Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô omeprazol

MUC LUC

Trang
DAT VAN DE.................................................................................................... 1
PHAN I- TÔNG QUAN................................................................................... 2
1.1. DAI CUONG VÈ OMEPRAZOL............................................................... 2
1.1.1. Câu truc hoâ hoc...............................................................................2
1.1.2. Tfnh chat.......................................................................................... 2
1.1.3. Tac dung- liéu dùng- câch dùng.......................................................3
1.1.4. Câc ché phâm và dang bào ché........................................................ 4
1.1.5. Câc phuong phâp dinh luong omeprazol.......................................... 5
1.2. DAI CUONG VÈ DÔNG KHÔ VÀ THUOC TIÊM DÔNG KHÔ............ 5
1.2.1. Dai cuong vé phuong phâp dông khô............................................... 5
1.2.2. Câc yéu to ânh hucfng tôi chat luong thuôc tiêm dông khô.............. 8
PHAN II- THl/C NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ

14

2.1. NGUYÊN LIEU, PHUÜNG TIEN VÀ PHUÜNG PHÂP NGHIÊN CÜU 14
2.1.1. Nguyên vât lieu ..............................................................................14
2.1.3^iiét bi.............................................................................................14
2.1.3. Nôi dung nghiên cuu...................................................................... 15
2.1.4. Phuc/ng phâp nghiên cuu................................................................ 15
2.2. Két quâ thuc nghiêm và nhân xét..............................................................22
2.2.1. Két quâ nghiên cuu dinh luong omeprazol trong ché phâm
thuôc tiêm dông khô bàng phuong phâp do quang...........................22
2.2.2. Két quâ nghiên ciru xây dung công thüc thuôc tiêm dông khô
omeprazol 40 mg..............................................................................24
2.2.3. Két quâ nghiên ctru so bô dô on dinh cüa thuôc tiêm dông khô
omeprazol 40mg............................................................................... 35

2.2.4. Két quâ xây dirng tiêu chuan ca sà thuoc tiêm dông khô
omeprazol 40 mg........................................................................ 38
KÉT LUÂN VÀ DE XUAT..........................................................................39
3.1. Kétluân.....................................................................................................39
3.2. Dé xuât..................................................................................................... 40
TÀI LIEU THAM KHÂO
PHU LUC


DAT VAN DE
Loét da dày- ta tràng là mot bênh xuât hiên ngày càng pho bien và cô
tôi trên 90% câc trucmg hop mâc bênh là do vi khuàn H- Pylori. Trong câc
phâc do diêu tri H- Pylori, ngoài câc khâng sinh và thuoc khâng acid, thuoc ire
ché bom proton là nhôm thuoc pho bien duoc dùng phôi hop, trong do câc ché
phâm co chira omeprazol duoc dùng nhièu hon câ.
Câc ché phâm chura omeprazol trên thi truông chu yéu là dang viên
nang chura pellet bao tan trong ruôt. Tuy nhiên, do rat khô không ché duoc su
tiép xüc giùa omeprazol vôi nhiêt dô, âm hay ânh sâng trong quâ trînh bào ché
nên chat luong và dô on dinh cüa ché phâm co thé bi ành huông. Hon nua,
sinh khà dung cüa ché phâm chira omeprazol dùng theo duông uông là rat thâp
(< 40%) do omeprazol dê bi phân huÿ trong môi truông acid cüa dich da dày
và bi chuyën hoâ lân dàu qua gan. Vôi mue dfch nâng cao sinh khâ dung, mot
so dang bào ché khâc cüa omeprazol cüng dang duoc nghiên cùu và phât triën
nhu: thuoc dât truc tràng, viên ngâm dàt du'di luôi, hôn dich tiêm và thuoc
tiêm dông khô...
Dông khô là phuong phâp bào ché rat thich hop vôi câc duoc chat
khô tan trong nuôc và không bên vûng à dang dung dich nhu omeprazol, cô
thë câi thiên duoc dô on dinh cüa duoc chât trong câ quâ trinh tù sân xuât, bâo
quân dén su dung. Dây là mot kÿ thuât con khâ mofi me à Viêt Nam và hiên

tai chua cô co sô sân xuât trong nuôc nào sân xuât thuoc tiêm dông khô
omeprazol. Do vây, chüng tôi tien hành dê tài “Nghiên cüu bào ché thuoc
tiêm dông khô omeprazol ” vôi mue tiêu:
• Xây dung công thüc và quy trînh bào ché thuoc tiêm dông khô
omeprazol 40 mg/ lo.
• Buôc dàu nghiên cüu dô on dinh và xây dung tiêu chuân co sô cho
ché phâm.

1


PHAN I: TễNG QUAN
1.1.DAI Cl/ONG Vấ OMEPRAZOL
1.1.1.

Cõu truc hoõ hoc

- Cụng thrùc cõu tao [1], [15], [25], [36], [37]:

- Tờn khoa hoc:
5-methoxy-2- {[(4-methxy-3,5 -dimethyl-pyridin-2-yl)methyl] sulfinyl}-1Hbenzimidazol
- Cụng thurc phõn tir: C17H19N30 3S
- Khụi lirỗfng phõn tir 345,4
1.1.2. Tmh chat
- Omeprazol l bot trng hoc gõn nhir trng, dờ tan trong methylen
clorid, tan diroc trong ethanol v methanol, tan trong dung dich kiờm loõng
[15], [25], [36], [37], rat khụ tan trong nuục (0,4% 25C) [28], aceton,
isopropanol [1].
- Nhiờt dụ nụng chõy 155C (kốm theo phõn hu) [1].
- Omeprazol cụn ton tai 2 dang muụi natri v magnesi, trong dụ dang

muụ'i natri duoc dựng cho cõc chộ phõm tiờm. Natri omeprazol hỹt õm, tan tụt
trong nuục v alcol, tan trong PEG v rat ợt tan trong dicloromethan. Dung
dich 2% muụi natri omeprazol trong nuục cụ pH=10,3- 11,3 [25].
- Omeprazol l mot base yộu cụ pKat = 4,2 v pKa2= 9,0 [18], [34],
- Omeprazol rõt nhay cõm vụi nhiờt dụ, õm v õnh sang [28], [29]. Do
võy, diờu kiờn bõo quõn nguyờn lieu duoc quy dinh l trong bao bi km, trõnh

2


ânh sang, nhiêt dô tir 2°C dén 8°C [15], [25], [26] và hàm âm cüa nguyên lieu
phâi duôi 0,2% [15]. Do dâc tmh không bên duôi tac dông cüa hai yéu tô là
nhiêt và am nên viêc bào ché omeprazol à dang thuôc dông khô giüp han ché
duoc sur phàn huÿ thuôc, nâng cao duoc dô on dinh cà trong quâ trinh bào ché
lân trong quâ trinh bâo quàn.
- Omeprazol bi phân huÿ nhanh trong môi trucmg acid tao 2 chat phàn
huÿ chmh là dang vông sulfenamid và omeprazol dang dimer, mire dô và toc
dô phân huÿ phu thuôc vào pH môi trucmg [16], dung dich së chuyën sang
màu tir ghi sâng dén tfm thâm [29], [34]. Nông dô dung dich omeprazol côn
lai sau nhüng khoâng thoi gian nhâ't dinh trong môi trucmg dêm phosphat à
câc khoàng giâ tri pH khâc nhau là: pH 3-5 (sau 0,3h côn duôi 60%), pH 6
(sau lh nông dô con 86%), pH 6,8 (sau l,4h nông dô côn 95%), pH 7,2 (sau
l,7h côn 98%), pH 8 (sau 15,7h nông dô côn 95,1%), [10].
- Ngoài ra, omeprazol côn nhay câm vôi mot sô dung môi hüu co, ion
kim loai và mot sô tâ duoc bao màng mông [13], [28], [29].
1.1.3. Tac dung- Lieu dùng- Câch dùng
Tai té bào vièn cüa da dày, omeprazol bién doi thành dang sulfonamid
cô tâc dung vôi enzym H+/K+/ATPase tao thành phüc hop üc ché bom proton
[9], [10], [11]. Thuôc nhanh chông phât huy tâc dung và kiëm soât duoc luong
acid da dày chî vôi mot lieu môi ngày.

Dang thuôc tiêm duoc dùng thay cho dang uông trong truong hop loét
da dày- tâ tràng nàng, cap tmh và nguôi cô nhiêu o loét dé phông ngùa chây
mâu [3], [34]. Thuông tiêm tlnh mach châm liêu tuong duong 40mg
omeprazol dang base trong 3 dén 5 phüt [3], [25] hoâc pha vôi 100ml dung
dich natri clorid 0,9% hay dung dich glucose 5% de truyên tïnh mach trong
vông 20 dén 30 phüt [25].

3


1.1.4. Câc ché phâm và dang bào ché
Câc ché phâm chrïa omeprazol hiên dang liru hành trên thi truông Viêt
Nam duôi rat nhiêu câc tên biêt duoc khâc nhau [6]:
- Dang viên nén 20mg: Lomac (Cipla Ltd, India); Omeplus (Unimax
Labs, India).
- Dang viên nang 20mg: Losec (Astra, Sweden); Lomac 20 (Cipla
LBS); Orne vingt (Ternamyd, Canada); Omegast (Asia Pharm); 01it-20
(Cadila Pharm, India); viên nang chira hat tan trong ruôt Omizac (Torrent)...
- Dang tiêm 40mg:
+ Bot pha tiêm: Lomez standard (Standard Chem& Pharm).
+ Dông khô: Losec (Astra, Sweden).
1.1.5. Câc phircmg phâp dinh ltftfng omeprazol
*

Phuang phâp sac ky long hiêu nâng cao (HPLC)
Dây là phuang phâp duac mô tâ nhiêu nhât trong câc duac diën và tài

lieu dùng dë dinh lugng omeprazol à dang nguyên lieu, trong câc dang bào
chévà trong câc dich sinh hoc [9], [10], [15], [18], [25], [33], [34], [36]...
Phuang phâp duac tién hành duôi câc dièu kiên sau: côt HPLC C8

(5 |j.m), kich thuôc 4,6 mm x 150 mm, detector UV à buôc sông 280 nm, toc
dô dông: 1,0 ml/ phüt. Pha dông là hôn hap acetonitril và dung dich dêm
phosphat pH=7,6 (tÿ le 30: 70, tÿ le này cô thë thay doi tuÿ diêu kiên). So
sânh diên tfch pic cûa dung dich thù và dung dich chuân, tir dô tînh duac hàm
luang omeprazol.
*

Phuang phâp do quang pho hâp thu UV
Do quang pho là phuang phâp dan giân, dë âp dung và linh hoat han

câc phuang phâp khâc song han ché cüa phuang phâp này là không âp dung
duoc vôi câc dich sinh hoc chira câ omeprazol và câc dang liên hop cûa nô.
Trong mot sô công trinh nghiên cuu, omeprazol duac dinh luang bàng do
quang truc tiép à buôc sông 300 nm trong dung dich methanol hoàc giân tiê'p

4


qua quang pho bâc 1 ô buôc song 313nm, quang pho bâc 2 ô 306,2 nm [18],
[30], So sânh dô hâp thu cüa dung dich thü và dung dich chuân, tir dô tmh
duoc hàm luçmg omeprazol.
Ngoài ra, mot sô tài lieu côn dê cap tôi câc phuong phâp dinh luong
omeprazol khâc nhu chuân dô do thê'[31], HPTLC, phôngxa [18].....
1.2. DAI ClTONG VE DÔNG KHÔ VÀ THUOC TIÊM DÔNG KHÔ
1.2.1. Dai cuang vê phurang phâp dông khô
Dông khô là phuong phâp bào ché duoc âp dung chu yéu trong sân
xuât thuoc tiêm, thuoc nhô mât, vaccin và ngoài ra côn duoc âp dung cho mot
sô dang bào ché dâc biêt khâc (viên nén râ nhanh, hê mang duoc chat dùng
trong nhân khoa, bot vô khuân dùng cho duông hô hâp - khi dung) [4], [5], [8].
So vôi dang thuoc nuôc và thuoc bot, dây là dang bào ché rat thich hop

vôi câc duoc chat dê bi thuÿ phân, duoc chat it tan hay nhay càm vôi nhiêt...
do rat nhiêu uu diêm dâ duoc biêt dén, noi bât nhât là han ché su phân huÿ
duoc chat và cho phép hoà tan nhanh Ira lai trong dung môi thich hop truôc
khi su dung, tien loi cho câc truông hop khan cap.
Tuy côn mot vài han ché nhu: thôi gian tién hành kéo dài, giâ thành
sân phâm cao, mot sô thuoc cô bân chat là protein dê bi phâ huÿ bôi quâ trînh
dông lanh hoàc làm khô...[4], [5], [8], [24], [26] song phuong phâp này dang
ngày càng duoc chü y phât triën và üng dung rông râi hon.
a, Khâi niêm vê dông khô
Dông khô là quâ trînh làm khô câc thuoc và ché phâm sinh hoc ô nhiêt
dô thâp, duôi câc diêu kiên cho phép, dé loai trù nuôc bàng câch thâng hoa
(thay doi trang thâi tù thé rân sang thë hoi mà không qua thë long) [4], [7], [21].
Trong kÿ thuât dông khô, nuôc ban dàu ô thë long (thuông là dung
môi cho duoc chat và tâ duoc) duoc làm lanh thành nuôc dâ bâng câch ha thâp
nhiêt dô trong giai doan dông lanh, sau dô tiép tue ha âp suât và tâng nhiêt dô
dë nuôc thàng hoa và bi loai ra khôi ché phâm ô dang hoi.

5


b, Cõc giai doan trong quõ trinh dụng khụ
Cõc sõn phõm dụng khụ dộu tri qua mot quõ trinh gụm 3 giai doan
duoc tien hnh theo thur tu: dụng lanh, lm khụ so cõp v lm khụ thỹ cap.
Mụi giai doan dốu cụ nhợrng õnh huụng nhõt dinh tụi chat luong sõn phõm.
Giai doan dụng lanh
Dõy l giai doan du tiờn cỹa quõ trinh dụng khụ, nhiờt dụ duoc ha
thõp dộn mire thich hop (duụi diởm dụng dc cỹa hờ), nuục duoc tõch dan khụi
hờ dung dich v dụng bng thnh dõ. Khi dụ, phõn dich dura cõc chat tan
(duoc chat v tõ duoc) ngy cng trụ nờn dam dc cho dộn khi chỹng kột tinh
hoc tng dộn dụ nhụt thich hop de chuyởn thnh hờ rõn vụ dinh hùnh chợ chợra

khoõng 1% luong nuục cụ trong dung dich ban dõu [19], [26].
De dõm bo su kột tinh hon ton v cõu truc bõnh dụng nhõt, dụng
lanh thuụng tiờn hnh nhiờt dụ trờn duụi -40C, toc dụ dụng khụng quõ
1C/ phỹt. Mire dụ dụng quõ cao số tao nhiờu tinh thộ dõ v ki'ch thuục tinh
thộ rat nhụ, lm tng su cõn trụ quõ trinh thõng hoa, kộo di thụi gian dụng
khụ v cụ thộ lm tng luong dung mụi cụn lai trong bõnh khụ. Toc dụ dụng
lanh nhanh dõn dộn dụng lanh khụng dụng dộu trong mot lo v giỹa cõc lo ụ
vi tri khõc nhau, nguoc lai nộu dụng chõm cụ thộ xõy ra su phõn hu duoc chat
khi ụ dang long [5], [13], [26], [35].
Giai doan lm khụ sTrong giai doan ny, õp suõt buụng dụng khụ dtfỗfc gim xuụng duụi
õp suõt hoi cỹa dõ v nhiờt dụ khay sõy duoc tng lờn dộ cung cõp nng luong
cho quõ trinh thõng hoa cỹa nuục dõ. Nuục dõ sau khi tõch khụi sõn phõm sờ
tụi buụng ngung v kột tinh lai trờn cõc dùa lanh tai dõy. Kột quõ l dụ dy cỹa
lụp bõng giõm xuụng cụn dụ dy cỹa lụp sõn phõm khụ tng lờn [5], [26].
Toc dụ thng hoa nuục dõ duoc tmh theo cụng thỹc [19], [26], [27]:
dm
dt

Po - Pc
y 1R

6


Trong do: + dm / dtlà toc dô thâng hoa [g/h].
+ P0 là âp suât hai cua nuôc tai nhiêt dô thâng hoa bê mât [torr].
+ Pc là âp suât buông sây [torr].
+ER là tong trô khâng cûa sàn phâm khô, lo (nut) và buông
[torr.h/g] trong dô trô khâng cûa sân phâm khô chiém tôi 90% [19].

Su chênh lêch vê âp suât là dông lue chlnh thüc dây quâ trinh thâng
hoa. Khi tàng nhiêt dô, P0 sê tâng theo dân dén làm tâng toc dô thâng hoa và
rut ngân thoi gian dông khô sa câp. Tuy nhiên, càn phâi không ché sao cho
nhiêt dô sây luôn thâp han nhiêt dô phâ vô câu truc sân phâm de trânh sàn
phâm bi chây và phâ vô câu truc, dân dén hiên tuang bânh thuôc bi co lai hoàc
mât han câu truc bânh tuy mite dô [26]. Diéu này dàc biêt quan trong vôi câc
dich dàm dàc vô dinh hînh hînh thành sau quâ trinh dông lanh do nhiêt dô
chuyën hoâ thuÿ tinh (T’g) cûa hê thuông thâp và rât gân vôi nhiêt dô phân
huÿ sân phâm [24], [26].
Tai nhiêt dô sân phâm, âp suât buông phâi nhô han âp suât hai cûa
dung môi dë tao thuân lai cho su thâng hoa song phâi dû cao dë dam bâo
truyèn nhiêt dông dêu, thuông duac duy tri a 0,1- 0,2 Torr, tuang duang
0,133- 0,266 mbar (1 Torr= 1,33 mbar) [13], [17], [ 26], [27],
Thôi gian dông khô sa câp phu thuôc vào toc dô chuyën khôi cûa nuôc
qua lôp bânh khô. Bé dày cûa lôp bânh khô và dàc tmh két tinh cûa chât tan,
duông kmh câc lô hô tao bôi quâ trinh thâng hoa dêu cô ânh huong tôi suc càn
cûa lôp bânh khô vôi quâ trinh chuyën khôi.
• Giai doan làm khô thû câp
Sau khi toàn bô nuôc dâ dâ thâng hoa hét, sân phâm buôc vào giai
doan dông khô thu câp, nhiêt dô khay sây duac tâng lên dë loai bô luang nuôc
không dông bâng ton tai trong pha vô dinh hinh. Mue tiêu cûa giai doan này là
làm giàm hàm âm côn lai tôi mire tôi uu (thuông tù 1- 3%) dë dâm bâo dô on
dinh cûa sân phâm trong quâ trînh bâo quan [8], [26], [35],

7


Nhiờt dụ v thụi gian sõy cng tng thi hm õm cng gim, thu'ng sõy
sõn phõm ụ nhiờt dụ 25C- 50C tu dụ bộn vụi nhiờt cỹa sõn phõm [8], [26],
Hm õm l yộu tụ quan trong quyột dinh dộn dụ on dinh cỹng nhu cõc diộu

kiờn bõo quõn chộ phõm. Cõn dõc biờt chu y tụi cõc hờ rn vụ dinh hinh do
hm õm cao cụ thở lm gim nhiờt dụ chyởn hoõ thu tinh Tg hoc tng toc dụ
phõn hu duoc chat, dõn dộn lm gim dụ on dinh vộ võt l v hoõ hoc cỹa
chộ phõm. Dở trõnh hiờn tuong trờn, cõc chộ phõm dụng khụ cõn duoc bõo
quõn nhiờt dụ thõp hon nhiờt dụ chuyởn trang thõi [5], [24], [26].
1.2.2. Cõc yộu tụ õnh huong toi chat luong thuoc tiờm dụng khụ
Thuoc tiờm dụng khụ l thuoc tiờm dang bot vụ khuõn duoc pha
thnh dung dich hay hụn dich ngay truục khi tiờm, duoc bo chộ bõng phuong
phõp dụng khụ [5], [8], [21].
Mot chộ phõm dụng khụ cn dat duoc mot sụ yờu eau riờng nhu: ton
tai dang bõnh chõp nhõn duoc, thụi gian ho tan lai ngn, on dinh trong thụfi
gian di v duy tri duoc cõc dõc tinh ban du...
Tuong tu nhỷng dang thuoc khõc, cụ rat nhiờu cõc yộu tụ õnh huụng
tụi chat luong cỹa mot sõn phõm dụng khụ. Ngoi cõc yộu tụ vờ k thuõt dõ
duoc dờ cõp ụ trờn, mot sụ yộu tụ trong thnh phn cụng thỷ'c cụ õnh huụng tụi
chat luong thuoc tiờm dụng khụ duoc xột dộn nhu:
a, D uỷc chat:

Duoc chat l thnh phõn chmh cỹa thuoc tiờm cụ tõc dung diờu tri hay
phụng bờnh. Duoc chat dựng dở pha thuoc tiờm phõi dat tiờu chuõn Duoc diởn
quy dinh: l loai dựng dở pha thuoc tiờm, nghla l phõi cụ dụ tinh khiột vờ mõt
võt l- hoõ hoc- sinh hoc cao hon cõc dang thuoc khõc [4].
Duoc chat trong thuoc tiờm dụng khụ thuụng l cõc chat kộm bờn vờ
l- hoõ trong mụi truụng nuục (dở bi thu phõn, ợt tan hoõc tan chõm, khụng
bờn vụi nhiờt...) [21], [26].
Khi thiột kộ cụng thỹc thuoc tiờm dụng khụ, cõn chu tụi cõc yộu tụ
nhu: dụ tan, dụ on dinh, cõc dõn chat khõc nhau cỹa duoc chõt...[5], [21],

8

b,Dung môi
Dung môi lÿ tuông cho dông khô là dung môi cô âp suât hoi cao, diëm
chây cao, dô nhôt cao và dôc tmh thâp [32]. Dung môi chü yéu dùng de pha
thuôc tiêm dông khô là nuôc cât pha tiêm. Tuy nhiên,vôi câc duoc chat ît tan
hay không on dinh trong môi trucmg nuôc thî cô thé sir dung mot sô dung môi
dông tan vôi nuôc nhu: ethanol, alcol benzylic, DMSO, tert- butanol... hoàc
hôn hop nuôc vôi câc dung môi trên à tî le thich hop de làm tàng dô tan và han
ché phân üng thuÿ phân duoc chat [4], [17], [19], [31].
Su dung câc dung môi dông tan vôi nuôc côn cô mot sô loi fch dôi vôi
quâ trinh dông khô. Mot sô dung môi cô khâ nâng làm tàng dô két tinh cüa
duoc chat nhu isopropanol (à nông dô 5%) làm tàng khà nâng két tinh cüa
natri cefazolin [13], [17]. Ngoài ra, dung môi dông tan cüng cô thé làm thay
dôi dàc tmh két tinh và kîch thuôc tinh thé dâ: vi du khi dùng tert-butanol
(nông dô 3- 19%) thi dâ së két tinh hinh kim, khi thàng hoa së tao ra câu truc
nhiéu lô xôp và ducmg kînh trung binh lô xôp tàng lên, làm giâm su cân trô
cüa lôp bânh khô tôi viêc chuyën khôi hoi nuôc và tàng diên tich bé màt cüa
sân phâm khô, dân dén làm giâm thôi gian hoà tan lai ché phâm. Câc dung
môi này cüng cô âp suât hoi cao hcfn âp suât hoi cüa nuôc nên cô thë thüc dây
quâ trinh thâng hoa, dân dén làm giâm thôi gian sây khô giüp han ché su phân
huÿ sân phâm [17], [19], [23], [33], [35], [42],
Tuy nhiên, ngoài nhuoc diëm là giâ thành cao cüng cân quan tâm tôi
khâ nâng chây nô (liên quan dén dô an toàn cho nguôi pha ché) và dôc tmh
cüa dung môi (liên quan tôi luong dung môi côn lai trong sân phâm cuôi cùng
và an toàn cho nguôi sü dung). Bên canh dô, câc dung môi dê bay hoi nên cô
thë ngung tu à trên lo thuôc và hinh thành mot dông dung môi chây nguoc trô
lai dung dich, câc chat hoà tan trong dung dich cô thë khuéch tân vào và dë lai
vêt trên cô lo sau quâ trinh dông khô, ânh huông dén hinh thüc sân phâm [19].
Hôn hop dung môi tert- butanol và nuôc thuông duoc sü dung trong kÿ
thuât dông khô dë tàng nhanh toc dô hoà tan trô lai cüa bôt dông khô. Ngoài

9


ra, tert- butanol cụ tfục tmh thõp v cụ tac dung sõt khuõn giỹp dõm bõo dụ vụ
khuõn cho thuục tiờm dụng khụ (tac dung ny cỹng thõy ụ mot sụ dung mụi
khõc nhu ethanol v isopropanol nụng dụ trờn 20%). Vf du diởn hinh
mot sõn phõm hiờn cụ mõt trờn thi truụng duoc dụng khụ tir hờ dung mụi
tert- butanol v nuục (20: 80) l biờt duoc CAVERJECT đ sterile Powder, hờ
dung mụi ny lm tõng diờn tfch bờ mõt cỹa bõnh thuục lờn khoõng 5 ln so
vụi dựng dung mụi nuục don thun v luang tert- butanol cụn lai trong chộ
phõm sau dụng khụ chù mute 1- 2% [19]. Mot sụ chộ phõm dụng khụ
khõc cỹng su dung hờ dung mụi nhu: aldipin, natri amoxicillin, liposom
(tert-butanol/ nuục tợ lờ khõc nhau), natri cephalothin (ethanol/ nuục hoc
isopropanol/nuục) [19], [23].
c, Cõc tõ duac
Ngoi duoc chõt v dung mụi, thnh phõn cỹa thuục tiờm dụng khụ cụn
cụ thờm mot sụ tõ duoc khõc vụi mue dich ci thiờn hinh thurc, dụ tan, tmh an
ton v hiờu quõ diốu tri, dc biờt l dõm bõo dụ on dinh cỹa chộ phõm dụng
khụ (vờ K- hoa- sinh hoc) trong suụt quõ trinh bo chộ, bo quan v sỹ dung.
Cõc tõ duoc cỹng cụ thở tuang tõc vụi duoc chõt, gõy phõn hu duac
chõt, lm giõm dụ an ton v hiờu quõ dieu tri. Tõ duoc cụ thở chợ l cõc chõt
xỹc tõc phõn hu hoc l tõc nhõn truc tiờ'p tham gia vo phõn irng phõn hu
duoc chõt. Vf du: HP-P-cyclodextrin, PVP- K30 hoc lactose cụ thở tuang tõc
vụi gabapentin v lm giõm tõc dung phõ vụ vụng lactam cỹa thuục. Do võy,
cn cn nhc khi lua chon tõ duac dở xõy dung cụng thỹc dụng khụ [12].
Ngoi ra, dụ on dinh cỹa thuục trang thõi rn thuụng phu thuục vo
trang thõi võt l cỹa sõn phõm do su phõn hu xõy ra dở dng dang vụ dinh
hợnh han l dang kột tinh. Nộu chõt tan ton tai ụ dang vụ dinh hinh v dang
ny khụng on dinh thù sở khụng tao duac sõn phõm nhu mong muụn. Ngay cõ

khi chõt tan kột tinh sau dụng lanh thù võn khụng dõm bõo duac trong sõn
phõm cuụi cỹng võn dang kột tinh do cụ thở xõy ra su dehydrat hoa trong
quõ trinh lm khụ. Vi du: natri cephazolin kột tinh dang ngõm 5 phõn tỹ H20

10


khi dông lanh nhimg quâ trînh làm khô co thë dân dén su dehydrat hoâ tao
thành dang vô dinh hînh. Hiên tuong này co thë khâc phuc bàng viêc dùng
M

thêm mot ta duoc là glycin [13], [26]. Dông thôi, glycin à nông dô 5% së két
tinh trong quâ trînh dông lanh, làm giàm nhiêt dô két tinh cûa natri cephazolin
và tao thuân loi cho su két tinh cüa natri cephazolin ô dang tinh thë [13]. Diêu
này cüng cho thâ'y câc tâ duoc dông vai trô không nhô quyét dinh trang thâi
ton tai vât K cüa hê trong moi giai doan cüa quâ trînh dông khô và ânh huông
truc tiép tôi chat luong sân phâm.
-Tâ duoc don: do duoc chat thuong duoc dùng vôi luong râ't nhô, không dü dë
tao thành bânh dông khô cô hînh dang xâc dinh nên phâi dùng câc tâ duoc
don dë tao khuôn cho duoc chat phân tân vào dô [13]. Câc tâ duoc don thuông
dùng là: manitol, lactose, glucose, glycin, cyclodextrin và dân chat...
Su dung tâ duoc don trong dông khô ngoài vai trô tao khôi côn cô mot
sô loi îch khâc nhu: tao bânh cô hînh thüc dep, dê sây khô, dê hoà tan trô lai
do tao mang tinh thë mang duoc chat ton tai ô dang vô dinh hînh (manitol,
glycin) hay làm tàng dô tan cüa duoc chat it tan (cyclodextrin và dân
chat)...[13], [26].
Manitol là tâ duoc don khi dông lanh cô thë két tinh à dang tinh thë

4

hay vô dinh hînh. Ô nong dô lôn hon 10%, manitol két tinh dang tinh thë
(anhydro manitol) và hînh thành hôn hop eutectic vôi dâ cô nhiêt dô chây
eutectic cao (-1,5°C) [41] nên cô thë dê dàng làm khô ô nhiêt dô cao, rut ngàn
thôi gian dông khô, câc duoc chat ô dang vô dinh hînh cüng cô thë bao à bên
ngoài câc tinh thë manitol giüp cho thuôc on dinh hon [13], [26]. Nguoc lai,
néu manitol két tinh không hoàn toàn thî khi tàng nhiêt dô sân phâm ô giai
doan dàu dông khô so cap, dang vô dinh hînh (manitol hydrat) cô thë bi két
tinh lai gây ra nüt vô lo [7], [26] hoàc giai phông nuôc liên két vôi pha vô dinh
hînh, tù dô cô thë tuong tac vôi câc thành phân trong công thüc gây ra su phân
huÿ duoc châ't, làm thuôc kém on dinh [24], [39], [41].

11


Cyclodextrin l cõc oligosaccarid dang vụng. Cụ 3 dang cyclodextrin
l alpha, beta v gama [20], [22], trong dụ dang alpha v beta rt hay duoc su
dung vụi vai trụ lm tng dụ tan , dang alpha dở tan trong nuục hỹn v dờ kột
hop vụi nhiờu duoc chat hon dang beta. ĩu diởm cỹa cõc cyclodextrin l duoc
chat cụ thở phõn tõn dụng nhõt trong dung dich cyclodextrin, lm tng dụ tan
cỹa duoc chat so nuục, tng dụ on dinh hoõ hoc v tng dụ hõp thu cỹa thuục
[42]. Nghiờn cỷu cỹa M.J.Arias et al.(2000) cho thõy trong phuong phõp dụng
khụ, khi kột hop omeprazol vụi y-cyclodextrin (1:2 mol) thợ 100% omeprazol
duoc giõi phụng hon ton khụi dang thuục sau 60 phỹt ho tan chộ phõm, so
vụi dựng riờng omeprazol chợ giõi phụng duoc 25,44% trong cựng thụi gian dụ
[28]. Mot sụ duoc chat khõc cỹng duoc kột hop vụi cyclodextrin trong dụng
khụ vụi mue dich tuong tu

nhu: alprostadil vụ a-cyclodextrin [38] hay

scutellarin vụi P-cyclodextrin [20]...

- Hờ dờm: dựng dở on dinh pH cỹa chộ phõm dụng khụ. Tuy nhiờn, viờc lua
chon hờ dờm trong phuong phõp dụng khụ cõn duoc cõn nhc do mot sụ dờm
(vi du dờm phosphat, nhõt l Na2HP04.2H20) cụ thở bi kột tinh trong giai
doan dụng lanh lm thay doi pH dõng kở. Dở han chộ hiờn tuong ny cõn dựng
hờ dờm vụi nụng dụ thõp (duụi 100 mM), khi dụ nhiờt dụ kột tinh cỹa dờm sở
thõp xuụng kộo theo pH biộn doi vựa phõi hon. Cỹng cụ thở dựng thờm mot tõ
duoc (vf du manitol, saccarose hoc trehalose) dở cõn trụ hờ dờm kột tinh hoc
dựng cõc hờ dờm cụ pH thay doi khụng dõng kở trong quõ trợnh dụng khụ nhu
dờm citrat v histidin [5], [24], [26].
- Chat chụ'ng oxy hoõ: trong k thuõt dụng khụ, ton bụ quõ trợnh lm khụ v
dụng nỹt dờu duoc thuc hiờn trong chõn khụng hoc khi tro nờn dõ giõm thiởu
duoc su tiộp xỹc vụi oxy khụng khi so vụi cõc dang bo chộ khõc, song võn
khụng thở loai trự duoc hon ton su cụ mõt cỹa oxy tự khi cụn ụ dang dung
dich. Do võy trong mot sụ truụng hop cụ thở sỹ dung cõc chat chụng oxy hoa
nhu: acid ascorrbic, chõt tao phỷc vụi ion kim loai EDTA.. .[5], [8], [26].

12


- Ngoi ra, trong mot sụ truụng hop cụn dựng thờm mot sụ chõt khõc nhu chõt
bõo vờ (cõc duụng dụi, duụng ba khụng khự) dở duy tri dụ on dinh vộ cõu truc
v hoat tmh protein trong cõc chộ phõm dụng khụ cụ duoc chõt l protein; chõt
dang truang (natri clorid, manitol, saccarose...) trong cõc thuục tiờm cn dang
truong [26]..
d, Bao bi dụng thuục tiờm dụng khụ
Bao bi gụm cụ : Lo thu tinh (2ml, 3ml, 5ml hoc 10ml), nỹt cao su xờ
rõnh, nỹt nhụm v ong dung dung mụi kốm theo.
Ban chõt, kich thuục, hợnh dang lo, loai nỹt dụng, chiộu cao dung dich
dụng vo lo...dộu cụ õnh huụng dộn dụ on dinh cỹa chộ phõm dụng khụ, dc
biờt l thuục tiờm cụ duoc chõt dờ bi thu phõn. Cn lua chon bao bợ cụ toc dụ

thõm hoi nuục cng nhụ cng tụt (thuụng su dung l thu tinh). Nỹt cng km
thù cng han chộ su tiộp xỹc cỹa thuục vụi mụi truụng bờn ngoi nờn thuục sở
on dinh hỹn (dụng lo bng nỹt duoc trng Silicon cho thõy viờc dụng nỹt sở dờ
han v km han so vụi nỹt chua duac xỹ li bng Silicon. Tuy nhiờn, dung mụi
cụ thộ ho tan hoc chiột du Silicon khụi thnh phõn bao bù, lm giõm khõ
nng ho tan lai hoc dung dich sau pha khụng dat chợ tiờu vờ dụ trong [19].
Mot sụ thnh phõn trong nỹt cao su nhu chõt hoõ dờo, chõt chụng oxy ho
cỹng cụ thở tuang tõc bõt loi vụi thnh phõn duoc chõt [40]). Toc dụ lm khụ
phu thuục vo kợch thuục lo v thở tfch dung dich dụng vo lo. Toc dụ thng
hoa tự dich dụng lanh tợ le thuõn vụi diờn tich lụ hong miờng lo v tợ le
nghich vụi su cõn trụ luu thụng hai nuục cỹa lụp sõn phõm khụ, khi chiờu cao
cỹa dung dich dụng vo lo cng lụn v hm luỗmg chõt rõn cng cao thù su cõn
trụ thoõt hai nuục cỹng cng lụn [26].
Hiờn nay trờn thi truụng, thuục tiờm dụng khụ cụn duoc dụng trong
ong thu tinh hn km kốm theo ong dung mụi. Cõch dụng gụi ny thuõn tien
v dờ su dung han, dụng thụi cụ thở gim thiởu duac su thõm khi v hai õm
vo sõn phõm qua nỹt cao su cỹng nhu nhỹng tuang tõc cụ thở xõy ra giua nỹt
cao su v cõc thnh phõn thuục trong quõ trùnh bõo quõn, õnh huụng dộn chõt
luang sõn phõm.

13


PHAN II: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ
2.1. NGUYÊN LIEU, PHI/ONG TIEN VÀ PHÜONG PHÂP NGHIÊN CÜtJ
2.1.1. Nguyên vât lieu
Bâng 2.1. Nguyên vât lieu südung trong quâ trînh nghiên cûu, thuc nghiêm
STT

Nguyên liêu- hoâ chat

Nguôn gôc

Tiêu chuân

1

Omeprazol

An Dô

BP 2005

2

Natri hydroxyd

Hungari

Tinh khiét hoa hoc

3

Manitol

Phâp

USP 29

4

Glucose

Trung Quôc

USP 29

5

Sorbitol

Phâp

BP 2005

6

Lactose

Phâp

BP 2005

7

Tâ duoc A

Trung Quôc

Nhà sân xuât

8

Tâ duoc B

Hâng Merck- Dure

Nhà sân xuât

9

PVP

Trung Quôc

BP 2005

10

DMSO

Janssen

USP 29- NF 14

11

Dung môi sô 1

Hâng Merck- Dut

Nhà sân xuât

12

Nuôc cât pha tiêm

XNDPTW2

DDVN III

13

Polyethylenglycol 400

Mÿ

USP 29- NF 14

14

Acid citric

Trung Quôc

USP 29- NF 14

15

Dinatri hydrophosphat

Trung Quôc

Tinh khiét hoa hoc

16

Kali dihydrophosphat

Trung Quôc

Tinh khiét hoa hoc

17

Lo thuÿ tinh, nüt cao su, nüt Dire
nhôm

2.1.2 Thiét bi
- May dông khô LSL SECFROID
- May loc màng SATORIUS
- May do pH: pH Mettler Toledo, Eutech 510

14

Nhà sân xuât


- Tü sày và câc dung eu thuÿ tinh dùng trong bào ché và phân tich
- Tü vi khi hâu CLIMACELL

- May quang pho HITACHI U1800
2.1.3. Nôi dung nghiên cïhi
• Xây dung công thirc và qui trinh bào ché (ô quy mô phông thî nghiêm)
thuôc tiêm dông khô omeprazol 40mg.
• Du thâo tiêu chuàn co sô cho ché phâm.
• Buôc dàu nghiên cuu dô on dinh cüa ché phâm.
2.1.4. Phuong phâp nghiên ciru
a, Xây dung công thûc và qui trinh bào chê
Bào ché thuôc tiêm dông khô omeprazol vôi su thay doi câc yéu tô
trong công thüc và câc thông sô kÿ thuât trong qui trinh dông khô dë tim ra
công thtre và qui trinh bào ché thich hop.
Câc yéu tô thuôc vë công thirc:

Câc véu tô thuôc vë kv thuât:

-

Dung môi

-

Nhiêt dô và thôi gian dông lanh

-

Tâ duoc don

-

Nhiêt dô buông ngung và âp suât

- Hê dêm
-

buông dông khô

Bao bi dông gôi truc tiép

-

Nhiêt dô và thôi gian sây

* Thành phân 1 lo:
+ Omeprazol...........................................................................40 mg
+ Tâ duoc.......................................... vùa dü
+ Dung môi....................................... vùa dü 1,5 ml
*Thành phàn 1 ong dung môi:
+ Polyethylenglycol 400.................. vd
+ Acid citric..................................... vd
+ Nuôc cât pha tiêm......................... vùa dü 5 ml

15


* Qui trïnh pha ché
- Xü ly lo thuÿ tinh, mit cao su, nüt nhôm
Truô'c khi pha ché, phâi tién hành xü lÿ bao bi gôm lo thuÿ tinh, nüt
cao su, nüt nhôm theo câc buôc trong so dô sau:
Lo thuÿ tinh
Chon lira

Nüt cao su

Nüt nhôm
Rüa nuôc thuông

Rua nuôc thuông

Rüa nuôc thuông
1
Rüa nuôc xà phông

Rüa nuôc xà phông

Rua nuôc xà phông

Rüa nuôc thuông

Rüa nuôc cât 1 làn

1
Rira nuôc thuông

Sây khô

Rüa nuôc cât 1 lân

1
Trâng Silicon

Rüa nuôc cât 2 làn dâ loc

Sây khô

qua màng 0,45 fim
4Tiêt khuân bàng nhiêt
160°C/3 giô

I
Sây khô 110°C/ 3 giô

Rüa nuôc cât 1 lân
1
Rüa nuôc cât 2 làn dâ loc
qua màng 0,45(im
Luôc soi vôi nuôc cât 2 làn
trong 30phüt
Sây khô 110 °C/ 3giô

Hînh 2.1. Sa do xü ly lo thuÿ tinh, nût cao su, nüt nhôm

16


-

Câc biïâc pha ché
Hoà tan duoc chat vào dd
NaOH vira dû
Phôi hop 2 dung dich

ï
Diéu chînh dû thë tfch
i
Loc qua màng 0,20 \xm
Dông môi lo 1,5 ml
dâv nàp hô

Kiëm nghiêm

l ---------

ban thành phâm

Dông lanh
i
Làm khô

Dông nüt

Ghi nhân thành phâm

Kiëm nghiêm
—

►

thành phâm

Hînh 2.2. Sû do tôm tat câc giai doan bào ché thuoc tiêm dông khô omeprazol
40 mgl lo

Mô tà:
+ Hoà tan tâ diroc vào khoàng 80% thë tich dung môi trong công thirc,
dun câch thuÿ khoàng 50- 60°C dë tâ duoc tan hoàn toàn. Loc thô bàng bông.
Hoà tan duoc chat trong dung dich NaOH vira dû. Phôi hop 2 dung dicl
KL A U ^
\

17

! ii^

\

!è \

-40. o^:.


dung môi côn lai vira dü. Tiêt khuan dung dich thu duoc bàng câch loc qua
màng loc cô kich thuôc lô xôp 0,20 |um.
+ Dông chmh xâc 1,5 ml dung dich trên vào môi lo thuÿ tinh dâ qua
xü lÿ, dây hô bàng nüt cao su cô xê rânh ô phàn duôi cüa nut, câc lo duoc dàt
trên khay inox dâ duoc làm lanh tü truôc.
+ Chuyën khay vào buông dông lanh cüa thiet bi dông khô de dông
bàng ô -40°C trong 2 giô dë dung dich dông ràn hoàn toàn.
+ Chuyën sân phâm dâ dông ràn vào buông dông khô, hüt chân không
dë giâm âp suât buông xuông âp suât mong muôn và cung câp nhiêt cho giâ
dë tao nâng luong cân thiët cho su thâng hoa. Khi dô, phàn lôn dung môi së bi
loai di, tao ra bânh thuôc khô, xôp.
+ Tiëp theo, cung câp nhiêt dë tiëp tue làm khô bânh thuôc ô nhiêt dô

thich hop dë tôi hàm âm quy dinh.
+ Khi sân phâm dâ khô hoàn toàn, dùng bô phân nén thuÿ lue dë dây
km nüt cao su, dông km câc lo thuôc ngay trong buông dông khô.
+ Cuôi cùng lây sân phâm ra khôi buông dông khô và tien hành dông
nàp nhôm, xiêt chàt, hoàn thiên sân phâm.
Acid citric

Polyethylenglycol 400

Hoà tan
1
Diêu chînh dü thë tich
I ........

Loc qua màng 0,20 |um
-

Nuôc cât pha tiêm
Kiëm nghiêm bân
thành Dhâm

I

Dông ong 5 ml
r ~
Ghi nhân thành phâm

Kiëm nghiêm
thành Dhâm

Hinh 2.3.SO dô câc giai doan pha ché dung môi thuôc tiêm dông khô
omeprazol 40 mgl lo

18


Mụ tõ: + Ho tan acid citric trong khoõng 80% luang nuục cụ trong cụng thỷc.
Phụi hop dung dich trờn vụi polyethylenglycol 400, khuõy trụn k dộn dụng
nhõt. Thờm nuục vira dỹ thở tfch, trụn dờu. Tiờt khuõn dung mụi thu duoc
bng cõch loc qua mng loc cụ kich thuục lụ xụp 0,20 |im.
+ Dụng chinh xõc 5 ml dung mụi trờn vo mụi ong thu tinh dõ qua xir
l. Hn km v hon thiờn sõn phõm.
b, Dõnh giõ chõt luang sõn phõm
* Cõm quan
Bot tiờm dụng khụ omeprazol phõi dat duoc cõc yờu cõu chung cựa
mot chộ phõm dụng khụ nhu: hinh thỹc bõnh thuục, toc dụ tan, dụ trong v pH
cỹa dung dich pha lai...
* Phuong phõp xõc dinh hm õm cỹa bot dụng khụ:
Dua theo phuong phõp lm giõm khụi luang do sõy khụ [2] dở xõc dinh
hm luang nuục cụn lai trong chộ phõm:
+ Mụ nõp, cõn khụi luong cõ lo lõn bõnh thuục duoc m, (g).
+ Sõy lo thuục ụ 110C ụ õp suõt thuụng dộn khụi luỗmg khụng doi
(chờnh lờch giỹa 2 lõn cõn khụng quõ 0,5 mg).
+ Dở nguụi trong bợnh hỹt õm cụ silicagel dộn nhiờt dụ phụng, cõn
ngay duoc mconst (g).
+ Lõy hột thuục ra, rỹa sach lo, sõy khụ, dở nguụi, cõn duoc m2 (g).
+ Hm luỗmg nuục cụn lai trong chộ phõm duoc tmh theo cụng thỹc:
%H20= (mr mcons,)/ (m,- m2) x 100%
+ Phộp thỹ tien hnh 3 lõn, lõy kột quõ trung bợnh.
* Phuang phõp dinh luang omeprazol trong chộ phõm:

Do nhỹng khụ khan vờ mõt thiột bi nờn trong pham vi luõn võn ny
chỹng tụi dõ su dung phuang phõp do quang truc tiộp dở dinh lirong v buục
dõu khõo sõt dụ on dinh cỷa chộ phõm. Qua tham khõo mot sụ ti lieu kột hop
vụi thuc tộ quõ trinh lm thuc nghiờm, phuong phõp dinh luang duac dờ xuõt
tiộn hnh nhu sau:

19


+ Mõu thỹ: ho tan lo bụt dụng khụ bng 5ml dung mụi kốm theo. Hỹt
lml dung dich trờn cho vo bùnh dinh mire 10ml, thờm dung dich dờm
phosphat pH 8,0 dộn vach. Lc dờu, tiộp tue hỹt lml dung dich ny vo bùnh
dinh mue 100ml, thờm dung dich dờm phosphat pH 8,0 dộn vach. Lc dờu v
do dụ hõp thu cỹa dung dich thu duoc ụ buục sụng hõp thu eue dai ,max nm
(mõu trng l dung dich dờm phosphat pH 8,0) duoc giõ tri At.
+ Mõu chuõn: Cõn chmh xõc khoõng lOmg, ho tan bng MeOH trong
bùnh dinh mỹc 10ml, thờm MeOH vựa dỹ dộn vach. Pha loõng dung dich ny
dộn nụng dụ thich hop Cc bng dung dich dờm phosphat pH8,0, do dụ hõp thu
cỹa dung dich ny ụ buục sụng hõp thu eue dai max nm duoc giõ tri Ac.
Nụng dụ omeprazol trong dung dich thỹ duoc tmh theo cụng thỷc:
Ct

Ac

AtxCc

= -----------------

Trong dụ: Ct v Cc ln luot l nụng dụ dung dich thỹ v dung dich chuõn (jLig/ml )
At v Ac lõn luot l dụ hõp thu cỹa dung dich thỹ v dung dich chuõn.

Tự dụ tmh duoc hm luong omeprazol trong lo bụt dụng khụ dem dinh luong.
+ Phộp thỹ duoc tiờn hnh vụi 3 ln, lõy kột quõ trung bùnh.
c, Phuong phõp õõnh giõ dụ on dinh cỹa chộpham
* Lõo hoõ cõp toc
Bo quõn chộ phõm trong tỹ vi khi hõu (nhiờt dụ 40C 2, dụ õm tuong
dụi 75% 5) dở tng nhanh toc dụ phõn hu, tự dụ rỹt ngn duoc thụi gian
theo dụi dõnh giõ.
* Bo quõn ụ diờu kiờn thuc
Cõc mõu duoc bo quõn trong phụng thi nghiờm (nhiờt dụ 15- 35C,
dụ õm 50- 90%).
* Sau nhựng khoõng thụi gian nhõt dinh bõo quõn mõu ụ 2 diờu kiờn trờn, tiờ'n
hnh kiởm tra mot sụ chợ tiờu chõt luong cỹa chộ phõm theo mue 2.1.4 phõn b.

20


d, Xây dung tiêu chuan co so cho thuôc tiêm dông khô omeprazol 40 mg
Trong pham vi thuc nghiêm, chüng tôi chi khào sât và du thâo mot sô
chî tiêu vê lÿ hoc (câm quan, dô trong, hàm âm) và hoâ hoc (pH, hàm luong)
cùa ché phâm theo câc phuong phâp trînh bày trong mue 2.1.4 phân b.
* Lo bôt dông khô:
- Câm quan: bôt dông khô duoc dông trong lo thuÿ tinh dây kîn bàng nüt
cao su và cô chup nàp nhôm bên ngoài. Bôt thuôc màu trâng, két thành bânh.
- Hàm âm: + Yêu eau: không vuot quâ 5% (kl/kl).
+ Phuong phâp thü: theo mue 2.1.4 b, phuong phâp xâc dinh
hàm âm cûa bôt dông khô.
* Ong dung môi kèm theo:
- Càm quan: ong thuÿ tinh chüa 5ml dung môi pha tiêm trong, không màu.
- pH dung môi: + Yêu eau: tü 2,5 dén 4,0.
+ Phuong phâp thü: do bàng mây do pH.

* Dung dich sau khi hoà tan lai:
- Dô trong: + Yêu càu: soi 20 lo không duoc cô quâ 2 lo cô nhièu nhât 1
vât thë.
+ Phuong phâp thü: hoà tan lo bôt thuôc vôi 5 ml dung môi,
xoay trôn nhe nhàng lo thuôc tiêm dë không tao bot khi và quan sât bàng dung
eu soi tiëu phân.
- pH cüa dung dich tao thành:
+ Yêu càu: dung dich chüa khoàng 40 mg omeprazol trong
5 ml dung môi kèm theo cô pH trong khoàng 7,5- 9,5.
+ Phuong phâp thü: hoà tan lo bôt dông khô bàng 5 ml dung
môi, do pH dung dich bàng mây do pH.
- Dinh luong:
+ Yêu càu: hàm luong omeprazol trong môi lo thuôc phài dat tù
90,0% dén 110,0% so vôi luong ghi trên nhân.
+Phuong phâp thü: theo mue 2.1.4 b, phân phuong phâp dinh
luong omeprazol trongehé phâm.

21


2.2. KẫT QU THUC NGHIấM V NHN XẫT
2.2.1. Kột quõ nghiờn cuti dinh luong omeprazol trong chộ pham thuục
tiờm dụng khụ bng phuong phõp do quang
a, Ket quõ chon buõc sụng dinh luang trong mụi trung dờm phosphat pH 8,0
Pha dung dich omeprazol gục cụ nụng dụ 1,8 mg/ml trong MeOH, pha
loõng dung dich gục 100 ln bng dung dich dờm phosphat pH 8,0, quột pho
dung dich ny trong vựng buục sụng 200-400 nm duoc pho cụ mot eue dai
hõp thu ụ 300 nm.

o.o

200

300

W avelength (nm)
Graph 1 -sam plel

X: 309.0573, Y: 0.536423

Hinh 2.4.Pho UV cỹa omeprazol trong dung dich dờm phosphat pH 8,0
b, Ket quõ khõo sõt õnh huụng cỹa cõc tõ duac dụù vụi duac chõt trong
phuang phõp do quang
Ho tan cõc tõ duoc tao thnh dung dich tuong tu dung dich dem dụng
khụ nhung khụng cụ mõt omeprazol roi pha loõng dộn nụng dụ thfch hop bõng
dung dich dờm phosphat pH 8,0. Dem do quang dung dich ny ụ buục sụng
300 nm duoc A= 0,007. So vụi dung dich omeprazol cụ nụng dụ tuong ỹng
dem do dụ hõp thu duoc A= 0,427. Nhu võy, su cụ mõt cỷa tõ duoc nh huụng
tụi dụ hõp thu cỹa duoc chõt l khụng dang kở, cụ thở duoc bụ qua.

22


c, Kột quõ khõo sõt su phu thuục giỹa nong dụ omeprazol v dụ hõp thu õ
buõc song 300 nm trong mụi truựng dờm phosphat
Tir dung dich omeprazol gục lmg/ ml trong MeOH, pha cõc dung dich
omeprazol nong dụ khõc nhau trong dung dich dờm phosphat pH 8,0. Do dụ
hõp thu cỷa cõc dung dich ny buục song 300 nm duoc kột quõ nhu trong
bng 2.2.
Bng 2.2. Nong dụ dung dich omeprazol pha trong dờm phosphat pH 8,0

v dụ hõp thu tucfng ỷ'ng do ụ buõc song 300 nm
Nong dụ (C, |ig/ml)

4

8

12

16

20

Dụ hõp thu (A)

0,210

0,354

0,530

0,687

0,851

Hợnh 2.5. Do thi biộu diờn moi tuong quan giựa nong dụ omeprazol v dụ hõp
thu trong dung dich dờm phosphat pH 8,0 do õ buõc song 300 nm
Kột quõ trờn cho thõy cụ su phu thuục tuyộn tinh giỹa nong dụ cỹa
dung dich omeprazol trong dung dich dờm phosphat pH 8,0 v dụ hõp thu cỹa
chỹng do buục song 300 nm trong khong nong dụ tự 4- 20 (J.g/ml vụi hờ sụ

tuong quan R2ôl. Nhu võy, dở dinh luong omeprazol trong dờm phosphat pH 8,0
cõn pha loõng mõu thỹ v mõu chuõn cụ nong dụ nõm trong khong tuyộn tmh
ny dở kột quõ dinh luong chợnh xõc hon.

23