
dung khụng mong muụn v tõng sinh khõ dung cỹa thuoc.
Trờn co s dụ chỹng tụi tiờ'n hnh thuc hiờn de ti:
Nghiờn cthi bo chộ vi nhỹ tirong indomethacin dựng qua da vụi mue
tiờu:
1. Bo chộ duoc vi nhỹ tuong indomethacin vụi mot sụ loai dõu, chat diờn hoat,
chõt dụng diờn hoat thụng dung.
2. Dõnh giõ õnh huong cỹa cõc thnh phõn trong cụng thỹc bo chộ dộn su hlnh
thnh v giõi phong duoc chõt tự vi nhỹ tuong.
3. Xõy dung cụng thỹc bo chộ vi nhỹ tuong indomethacin cụ khõ nõng giõi
phong duoc chõt cao.

1

PHAN 1: TễNG QUAN
1.1 DAI CUONG Vấ VI NHĩ Tl/ONG
1.1.1 Khõi niờm vi nhỹ tuong
Hai nh khoa hoc Hoar v Schulman l nhỹng ngu'i du tiờn phõt hiờn ra dang
dich trong mot pha khi ho nhỹ tuong sỷa vụi hexanol vo nam 1943. Nõm 1959,
Schulman v cụng su dõ dõt ra thuõt ngỷ vi nhỹ tuong. Tir dụ cụ nhiờu dinh nghợa vờ
vi nhỹ tuong duoc dua ra [19].
Thộo Danielsson v Lindman: Vi nhỹ tuong l hộ phõn tan vi di thộ, gom
pha du v pha nuục phõn tan dụng nhõt vo nhau v duoc on dinh boi phõn tu
cõc chat diờn hoat trờn bờ mat phõn cõch hai pha, cụ tinh dang huụng vờ mõt
quang hoc, on dinh vờ mat nhiờt dụng hoc giụng mot dung dich long [6], [19].
1.1.2 Uu nhuoc diộm cỹa dang thuục vi nhỹ tuong
* Uu diộm:[11], [18], [19]
Vi nhỹ tuong cụ nhỹng uu diởm chung sau:
-

L dang thuục cụ dụ on dinh vờ nhiờt dụng hoc cao, bờn vỹng, khụng bj phõn
lụp sau mot thụi gian bõo quõn di.

- Cụ khõ nng ho tan duoc mot luong lụn cõ cõc chõt tan trong dõu v trong
nuục. Cụ thộ dựng vi nhỹ tuong de bo chờ cõc thuục tõc dung kộo di.
- Vi nhỹ tuong cõi thiờn dõng kờ sinh khõ dung cỹa thuục, dõc biờt l cõc thuục
tan kộm trong nuục.
Hùnh thiợc vi nhỹ tuong trong, dep hon so vụi nhỹ tuong.
- Dờ bo chờ.
- Vi nhỹ tuong cỹng cụ uu diởm hon cõc dang phõn phụi thuục khõc nhu dờ loc
(dở tiờt khuõn), dụ nhụt thõ'p (giõm dau khi tiờm).
Doi vụi vi nhỹ tuong dang N/D:
- Bõo vờ duoc cõc duoc chõt tan trong nuục.

- Kộo di giõi phụng cỹa duoc chõt tan trong nuục.

2


Dô'i vôi vi nhü tuong dang D/N:
-

Tàng khâ nâng hoà tan cüa câc thuô'c thân dâu.

-

Kéo dài giâi phông cüa duoc chât tan trong dâu.
Doi vôi vi nhü tuong dang hai pha liên tue (bicontinuous microemulsion):

-

Phô'i hop duoc câ câc thuô'c tan trong nuôc và trong dàu à nông

dô cao.

* Nhuoc diëm: [6], [18]
- Viêc xâc dinh tÿ le câc thành phân trong công thüc de tao thành vi nhü tuong
tuong dô'i khô khàn.
- Tÿ le chât diên hoat trong công thûc khâ cao so vôi blnh thuông, cô thé
gây dôc.
- Giâ thành cao.
1.1.3 Thành phân cüa vi nhü tuong
Vi nhü tuong thuông bao gôm su kê't hop cüa 3-5 thành phân: pha dâu, pha
nuôc, chât diên hoat, và trong nhiéu truông hop phâi kê't hop thêm chât diên hoat thü

hai và hoàc châ't dông diên hoat [11].
- Pha dâu: Bao gôm câc châ't không phân eue nhu dâu lac, dàu dâu tuong,
isopropyl myristat, triglycerid mach carbon trung blnh, acid oleic... và câc
chât dông tan trong dâu nhu menthol, terpen, tinh dâu.. .[1].
- Pha nuôc: bao gôm câc chât long phân eue hay duoc dùng trong bào chê' nhu
nuôc, ethanol, propylen glycol.. .và câc châ't dông tan trong nuôc [1].
- Châ't diên hoat: cô tâc dung nhü hoâ, on dinh do làm giâm süc câng bê mât
phân câch pha. Vf du mot sô' châ't diên hoat nhu Tween 80, Span 80, natri
laurylsulfat, Cremophor EL, Brij 52, lecithin...[1].
- Châ't dông diên hoat: dé tro giüp cho chât diên hoat trong quâ trinh hinh
thành và on dinh. Câc chât dông diên hoat thuông là nhüng alcol cô mach
carbon ngân nhu ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol. ..[11].
Ngoài ra vi nhü tuong côn cô mot sô' chât phu khâc nhu chât tâng hâ'p thu, chât
bâo quân...

3


1.1.4 Su khõc nhau giợta vi nhỹ tuong v nhỹ tuang
Vi nhỹ tuang cỹng l mot loai nhỹ tuong vụi kfch thuục tiởu phõn phõn tan rat
nhụ, gõn bng tiởu phõn keo thuục hờ vi di thở. Chfnh vù võy no tao ra su khõc biờt
giỷa hai loai.

Bõng 1.1. Su khõc nhau giợta vi nhỹ tuang v nhỹ tuang.

Hợnh thỷc

Vi nhỹ tuxmg

Nhỹ tirang

Trong suụ't hoõc

Duc, thuụng trng nhu sỹa

trong mụ
Tuong dụi 6n djnh

Nhiờt

Khụng on dinh, dờ phõn lụp sau mot thụi gian
bõo quõn. Tuy nhiờn ngy nay cụ thở tao duoc

dụng hoc

nhỹ tuong khõ bờn lõu m khụng bi tõch lụp
Kợch thuục

Rat nhụ,

lOOnm - lOOOOnm, nờ'u bo chờ' tụt kfch thuục

tiờu phõn

lOnm - 140nm

tiởu phõn cụ thở tự lOOnm - 600nm

Bo che

Khõ don gin

Phỹc tap hon

1.1.5 Phuang phõp bo che vi nhỹ tuang
Khõc vụi nhỹ tuong, vi nhỹ tuong duoc bo chộ khõ don giõn, quõ trợnh bo
chộ duoc mụ tõ theo so dụ 1.1 [6].
Tuy nhiờn VNT l hờ cụ khõ nõng tu nhỹ hoõ vi võy trinh tir phụ'i hop cõc chat
hõu nhu khụng õnh huụng dờ'n su hợnh thnh cỹa hờ nhung dụi khi lai õnh huụng dờ'n
thụi gian hợnh thnh.
H.

Chen v cụng su trong quõ trlnh bo chộ VNT triptolid dõ phõt hiờn ra

rng khi phụ'i hop chõ't diờn hoat Tween 80 vo hụn hop pha dõu (acid oleic)
v chõ't dụng diờn hoat (propylen glycol), roi thờm dan nuục vo (khi xõy dung
giõn dụ pha) thợ phõi mõt 2-3 giụ mụi thu duoc VNT trong, cụn khi ho Tween
80 vo nuục roi mụi phụ'i hop vo hụn hop acid oleic v propylen glycol thợ
VNT trong hợnh thnh rat nhanh nhung cõ hai truụng hop thợ cõc dõc tfnh cựa
pha dờu nhu nhau [9].

4


Sff dụ 1.1. K ù thuõt bo che vi nhỹ tuong
1.1.6 Su hợnh thnh vi nhỹ tuomg - giõn dụ pha
Trong cụng thỹ'c vi nhỹ tuong, ngoi hai pha dõu, nuoc thl chat diờn hoat v
chat rợụng diờn hoat dụng vai trụ quan trong trong su hinh thnh cỹa vi nhỹ tuong.
1.1.6.1 Chat diờn hoat
Chat diờn hoat l nhỹng chat co khõ nõng lm giõm nõng luong bộ mõt giỷa hai

pha dõu v nuục trong cụng thỹc vi nhỹ tuong. Cõc chat diờn hoat diởn hợnh l
nhỹng hop chat luụng thõn, trong phõn tir cỹa chỹng co chỷa cõc nhụm thõn nuục v
thõn dõu [1].
Khi cho chat diờn hoat vo hụn hop pha nuoc v pha dõu, phõn tuf chat diờn
hoat sờ tu sõp xộp trờn bờ mõt hai pha, tao thnh cõc cõu truc tu liờn kờt nhu micell
hinh cõu, micell dang hinh ong, dang ban mụng, micell dõo... [19].
Su phụi hop chat diờn hoat hay duoc sir dung trong bo chở vi nhỹ tuong dộ tao
duoc vi nhỹ tuong cụ kfch thuục phõn tu rat nhụ, tõng hm luong duoc chat trong
cụng thỹc v tõng dụ 6n dinh võt U. Diốu ny giỹp cho viờc irng dung vi nhỹ tuong
lm hờ phõn phụi thuục cho cõc chat kho tan trong nuoc [20]. Su phụi hop ny, dõc
biờt giỹa chat diờn hoat ion hoõ v khụng ion hoõ thudng cụ hiờu quõ trong viờc tõng
diờn tich vựng tao vi nhỹ tuong [11], [19].
X. Li v cụng su dõ nghiờn cợru õnh huụng cỹa hụn hop chat diờn hoat cation
v anion tụi su hợnh thnh v khõ nõng ho tan cỹa vi nhỹ tuong. Kột quõ l khi hụn
hop chat diờn hoat cation v anion duoc cho
thờm vo VNT chỹa alcol v chat diờn
*
hoat anion lm giõm khõ nõng ho tan cỹa alcol trong pha dõu v tõng nụng dụ chat


diên hoat trên bê mât phân câch pha do vây làm tâng khà nâng phân tan cüa hai pha
nu'üc và dâu dân dén tâng khâ nâng tao VNT [21].
1.1.6.2 Chat dông diên hoat
Nôi chung, nêu chî dùng don chât diên hoat thi không thë thu duoc diên tfch
bê mât nhu mong muôn, trong công thüc vi nhü tuong nguôi ta thuông cho thêm mot
chât luông thân, cô vai trô tuong tu nhu chât diên hoat. Chât luông thân này duoc
goi là chât dông diên hoat [11].
Hâu hét câc chât dông diên hoat là nhüng chât cô phân tü nhô, diên hînh là
câc alcol mach carbon ngân và trung binh (C3-C8), no sê phân tân nhanh vào bê
mât phân câch hai pha và trên màng mông do chât diên hoat tao ra trên bê mât

phân câch pha, làm cho sûc câng bê mât giàm manh. Chât dông diên hoat côn
làm cho màng mông trô nên linh dông du dê bao lây câc giot vi nhü tuong, xen
vào giüa phân tü chât diên hoat, làm giâm su tuong tâc cüa cà phân dâu phân eue
và dâu không phân eue [11].
1.1.6.3 Pha dàu
Thành phân pha dàu ành huông dën duông cong phân câch do su xuyên thâm
và gân vào dàu không phân eue cüa chât diên hoat [11].
Yue Yuan cùng câc công su nghiên cûu câc loai dàu khâc nhau (acid oleic,
ethyl oleat, IPM) dôi vôi su hinh thành vi nhü tuong meloxicam thu duoc kët quâ :
IPM, mot chât dâ duoc nghiên cûu là tâng tfnh thâm qua da rât tôt, cho diên tfch
vùng tao vi nhü tuong D/N lôn nhât trên giân dô pha, acid oleic duoc xem là mot
chât tâng hâp thu và hoà tan tôt duoc chât nhung vùng tao vi nhü tuong D/N lai nhô
nhât, dô là do su chênh lêch vê HLB giûa pha dàu và chât diên hoat [31].
1.1.6.4 Loai vi nhü tuong
Su liên kët giüa chât diên hoat, chât dông diên hoat vôi hai pha dâu, nuôc tao
cho vi nhü tuong cô nhiêu câu trüc vi mô khâc nhau. Cô 3 loai câu truc thuông gâp
nhât sau [19]:

6


Oil-in-water microemulsion

Water-in-oil microemulsion
Bicontinuous microemulsion

Hinh 1.1. Ba loai cõu truc vi nhỹ tuong thuựng gõp nhõt:
(a) vi nhỹ tuong D/N. (b) vi nhỹ tuong cụ hai pha liờn tue. (c) vi nhỹ tuong N/D.
Tu thuục vo cõc dõc trnh cỹa duoc chat v thnh phõn trong cụng thỹc m
loai vi nhỹ tuong no sờ cho mỷc dụ hõ'p thu duoc chat cao hon.

Mei v cõc cụng su dõ nghiờn cỹu bo chở vi nhỹ tuong triptolid dựng tai chụ.
Vi nhỹ tuong duoc bo chộ cõ dang D/N, N/D v dang dung dich. So sõnh mire dụ
giõi phụng duoc chat qua da chuụt nhõt, thu duoc cụng thỹc vi nhỹ tuong giõi phụng
tụt nhõt l loai N/D bao gụm: 40% isopropyl myristat, 50% Tween-80/l,2propylen
glycol (5/1, v/v) v nuục, dang dung dich cho khõ nõng giõi phụng thõp nhõt [22].
1.1.6.5 Giõndụpha
Giõn dụ pha l phuong tien thuụng duoc dựng trong nghiờn cỹu vi nhỹ tuong
de tùm ra nhỹng vựng cõu trỹc khõc nhau nhu vựng tao vi nhỹ tuong (D/N, N/D),
vựng tao nhỹ tuong...
Giõn dụ pha bac 3 cụ hợnh tam giõc, mụi dợnh ỹng vụi cõc thnh phõn dõu,
nuục, chat diờn hoat vụi luong tuong ỹng l 100% cụng thỹc. Trong truụng hop cụng
thỹc cụ trờn 3 thnh phõn thợ mot dợnh cỹa giõn dụ pha sờ gụm cụ 2 thnh phõn nhu
S/CoS, du/CoS, nuục/hoat chat, du/hoat chat... vụi cõc t lờ xõc dinh [11], [19].
Ping Li, Anasuya Ghosh v cụng su dõ nghiờn cỹu tõc dụng cỹa viờc sỹ
dung phụi hop hai chat diờn hoat khụng ion hoõ trờn cõc dõc trnh cỹa vi nhỹ
tuong. Giõn dụ pha duoc sỹ dung vụi pha dõu l Capmul PG8, hai chat diờn hoat
khụng ion hoõ l Tween 20 v Cremophor EL, v nuục. So sõnh vựng tao vi nhỹ
tuong trờn giõn dụ pha cho thõy diờn tich vựng vi nhỹ tuong trong giõn dụ pha
cụ phụi hop hai chat diờn hoat tõng lờn rat nhiộu so vụi sỹ dung don chat diờn

7


hoat. Thôi gian hînh thành vi nhü tirong và kfch thuôc tiëu phân giâm khi phôi
hop hai chât diên hoat [20],
(c)

Capmul PG8

Waler

Tween 20 + Crerrophor Et

Hînh 1.2. Gian dô pha cüa vi nhü tuang khi phôi hop hai chât diên hoat
Tween 20 và Cremophor EL.
(ME) vüng tao VNT; (EM) vüng tao nhü tuang; (LC) vùng tao tinh thé long;

1.1.7 Mot sô dâc tinh cüa vi nhü tuang và chî tiêu dânh giâ
Viêc mô tâ câu truc vi mô cüa vi nhü tuong là rât cân thiê't, nô thë hiên câc dâc
tfnh cüa vi nhü tuong. Câu truc vi mô quyê't dinh müc dô giâi phong duoc chât ra
khôi dang thuôc. Dë tim hiëu câu truc vi mô cüa vi nhü tuong ta cân quan tâm dê'n
câc dâc tfnh vî mô cüa nô [11], [19].
Câc dac tinh vî mô cüa vi nhü tuang :
-

Câm quan: vi nhü tuong phâi trong suô't hoâc trong mô, ânh sang cô thë di
qua.

*

*

-

Dô khüc xa ânh sâng: dânh giâ bàng mây do khüc xa ânh sâng.

-

Dô nhôt: dânh giâ bàng mây do dô nhôt (nhôt ké).

-

Tmh dân diên : cho phép quyê't dinh vi nhü tuong là dang dâu liên tue hay
nuôc liên tue cüng nhu viêc kiëm tra vé tfnh chây (monitoring percolation)
hay su dâo pha. Dânh giâ bàng câch do dô dân diên cüa vi nhü tuong.

8


Dde tinh vi mô cüa vi nhü tuong:
- Kfch thuôc tiëu phân: vi nhü tuong phâi cô kîch thuôc tiëu phân trong khoâng
lOnm - 140nm. Dânh giâ bàng câch su dung công nghê công huông tù hat
nhân, kfnh hiën vi diên tü.
Ngoài ra vi nhü tuong côn cô mot sô chî tiêu khâc nhu dinh tmh, dinh luong,
dô giâi phông duoc chât...

1.2 VÀI NÉT VÊ INDOMETHACIN
1.2.1

Công thûc hoâ hoc và danh phâp
* Công thüc câu tao [7] :

c o 2h

Cl

OCH3

* Công thûc phân tü: C19H16C1N04
* Khôi luong phân tü: 357,8.

* Tên khoa hoc: [l-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetic acid
* Nguôn gôc: indomethacin duoc tong hop hoâ hoc tù su ngung tu
p-methoxylphenylhydrazin vôi levalinat methyl.
1.2.2

Tinh chât
Indomethacin ô duôi dang bôt kët tinh trâng hoâc hoi vàng (không bên vôi ânh

sang).
Thuc të không tan trong nuôc, tan trong ethanol (1:50), trong cloroform (1:30),
trong ether (1:40 dën 1:45), trong aceton.
Indomethacin là mot acid yê'u (pKa= 4,5), vüng bên trong môi truông trung
tmh hay acid yê'u, phân huÿ trong dung dich kiêm manh [3], [7], [29].

9


1.2.3 Duoc dông hoc
Indomethacin duoc hâ'p thu tôt ô ong tiêu hoâ. Nông dô dînh trong huyët tuong
dat khoâng 2 giô sau khi uô'ng. Thûc an làm hâp thu thuô'c bi giâm nhe nhung không
làm thay doi sinh khâ dung [2], [4].
Vôi lieu diêu tri thông thuông, indomethacin gân nhiêu vôi protein huyët tuong
(99%). Chuyën hoâ chü yëu ô gan bàng câc phân üng khù methyl, khü alkyl [2], [4].
Thài trCr chü yëu qua nuôc tiëu duôi dang dâ chuyën hoâ (dang glucuronid liên
hop), mot phân thâi trù qua phân. Thôi gian bân thài khoâng 2,5-11,2 giô (6 giô) [4].
1.2.4 Tac dung duoc ly
Indomethacin là thuô'c chông viêm không steroid, dân xuât tù acid indolacetic,
cô tâc dung ha sot, giâm dau, chông viêm và ùc chë kët tâp tiëu câu. Trong dô tâc
dung manh nhât là chông viêm (manh hon phenylbutazon 20 làn, hon hydrocortison
2- 4 lân) [2], [4],

Co ché: ire chë prostaglandin synthetase, do dô ngân cân tao prostaglandin,
thromboxan và câc sân phàm khâc cüa enzym cyclooxygenase [2].
1.2.5 Tâc dung không mong muôn
9.

v

v

O liêu diêu tri, indomethacin gây tâc dung phu dôi vôi 35-50% bênh nhân, chü
yëu trên duông tiêu hoâ: kich üng, dau thuong vi, nâng hon cô thë loét da dày tâ
tràng, xuât huyët tiêu hoâ... Ngoài ra thuô'c côn mân câm, tâng nguy co chày mâu,
gây dôc vôi thân, gan, kéo dài thôi gian mang thai, xuât huyê't khi sinh.. .[2], [4].
1.2.6 Chî dînh
Bênh khôp do viêm, nhu viêm khôp dang thâ'p, viêm côt sô'ng dmh khôp, hôi
chüng Reiter, hu khôp, viêm dây thân kinh, dau lung, dau sau phâu thuât ...
Con cap bênh güt.
Indomethacin không dùng làm thuô'c ha sot don thuân vî tâc dung kém [2], [4].
1.2.7 Chông chî dînh
Nguôi cô tiên sü mân câm vôi indomethacin và câc chat tuong tu, kë câ vôi
aspirin, loét da dày tâ tràng, suy gan nâng, xo gan, suy thân nâng, nguôi mang thai
hoâc cho con bü, suy tim [2], [4].

10


1.2.8 Lieu dùng
Lieu thông thuông de diéu tri câc bênh vê co và khôp: 25mg/làn, uô'ng 2-3
làn/ngày vào bûa ân. Néu dung nap tôt, cô thë tâng hàng tuân 25mg dê'n 50mg/ngày,
cho dê'n tô'i da 150-200mg/ngày [4].

Dë giâm dau ban dêm và cüng khôp buôi sâng, cô thë uô'ng lOOmg hay dàt
thuôc vào truc tràng lue di ngü [4].
Diéu tri bênh güt (con cap): 50mg/lân, 3 làn/ngày [4].
1.2.9 Mot so biêt duoc indomethacin dùng ngoài da
Gel 1%[28]: Begincalm (Genepharm)
Indobene (Ratiopharm)
Adco-Indogel (Adcock Ingram)
Bonidon gel (Mepha)
Indogel (MSD)

1.3

MOT SÔ NGHIÊN CÜU VE DANG VI NHÜ TUONG DÙNG QUA DA
Dùng qua da là üng dung dâu tiên trong công nghê bào chê' vi nhü tuong, nô dâ

duoc nghiên cüu thành công trên nhiêu hoat chât nhu ketoprofen, apomorphin,
estradiol, lidocain [12].
1.3.1 Câc nghiên cûu vê thuôc chông viêm phi steroid
Lian Yun-Fei và công su dâ nghiên cüu bào chê' VNT indomethacin vôi câc
thành phân: acid oleic, Cremophor RH60, Labrasol và nuôc. Giân dô pha duoc xây
dung ô câc tÿ le khâc nhau cüa Cremophor/Labrasol (4/1, 2/1, 1/1, 1/2, 1/4), dë tîm
ra vüng tao VNT D/N lôn nhâ't và lua chon công thüc bào chê' VNT tô'i uu. Dânh giâ
ânh huông cüa 5 châ't tâng hâ'p thu dén khâ nâng thâ'm qua màng cüa thuôc. Kê't quâ
cho thâ'y vüng VNT D/N lôn nhâ't khi tÿ lê Cremophor RH60/Labrasol là 1/2, châ't
tâng hâ'p thu tôt nhâ't là azon, cho müc dô hâ'p thu 73,52 ± 2,30 ng.cm ^.h1, t6ng
luong duoc châ't giâi phong sau 24 giô lên tôi 1700 (.ig/cm2 khi VNT chüa 5% azon
[ 10].

Zabka, M. - Skoviera, F. dâ üng dung VNT trong dang thuôc dùng ngoài da
dôi vôi 3 duoc chât là indomethacin, diclofenac diethylamin và pentacain (mot

11


thuô'c gây tê bê mât). So sânh khâ nâng hâp thu in vitro qua màng da chuôt nhât dâ
cao sach long giüa dang

VNT long

(liquid microemulsion),

gel VNT

(microemulsion gel) và biêt duoc cüa môi châ't. Gel VNT indomethacin 1% hâ'p thu
qua màng nhanh hon dang gel dô'i chüng (biêt duoc Indobene gel 1%), côn dang
VNT long indomethacin không bào chê' duoc do khâ nâng hoà tan indomethacin cüa
VNT long rat kém. Vôi diclofenac diethylamin, câ hai dang VNT dêu cho mûc dô
hâ'p thu tôt hon so vôi biêt duoc Voltaren Emulgel. Ô pentacain thî dang gel VNT
hâ'p thu tôt hon dang VNT long và thâp nhât là dung dich dô'i chûng cüa pentacain
trong hydroxyethylcellulose [32].
VNT và cyclodextrin (CDs) duoc nghiên cûu là cô khâ nâng câi thiên dô tan, dô
on dinh và sinh khâ dung cüa câc châ't so nuôc, vî vây Indranil Nandi và công su dâ cô
sâng kiê'n thu kê't hop hai loai này trong viêc câi thiên dô tan cüa hai chât khô tan
trong nuôc là indomethacin và progesteron. Nghiên cûu ânh huông cüa câc alkanol
(methanol, ethanol, isopropanol, isobutanol, isopentanol) và hai cyclodextrin (CDs) là
Trappsol (beta-hyroxypropyl CD) và Captisol (sulfobutyl ether 4 beta-CD) tôi VNT
chûa IPM, sau dô 3 công thûc VNT duoc chon dé thu hoà tan cüa indomethacin và
progesteron, so sânh vôi dô tan cüa hai chât trong dung dich nuôc chûa Captisol và
Trappsol. Câc tâc giâ nhân thâ'y VNT chûa IPM, Tween 80, Span 20, isobutanol và
nuôc cô thë tâng dô tan cüa progesteron lên 3300 lân, cüa indomethacin lên 500 lân

so vôi dô tan trong nuôc. Tuy nhiên viêc thêm hai CDs vào VNT lai không nhüng
không tâng dô tan mà côn làm giâm dô tan cüa hai châ't [23].
M. Trotta dâ nghiên cûu ânh huông cüa su chuyën pha trong quâ trînh giâi
phông indomethacin tü VNT chûa: nuée, IPM, lecithin, lysolecithin và câc alcol
(ethanol, propanol, butanol, pentanol, alcol benzylic). Câc công thûc thuc nghiêm
duoc xây dung bâng câch thay dôi tÿ le lecithin/lysolecithin sao cho thu duoc VNT
ûng vôi câc alcol khâc nhau. Tien hành dânh giâ giâi phông indomethacin trong môi
truông chûa natri hydroxyd, tuÿ thuôc vào thành phân công thûc mà VNT chuyën
thành dang nhü tuong, tinh thë long hay vân giû nguyên duoc câu trüc VNT. Müc
dô giâi phông phu thuôc vào kich thuôc tiëu phân cüa pha phân tân sau khi VNT
duoc pha loâng trong môi truông giâi phông, và loai alcol trong công thûc [30],

12


Vôi mue dich tîm ra công tMc VNT ibuprofen dang thân nuôc dùng ngoài da,
H. Chen và công su dâ thu vôi câc loai dâu khâc nhau: isopropyl myristat (IPM),
isopropyl palmitat (IPP), acid oleic (OA), ethyl oleat (EO). Câc mâu thu duoc thu
giâi phông invitro qua màng da tai Ion, kët quâ cho thây vôi pha dâu là EO co khâ
nâng hoà tan tôt và tâng hâp thu cüa ibuprofen trong hê VNT gôm pha dâu, chat
diên hoat Tween 80, chat dông diên hoat propylen glycol (PG) và nuôc. Vôi pha dâu
là EO, thay dôi tÿ le Tween 80/PG (1/1, 2/1, 3/1), xây dung giân dô pha và thü giâi
phông duoc châ't qua màng cho müc dô giâi phông cao gâp 5,7-30,0 lân so vôi dung
dich bâo hoà. Công thüc toi uu thu duoc bao gôm: 3% ibuprofen, 6% EO, 30%
Tween 80/PG (2/1) và nuôc cho müc dô giâi phông cao (38,06 fig.cm^.h"1). Gôm
xanthan duoc cho thêm vào VNT vôi tÿ lê vùa dû là 1,5% dé câi thiên dô nhôt cûa
hê, thfch hop cho dùng ngoài da [8].
VNT ketoprofen kiëu D/N cüng duoc bào chë thành công bôi Y. S. Rhee và
công su. De tïm ra loai dâu thfch hop hoà tan tôt ketoprofen, câc tâc giâ dâ thu dô
tan và hâp thu qua da chuôt cüa ketoprofen vôi nhiéu loai dâu khâc nhau. Kët quâ

thu duoc acid oleic cho müc dô thâm qua da tôt nhât, duoc chon làm pha dâu cho
công thüc VNT chüa ketoprofen. Giân dô pha duoc xây dung cho công thüc gôm
câc thành phân trên nhung thay dôi tÿ lê S/CoS ô câc tÿ lê khâc nhau: 1/2, 1, 3, 5, 7.
Vùng VNT lôn nhât khi tÿ lê S/CoS là 1/1. Tù giân dô pha thu duoc, lai thay dôi
thành phân pha dâu (OA) là 3%, 6%, 12% và tÿ lê hôn hop S-CoS là 30%, 55% và
80%. Công thüc toi uu thu duoc gôm: 3% ketoprofen, 6% acid oleic, 30%
Labrasol/Cremophor RH40 (1/1) và nuôc. Sau dô câc tâc giâ cho thêm vào công
thüc toi uu 5% câc terpen làm chat tâng hâp thu. Trong dô limonen cho müc dô tâng
thâm qua màng cao nhât, gâp 3 lân so vôi khi chua cô châ't tâng hâ'p thu [26].
Gulten Kantarci và công su üng dung VNT de tâng khâ nâng thâ'm in vitro qua
da thô cüa natri diclofenac. Tâc giâ nghiên cüu ânh huông cüa hai châ't tâng hâp thu
là DMSO và propylen glycol (PG) tôi khâ nâng giâi phông duoc châ't ô hai VNT chë
vôi chat dông diên hoat là n-propanol và isopropanol, so sânh vôi mot biêt duoc trên
thi truông là Voltaren Emulgel (Novartis). Kê't quâ thu duoc VNT chê' vôi
isopropanol cho khâ nâng hâ'p thu cao hon n-propanol, ânh huông cüa châ't tâng hâ'p

13


thu thî phu thuôc vào tùng công thüc. Vôi VNT chüa isopropanol, PG cô tâc dung
tâng tfnh thâ'm tôt hon DMSO côn vôi VNT chüa n-propanol, DMSO lai cô tâc dung
tôt hon PG. Công thüc VNT vôi chât dông diên hoat là isopropanol, và chat tâng hâp
thu là PG là mot két quâ dây triën vong cho natri diclofenac dùng ngoài da [13].
Mot nghiên cüu khâc vê dânh giâ khâ nâng hâp thu qua da cüa VNT diclofenac
trên in vitro và in vivo, A. C. Sintov và S. Botner thù trên chuôt nhât thây ràng vôi
duông dùng qua da dang VNT cho nông dô trong huyét tuong cao gâ'p 8 làn so vôi
biêt duoc Voltaren Emulgel. Sau dô câc tâc giâ nghiên cüu khâ nâng hâp thu qua da
in vitro vôi câc loai màng da dông vât khâc nhau thuôc loài gàm nhâ'm là da chuôt
dë long, da chuôt dâ cao long, da chuôt nhât, da chuôt lang dâ cao long trong dieu
kiên da môi và da dë dông lanh. Két quâ thu duoc müc dô hâp thu dôi vôi câc loai

da khâc nhau ô diclofenac dang dung dich và dang VNT, nhung dôi vôi tât câ câc
loai da déu cho dang VNT cô khâ nâng hâp thu qua màng cao hon nhiêu so vôi dang
dung dich (gâp khoâng 10 làn). Nguoc lai, vôi da tai Ion dë dông lanh, dang dung
dich lai cho khâ nâng thâ'm qua màng cao hon dang VNT và biêt duoc Voltaren
Emulgel [27],
Park và công su dâ dua ra mot vi nhü tuong D/N môi chüa 0,5% piroxicam.
Câc tâc giâ ché thu vôi nhiêu loai dâu khâc nhau và két quâ cho thâ'y acid oleic cho
khâ nâng hoà tan và tâng tfnh thâ'm qua da cüa piroxicam tôt nhâ't. Công thüc tô'i iru
cho müc dô thâ'm qua da cao nhât (47,14 |ag/cm2/h) là: 0,5% piroxicam, 10% acid
oleic, 60% Labrasol/ethanol (1:5) và nuôc [12].
1.3.2 Câc nghiên cüu vê nhüng thuoc khâc
Gân dây, Hua và công su nghiên cüu vi nhü tuong vinpocetin dùng qua da.
Vinpocetin là châ't cô khâ nâng hoà tan kém vî vây nô duoc chê' duôi dang vi nhü
tuong dë tâng khâ nâng hoà tan và hâ'p thu in vitro cüa thuôc. Pha dâu là acid oleic
cô khâ nâng hoà tan và hâp thu tôt qua da. Cremophor RH40 là duoc chon làm chât
diên hoat, Transcutol P là chât dông diên hoat. Công thüc vi nhü tuong tô'i uu thu
duoc gôm cô: 1% vinpocetin, 4% acid oleic, 20% Cremophor RH40, 10%
Transcutol P, và 65% nuôc (kl/kl). Vôi công thüc dô, dô tan cüa thuôc tâng gâ'p
2100 lân so vôi dô tan trong nuôc, và müc dô hâp thu qua da chuôt dat 15,0 ± 2,5

14


fig/cm2/h. Nghiên cûu vê tmh kfch ûng cüng cho thâ'y công thûc toi im là hê phân
phôi qua da an toàn [12].
Estradiol là mot hormon duoc sûr dung nhiêu trong diêu tri, tuy nhiên nô bj
chuyën hoâ qua gan lân dàu, dang VNT dùng ngoài da duoc nghiên cûu dë khâc
phuc nhuoc diëm này. Mot sô dâu, chât diên hoat, chât dông diên hoat duoc su dung
dë bào chê VNT, sau dô thü hâp thu invitro qua da bung nguôi cho mûc dô hâ'p thu
cao gâ'p 200-700 lân so vôi dô'i chûng, dô tan cüa estradiol tâng 1500 lân [25].

Vôi mue dich dânh giâ khâ nâng du trû thuô'c cüa pha nôi trong VNT, Elena
Peira và công su sü dung su tao câp ion giüa apomorphin và acid octanoic làm cho
thuôc cô tmh thân dâu. Sau dô câc tâc giâ bào chê' hai vi nhü tuong dêu là dang N/D
vôi nông dô 3,9% apomorphin hydroclorid và thü hâp thu in vitro qua da chuôt dâ
cao long. Kê't quâ thu duoc mûc dô giâi phông thuô'c tù hai vi nhü tuong lân luot ô
mûc on dinh là 100 pg.cm'2.h-1 và 88 iig.cm^.h'1. VNT apomorphin sau dô duoc cho
thêm châ't chô'ng oxi hoâ và bâo quân trânh ânh sâng cho thâ'y mûc dô on dinh,
không bi phân huÿ kéo dài trong thôi gian trên 6 thâng [24].
=> Nhu vây vi nhü tuong mâc dù là mot dang bào chê' môi nhung dâ nhanh
chông duoc üng dung trong nhiêu loai thuôc khâc nhau. Vi nhü tuong dùng qua da
thë hiên tmh uu viêt dô'i vôi câc thuô'c tan kém trong nuôc, câc thuô'c bi chuyën hoâ
qua gan lân dâu hay câc thuô'c cô nhiêu tâc dung không mong muô'n trên duông tiêu
hoâ nhu nhôm thuô'c chô'ng viêm không steroid (NSAIDs). Dë gôp phân trong su
phât triën manh mê cüa dang bào chê' này, nghiên cûu bào chê' vi nhü tuong
indomethacin dùng qua da là mot trong nhüng huông di düng dân và cô triën vong.

15


PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÉT QUÂ
2.1 NGUYÊN VÂT LIÊU - PHUONG TIÊN NGHIÊN CÛXJ
2.1.1 Nguyên vât liêu
Nguyên liêu

Nguôn

Tiêu

gôc

chuan

TQ

USP24

Tween 80

Singapore

Span 80

Nguôn

Tiêu

gôc

chuân

Lecithin

TQ

NSX

USP24

Acid oleic

TQ

BP 2005

Singapore

USP 24

Methanol (HPLC)

Merck

HPLC

Mÿ

USP 24

Acid phosphoric

Anh

HPLC

Dâu dâu tuong

Singapore

NSX

Natri hydroxyd

TQ

TKPT

Crodamol GTCC

Singapore

NSX

Kali

TQ

TKPT

Indomethacin

Natri laurylsulfat

Nguyên liêu

GT3907
Cremophor EL
Isopropanol

dihydrophosphat
Singapore

NSX

Ethanol tuyêt dôi

VN

DDVN 3

TQ

TKPT

DMSO

Bï

USP 29
NF 24

Màng Tuffryn

Mÿ

NSX

Màng cellophan

NSX

2.1.2 Phuang tien nghiên cûu
S Hê thô'ng dânh giâ giâi phông thuô'c qua màng: Hanson research (Dire)
S Thiê't bi do giâi phông qua màng: bïnh Frank (tu chê)
S May do quang phô UV-VIS HITACHI (Nhât)
S Hê thông sâc kf long hiêu nâng cao Thermo Finnigan (Mÿ)
* May khuâ'y tir IKA-WERKE (Dire)
^ Nhôt kë BROOKFIELD (Mÿ)
S Khüc xa kê' (Dire)
S May do pH InoLab pH 730 (Dire)
S May ly tâm HERMLE Z 200A (Diîc)
S May siêu âm Ultrasonic LC 60H (Dü’c)

16


Hînh 2.3. Câu tao bînh giâi phong tu chê theo mâu binh Frank
(binh Frank tu chê).

17


2.2

PHÜONG PHÂP NGHIÊN CÛU

2.2.1 Phuang phâp xây dung giân dô pha
Giân dô pha duoc xây dung dua trên phuong phâp chuân dô pha à mot nhiêt dô
xâc dinh. Mot hôn hop dâu, chât diên hoat, chât dông diên hoat duoc phôi hop ô câc
tÿ le 10:0, 9:1, 8:2, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9, 0:10, duoc dùng dë chuân dô.
Nhô nuôc tù tù vào hôn hop trên. Sau môi lân nhô thêm nuôc thî khuây dêu hôn hop

trong 2-3 phüt. Xâc dinh khoâng luong nuôc tao duoc vi nhü tuong.
2.2.2 Phuong phâp bào chê vi nhü tuong
Vi nhü tuong duoc tien hành bào chê khâ don giân. Cân mot luong chât xâc
dinh nhu trong công thûc roi phôi hop câc chât theo trinh tu dâ mô tâ trong so dô
1.1: Kÿ thuât bào chê vi nhü tuong ô phân 1.1.5.
2.2.3 Phuang phâp dânh giâ mot sô chî tiêu chât luong vi nhü tuong
2.2.3.1

Dô nhât

Su dung nhôt kë Brookfield do dô nhôt vôi câc thông sô: Dâu do s61, toc dô 12
vông/phüt, nhiêt dô 25°C ± 2°C.
22.3.2

Xâc dinh khô'i luong riêng cüa vi nhü tuong

Lây chfnh xâc thë tfch V = 100ml VNT, dem cân duoc khô'i luong m (g), khô'i
luong riêng D (g/ml) cüa VNT duoc tmh theo công thûc: D = m/V.
2.2.3.3

Xâc dinh dô bên pha cüa vi nhü tuong

Dô bên pha là khâ nâng VNT giù duoc trang thâi 6n djnh, không bi tâch lôp
trong mot diêu kiên xâc dinh, sau mot khoâng thôi gian xâc dinh.
- Ô diêu kiên thuông: Mâu VNT duoc dung trong lo km dë trânh su bay hoi dung
môi hûu co, duoc dë trong diêu kiên bînh thuông, sau mot thôi gian bâo quân
quan sât xem su tâch pha cô xây ra hay không.
- Ô diêu kiên câ'p toc: Mâu VNT duoc dem ly tâm bang mây HERMLE trong
vông 60 phüt, toc dô 3000 vông/phüt. Sau dô quan sât xem su tâch pha cô xây ra
hay không.

2.2.3.4

Phuong phâp do dô khûc xa

Su dung mây do dô khüc xa. Nhiêt dô do ô 25°C ± 2°C. Câc buôc thuc hiên nhu

18


- Do nuôc câ't, chinh vi truông vè giâ tri cüa nuôc câ't (1,333).
- Cho VNT vào bô phân dung mâu, chinh vi truông giông vôi nuôc cât, doc kët
quâ dô khüc xa cüa VNT.
2.2.3.5

Dânh giâ khâ nâng giâi phông diïüc chat qua màng

a. Chüng tôi tiën hành thü giâi phông duoc chat qua màng nhüng công thüc
thuc nghiêm so bô dë khâo sât bâng binh Frank tu chë vôi câc diëu kiên nhu sau:
- Môi truông khuëch tân

: Dung dich dêm phosphat pH 7,2

- Thë tîch môi truông

: 150ml

- Nhiêt dô

: 37°C ± 2°C

- Toc dô khuây

: 50 ± 5 vông/phüt

- Màng giâi phông

: cellophan

- Diên tîch bê mât màng khuëch tân: 2,54 cm2
- Luong chë phâm thü

: lg

- Thôi gian thü

: 6 giô

Mâu thü duoc lây câch nhau 1 giô, môi lân 5ml, sau dô duoc dem do quang ô
buôc sông 320nm dë tînh nông dô duoc chat trong môi mâu thü tü dô tînh duoc
phân trâm indomethacin giâi phông tù chë phâm.
b. Sau dô chüng tôi tiën hành thü giâi phông nhüng công thüc thuc nghiêm dë
tïm ra công thüc VNT indomethacin tôi uu. Phuong tien sü dung là hê thô'ng dânh
giâ giâi phông thuô'c qua màng. Diêu kiên tiê'n hành nhu sau:
- Môi truông giâiphông

: Dung dich dêm phosphat pH 7,2

- Thë tfch môi truông

: 7ml

- Nhiêt dô

: 32°C ± 0,5°C

- Toc dô khuâ'y

: 400 vông/phüt

-

Màng giâi phông

: Tuffryn (0,45 |^m, bân châ't poly sulfon)

-

Diên tîch bê mât khuëch tân : 1,76 cm2

-

Thôi gian thü

: 6 giô

Mâu thü duoc lâ'y câchnhau 1giô, môi lân 0,5 ml, sau dô duoc dem chay

sâc

kf long hiêu nâng cao (HPLC) dëtînhra nông dô duoc châ't trong môi mâu thü tù dô

tînh ra phân trâm indomethacin giâi phông tù chê' phâm.

19


c. Tham khõo chuyờn luõn indomethacin tiờm (USP 29), chỹng tụi tien hnh
chay HPLC vụi cõc diờu kiờn sau:
- Pha dụng: pha hụn hop nirục : acid phosphoric tù le 400:1, roi phụi hop vụi
methanol theo tù lờ methanol : dung dich nuục acid phosphoric l 70:30
(t le dõ duoc hiờu chợnh dở giõm thụi gian luu cỹa pic).
- Dung dich chuõn duoc pha trong hụn hop dung mụi gụm methanol : nuục
vụi t lờ 70:30.
- Detector UV : 240nm
- Cụt sc kf: cụt C18RP (Merck)
- Toc dụ chõy 2ml/phỹt
- Thở tfch tiờm mõu 20 pl
d. Tfnh kột quõ: Cụng thỹc tfnh % duoc chõt giõi phong:

Yt = (Ct.v + v.f;a). - J -

m. 100

Trong dụ:

(%)

Yt: phõn trm duoc chõt giõi phong ụ thụi diởm t (t=l,2,..6)
Ct: nụng dụ mõu thu thụi diởm t (pg/ml)
V : thộ tfch mụi truụng giõi phong (ml)
v: thở tic h hỹt mõu (ml)

m: khụi luong chộ phõm dem giõi phong (g)

2.2.3.6

Dinh luỗfng hm luỗfng indomethacin trong vi nhỹ tuang

Dinh luong indomethacin trong VNT bng phuong phõp HPLC, diờu kiờn
chay HPLC dõ duoc trợnh by ụ phõn 2.2.3.5 mue c. Chuõn bi mõu sc kf nhu sau:
-

Mõu chuõn: pha dung dich chuõn cụ nụng dụ chfnh xõc khoõng lOOpg/ml.

-

Mõu thu: cõn chfnh xõc khoõng lg vi nhỹ tuong, ho vo isopropanol cho vựa

dỷ trong bợnh dinh mỹc 100ml, sau dụ loc qua mng loc 0,45pm.
Cụng thỹc tfnh hm luong duoc chõt trong vi nhỹ tuong:
%Ind = C1QQ' 1()6.100 (%)
m. 1%
Trong dụ:

C: nụng dụ mõu thỹ (pg/ml)
m: khụi luong chộ phõm (g)

20