Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan và thẩm định quy trình sản xuất viên nén methylprednisolon

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VÀ
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT
VIÊN NÉN METHYLPREDNISOLON

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1

HÀ NỘI 2015


BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN HOÀNG HẢI

NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN VÀ
THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT
VIÊN NÉN METHYLPREDNISOLON

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP 1
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ
MÃ SỐ:
Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Linh
Nơi thực hiện: Trường đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: Từ 05/01/2015 đến 05/06/2015

HÀ NỘI 2015

LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời chân thành cảm ơn tới thầy
giáo TS. Nguyễn Trần Linh đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong quá trình thực
hiện và hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến ban lãnh đạo Công ty, các bạn đồng nghiệp
công tác tại phòng Nghiên cứu phát triển, phòng Kiểm tra chất lượng của công ty cổ
phần dược vật tư y tế Thanh Hóa đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin cảm ơn sự quan tâm của ban giám hiệu, phòng đào tạo và các thầy
cô đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian tôi học tập tại trường.

DS.Trần Hoàng Hải


MỤC LỤC

TRANG

PHẦN 1: TỔNG QUAN

1

1.1. Methylprednisolon

1

1.1.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học

1

1.1.2. Tính chất lý hóa

1

1.1.3. Dược lý và cơ chế tác dụng

2

1.1.4. Dược động học

4

1.1.5. Chỉ định

5

1.1.6. Chống chỉ định

5

1.1.7. Thận trọng

6

1.1.8. Thời kỳ mang thai và cho con bú

6

1.1.9. Tác dụng không mong muốn (ADR)

6

1.1.10. Liều lượng

7

1.2. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của viên nén

8

1.2.1. Sử dụng nguyên liệu Methylprednisolon siêu mịn

8

1.2.2. Sử dụng tá dược siêu rã

9

1.2.3. Sử dụng chất gây thấm

10

1.2.4. Chế tạo hệ phân tán rắn chứa Methylprednisolon

11

1.2.5. Sử dụng dạng nguyên liệu kết tinh hay vô định hình

11

PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

12

2.1. Nguyên vật liệu

12

2.2. Thiết bị nghiên cứu

13

2.3. Phương pháp nghiên cứu

14

2.3.1. Phương pháp bào chế viên Methylprednisolon 16 mg

14

2.3.2. Phương pháp đánh giá

15

2.3.3. Thẩm định quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg

17

2.3.3.1. Tóm tắt quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg

17


2.3.3.2. Các giai đoạn quan trọng cần thẩm định trong quy trình sản xuất
viên nén Methylprednisolon 16 mg

18

PHẦN 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

19

3.1. Xây dựng đường chuẩn của Methylprednisolon

19

3.2. Đánh giá viên nén Methylprednisolon công ty đang sản xuất theo
tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV

20

3.3. Nghiên cứu biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nén
Methylprednisolon 16 mg

22

3.3.1. Giảm kích thước tiểu phân nguyên liệu

22

3.3.2. Thay đổi tỷ lệ tá dược trong công thức

23

3.3.3. Sử dụng chất gây thấm

30

3.3.4. Thay nước bằng cồn pha tá dược dính

31

3.3.5. Thay đổi phương pháp bào chế

33

3.3.6. Chế tạo hệ phân tán rắn

34

3.3.7. Kết quả và nhận xét
3.3.7.1. Kết quả khảo sát các biện pháp cải thiện độ hòa tan của viên nén
Methylprednisolon 16 mg từ công thức đang sản xuất tại công ty
3.3.7.2. Nhận xét

37

3.4. Bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg ở qui mô Pilot

39

3.5. Theo dõi độ ổn định của viên nén Methylprednisolon 16 mg ở điều
kiện lão hóa cấp tốc

42

3.6. Kết quả thẩm định quy trình sản xuất viên nén Methylprednisolon
16 mg
3.6.1. Số lô được thẩm định và chi tiết lô

37
39

43
43

3.6.2. Giai đoạn trộn bột kép

43

3.6.3. Giai đoạn trộn ướt

44

3.6.4. Giai đoạn sấy khô

46

3.6.5. Giai đoạn xát hạt khô

47

3.6.6. Giai đoạn bao trơn và trộn đồng nhất

47

3.6.7. Giai đoạn dập viên

51


3.6.8. Giai đoạn ép vỉ

54

3.6.9. Kết luận

54

PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

55

4.1

Kết luận

55

4.2

Đề xuất

56


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
CHỮ VIẾT TẮT

NỘI DUNG

ADR

Adverse Drug Reaction

BP

Dược điển Anh ( British Pharmacopoeia )

CTPT

Công thức phân tử

DĐVN IV

Dược điển Việt Nam IV

DST

Natri tinh bột glycolat (SSG)

KLPT

Khối lượng phân tử

PVP K30

Povidon K30

TDSR

Tá dược siêu rã

USP

Dược điển Mỹ ( The United States Pharmacopeia )

PVP

Polyvinylpyrolidon


DANH MỤC CÁC BẢNG
STT
1

TÊN BẢNG
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu

Bảng 3.1: Mật độ quang của Methylprednisolon trong môi
trường ethanol

2

3

4

Bảng 3.2: Kết quả đánh giá viên nén Methylprednisolon 16 mg
công ty đang sản
Bảng 3.3: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất
Bảng 3.4: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
Methylprednisolon 16 mg bào chế từ nguyên liệu nghiền mịn

TRANG
12
19

21

21

22

Bảng 3.5: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
5

Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 2 ( thay đổi

24

tỷ lệ tá dược)
Bảng 3.6: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
6

Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 3( thay đổi

25

tỷ lệ tá dược)
Bảng 3.7: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
7

Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 4 ( thay đổi

27

tỷ lệ tá dược)
Bảng 3.8: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
8

Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 5 ( thay đổi

28

tỷ lệ tá dược)
9

10

Bảng 3.9: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
Methylprednisolon 16 mg sử dụng chất gây thấm
Bảng 3.10: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
Methylprednisolon 16 mg dùng cồn pha tá dược dính

30

32


Bảng 3.11: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
11

Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 8 ( thay đổi

33

phương pháp bào chế)
Bảng 3.12: % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
12

Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 9 ( chế tạo

35

hệ phân tán rắn )
Bảng 3.13: % Methylprednisolon hòa tan theo thời gian của
13

viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức của

38

công ty và các công thức khảo sát.
Bảng 3.14: % Methylprednisolon hòa tan theo thời gian của
14

viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế ở qui mô Pilot và
phòng thí nghiệm

41


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

STT
1
2

3

TÊN HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 2.1: Sơ đồ bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg
Hình 3.1: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa độ hấp thụ (D)
và nồng độ (mcg/ ml)
Hình 3.2: Đồ thị % Methylprednisolon hòa tan từ viên nén
Methylprednisolon 16 mg công ty đang sản xuất

TRANG
14
19

21

Hình 3.3: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên
4

nén Methylprednisolon 16 mg bào chế từ nguyên liệu nghiền

23

mịn (CT1) và bào chế theo công thức công ty đang sản xuất
Hình 3.4: Đồ thị so sánh % Methylprednsolon hòa tan từ viên
5

nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 2 ( thay

24

đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 1
Hình 3.5: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên
6

nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 3 ( thay

26

đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 2

Hình 3.6: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên
7

nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 4 ( thay

27

đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 3
Hình 3.7: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên
8

nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 5 ( thay

29

đổi tỷ lệ tá dược) và công thức 3
Hình 3.8: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên
9

nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 6 ( sử
dụng chất gây thấm) và công thức 3

31


Hình 3.9: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ viên
10

nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 7 (dùng

32

cồn pha tá dược dính) và công thức 3
Hình 3.10: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ
11

viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 8

34

( thay đổi phương pháp bào chế) và công thức 3
Hình 3.11: Đồ thị so sánh % Methylprednisolon hòa tan từ
12

viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức 9

36

( chế tạo hệ phân tán rắn) và công thức 3
Hình 3.12: Đồ thị % Methylprednisolon hòa tan theo thời gian
13

của viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế theo công thức

38

của công ty và các công thức khảo sát.
Hình 3.13: Đồ thị biểu diễn % Methylprednisolon hòa tan theo
14

thời gian của viên nén Methylprednisolon 16 mg bào chế ở qui
mô Pilot và phòng thí nghiệm

41


ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong những năm gần đây cùng với sự phát triển chung của nền kinh tế,
ngành dược cũng có những bước phát triển nhất định. Việc đánh giá độ hòa tan của
các viên nén, viên nang ở các phòng kiểm nghiệm nhằm đánh giá sinh khả dụng của
sản phẩm là cần thiết, đặc biệt đối với các dược chất ít tan.
Methylprednisolon là một dược chất truyền thống, thuộc nhóm chống viêm
và giảm miễn dịch glucocorticoid. Tuy nhiên, Methylprednisolon là một chất hầu
như không tan trong nước. Vì vậy việc cải thiện sinh khả dụng của dạng thuốc chủ
yếu tác động vào việc cải thiện độ hòa tan của Methylprednisolon. Hiện tại công ty
Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa đang tiến hành sản xuất viên nén
Methylprednisolon 16 mg, tuy nhiên độ hòa tan chưa cao thường thấp sát với giới
hạn cho phép theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam IV và hàm lượng thường không
ổn định đối với từng lô sản xuất..
Vì lí do đó chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cải thiện độ hòa tan của viên
nén Methylprednisolon 16 mg” với mục tiêu:
1- Cải tiến công thức và qui trình bào chế viên nén Methylprednisolon 16 mg của
công ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa đang sản xuất nhằm cải thiện độ hòa
tan.
2- Thẩm định được qui trình sản xuất viên nén Methylprednisolon 16 mg tại công
ty Cổ phần Dược - Vật tư y tế Thanh Hóa


PHẦN I: TỔNG QUAN
1.1. Methylprednisolon:

Methylprednisolon là một glucocorticoid, dẫn xuất 6 - α - Methyl của
Prednisolon, có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch.
Methylprednisolon được chỉ định trong liệu pháp không đặc hiệu cần đến
tác dụng chống viêm và giảm miễn dịch của glucocorticoid đối với: Viêm khớp
dạng thấp, Lupus ban đỏ hệ thống, một số thể viêm mạch( viêm động mạch thái
dương và viêm quanh động mạch nốt), bệnh Sarcoid, hen phế quản, viêm loét đại
tràng mạn, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt và những bệnh dị ứng nặng
gồm cả phản vệ; trong điều trị ưng thư như bệnh Leukemia cấp tính, u lympho,
ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt. Methylprednisolon còn có chỉ định trong
điều trị hội chứng thận hư nguyên phát.[3]
1.1.1. Công thức cấu tạo và tên khoa học:

Công thức phân tử: C22H30O5
Khối lượng phân tử: 374,5
Tên khoa học:
11β,17,21 - trihydroxy - 6α - methyl - pregna - 1,4 - dien - 3,20 - dion
1.1.2. Tính chất lý hóa:
Methylprednisolon là dạng bột kết tinh đa hình trắng hoặc gần như trắng.
Thực tế không tan trong nước, hơi tan trong ethanol 96%, ít tan trong aceton và
diclomethan.[5]

1


1.1.3. Dược lý và cơ chế tác dụng:
Methylprednisolon là một glucocorticoid, dẫn xuất 6-α-methyl của
Prednisolon có tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch rõ rệt.
Do Methyl hóa Prednisolon, tác dụng corticoid chuyển hóa muối đã dược loại
trừ, vì vậy có rất ít nguy cơ giữ Na+ , và gây phù. Tác dụng chống viêm của
Methylprednisolon tăng 20% so với tác dụng của Prednisolon.[3]

Chứng viêm bất kỳ thuộc bệnh căn nào đều được đặc trưng bởi sự thoát
mạch và thấm của các bạch cầu vào mô bị viêm. Các glucocorticoid ức chế các
hiện tượng này. glucocorticoid dùng đường toàn thân làm tăng số lượng các bạch
cầu trung tính và giảm số lượng các tế bào lympho, bạch cầu ưa Eosin, bạch cầu
đơn nhân trong máu ngoại biên. Bạch cầu trung tính tăng là do sự tăng huy động
các bạch cầu trung tính từ dự trữ ở tủy xương ra, do nửa đời của chúng trong máu
lưu thông được kéo dài và do sự thoát mạch và thâm nhiễm vào vị trí viêm bị
giảm đi. Có lẽ nguyên nhân cuối cùng này là một trong những cơ chế chính về
tác dụng chống viêm của glucocorticoid. Việc giảm số lượng các tế bào lympho,
các bạch cầu ưa Eosin và các bạch cầu đơn nhân trong máu lưu thông là kết quả
của sự chuyển vận của chúng từ mạch máu vào mô dạng lympho.[3]
Glucocorticoid còn ức chế chức năng của các tế bào Lympho và của các
đại thực bào của mô. Khả năng đáp ứng của chúng với các kháng nguyên và các
chất gây gián phân bị giảm. Tác dụng của glucocorticoid lên các đại thực bào đặc
biệt rõ rệt, làm hạn chế khả năng thực bào của chúng, hạn chế khả năng diệt vi
sinh vật và hạn chế việc sản sinh Interferon-gama, Interleukin-1, chất gây sốt, các
men Collagenase và Elastase, yếu tố gây hoại tử chỗ sưng và chất hoạt hóa
Plasminogen. Glucocorticoid tác dụng lên tế bào lympho làm giảm sản sinh
Interleukin-2.[3]
Ngoài tác dụng trên chức năng của bạch cầu, glucocorticoid còn tác động
đến phản ứng viêm bằng cách làm giảm tổng hợp Prostaglandin do hoạt hóa
Phospholipase A2. Glucocorticoid làm tăng nồng độ một số Phospholipid màng
có tác dụng ức chế sự tổng hợp Prostagladin. Corticosteroid cũng làm tăng nồng
độ Lipocortin, là Protein gây giảm tính khả dụng của Phospholipid, cơ chất của

2


Phospholipase A2. Cuối cùng, glucocorticoid làm giảm sự xuất hiện
Cyclooxygenase ở những tế bào viêm, do đó làm giảm lượng Enzym để sản sinh

Prostaglandin.[3]
Glucocorticoid làm giảm tính thấm mao mạch do ức chế hoạt tính của
Kinin và các nội độc tố vi khuẩn và do làm giảm lượng Histamin giải phóng bởi
bạch cầu ưa Base.[3]
Tác dụng ức chế miễn dịch của glucocorticoid phần lớn do những tác
dụng nêu trên. Những liều lớn thuốc có thể làm giảm sản sinh kháng thể, còn liều
trung bình không có tác dụng này.
Trong một số trường hợp, glucocorticoid làm chết các tế bào lympho-T.
Những tế bào-T bình thường trong máu ngoại biên có tính đề kháng cao đối với
tác dụng gây chết tế bào của glucocorticoid. Tuy nhiên, những tế bào lympho
không bình thường, gồm cả một số tế bào ưng thư, có thể nhạy cảm hơn nhiều. .
Glucocoeticoid có thể gây chết tế bào theo chương trình(Apoptosis) ở những
lympho bào, cùng với một số chuỗi hiện tượng hoạt hóa tế bào lympho. Những
tác dụng kháng lympho bào này được khai thác trong hóa trị liệu bệnh Leukemia
cấp thể lympho và bệnh u hạch bạch huyết.[3]
Corticosteroid có hiệu lực trong hen phế quản, chứng tỏ vai trò của viêm
trong sinh bệnh học miễn dịch của bệnh này. Bao giờ cũng phải bắt đầu điều trị
với thuốc kích thích Beta. Trong những cơn hen nặng phải nằm viện, cần điều trị
tấn công tiêm glucocorticoid là chủ yếu. Tuy nhiên những người bệnh hen này
vẫn cần tiếp tục dùng Corticosteroid hít hoặc uống. Thường điều trị những cơn
hen cấp tính ít nặng hơn bằng những đợt ngắn uống glucocorticoid. Sự ức chế
chức năng tuyến thượng thận thường hết trong vòng 1 đến 2 tuần.[3]
Trong điều trị bệnh hen phế quản mạn tính nặng mà những biện pháp khác
không hiệu quả, có thể phải sử dụng dài hạn glucocorticoid với liều thấp nhất có
tác dụng để có thể cứu sống được người bệnh và cần thận trọng khi dự định
ngừng dùng thuốc.
Glucocorticoid được dùng rộng rãi trong điều trị nhiều chứng bệnh thấp
khác nhau và là một liệu pháp chính trong điều trị những bệnh nặng hơn như

3

Lupus ban đỏ hệ thống và nhiều rối loạn viêm mạch như viêm quanh động mạch
nốt, bệnh u hạt Wegener, và viêm động mạch tế bào khổng lồ. Đối với những rối
loạn nặng này, liều glucocorticoid bắt đầu phải đủ để làm giảm bệnh nhanh
chóng và để giảm thiểu các thương tổn mô, sau đó là giai đoạn cũng cố với một
liều duy nhất mỗi ngày, và giảm dần tới liều tối thiểu có tác dụng. Trong bệnh
viêm khớp dạng thấp, dùng liều bắt đầu tương đối thấp. Trong đợt cấp tính, có
thể dùng liều cao hơn, sau đó giảm dần nhanh. Có thể điều trị người có triệu
chứng chính của bệnh ở một hoặc một số ít khớp bằng cách tiêm Corticosteroid
trong khớp.[3]
Ở trẻ em bị viêm khớp mạn tính với những biến chứng đe dọa đời sống,
đôi khi dùng Methylprednisolon trong liệu pháp tấn công. Có thể tiêm
Corticosteroid trong khớp, như trong bệnh của người lớn, nhưng ở trẻ em những
dấu hiệu đặc trưng hội chứng Cushing và chứng loãng xương với xẹp đốt sống và
chậm lớn sẽ phát triển nhanh.[3]
Glucocorticoid có tác dụng tốt ở một số mắc bệnh viêm loét đại tràng mạn
tính, và bệnh Crohn. Có thể dùng Methylprednisolon dưới dạng thụt giữ trong
bệnh viêm loét đại tràng loét nhẹ, và dùng uống trong những đợt cấp tính nặng
hơn.[3]
Glucocorticoid là liệu pháp hàng đầu trị hội chứng thận hư. Trong bệnh
viêm cầu thận màng, áp dụng liệu pháp glucocorticoid cách ngày trong 8 đến 10
tuần, sau đó giảm dần liều trong 1 đến 2 tháng.[3]
Có thể điều trị những biểu hiện của dị ứng thời gian ngắn, như sốt cỏ khô,
bệnh huyết thanh, mày đay, viêm gia tiếp xúc, phản ứng thuốc, ong đốt và phù
thần kinh-mạch bằng glucocorticoid bổ sung cho liệu pháp chính.[3]
Trong thiếu máu tan máu miễn dịch, nếu không chữa được nguyên nhân
chính hoặc nếu cần can thiệp khẩn cấp, glucocorticoid là liệu pháp cơ bản.[3]
1.1.4. Dược động học:
Hấp thu: Methylprednisolon hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng

xấp xỉ 80%. Nồng độ huyết tương đạt mức tối đa 1 - 2 giờ sau khi dùng thuốc.

4


Thời gian tác dụng sinh học (ức chế tuyến yên) khoảng 1,5 ngày, có thể coi là tác
dụng ngắn.[3]
Phân bố: Thuốc phân bố vào tất cả các mô trong cơ thể, qua được hàng rào nhau
thai và sữa mẹ một lượng nhỏ. Methylprednisolon thành lập các phức hợp yếu dễ
tách với Albumin và Transcortin, khoảng 40 - 90% thuốc được gắn kết với các
chất này. Tác động của nội tế bào của Glucocorticoid đưa đến một sự khác biệt
rõ ràng giữa thời gian bán hủy trong huyết tương và thời gian bán hủy theo dược
lý học. Thời gian bán hủy khoảng 3 giờ.[3]
Thời gian kéo dài hoạt động kháng viêm của các glucocorticoid cũng tương đồng
với thời gian giảm hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - thượng thận (HPA)
Chuyển hóa: Methylprednisolon được chuyển hóa trong gan, giống như chuyển
hóa của Hydrocortison.[3]
Thải trừ: Các chất chuyển hóa được thải trừ qua nước tiểu.[3]
1.1.5. Chỉ định:
Methylprednisolon được chỉ định trong liệu pháp không đặc hiệu cần đến
tác dụng chống viêm và giảm miễn dịch của glucocorticoid đối với: Viêm khớp
dạng thấp, Lupus ban đỏ hệ thống, một số thể viêm mạch; viêm động mạch thái
dương và viêm quanh động mạch nốt, bệnh Sarcoid, hen phế quản, viêm loét đại
tràng mạn, thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu hạt, và những bệnh dị ứng nặng
gồm cả phản vệ; trong điều trị ung thư, như bệnh Leukemia cấp tính, u lympho,
ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt.[3]
Methylprednisolon còn có chỉ định trong điều trị hội chứng thận hư
nguyên phát.[3]
1.1.6. Chống chỉ định:
Nhiễm khuẩn nặng, trừ sốc nhiễm khuẩn và lao màng não.

Quá mẫn với Methylprednisolon.
Thương tổn da do Virus, nấm hoặc lao.
Đang dùng Vaccin Virus sống.[3]

5


1.1.7. Thận trọng:
Sử dụng thận trọng ở những người bệnh loãng xương, người mới nối
thông mạch máu, rối loạn tâm thần, loét dạ dày, loét tá tràng, đái tháo đường,
tăng huyết áp, suy tim và trẻ đang lớn.
Do nguy cơ có những tác dụng không mong muốn, phải sử dụng thận
trọng Corticosteroid toàn thân cho người cao tuổi, với liều thấp nhất và trong thời
gian ngắn nhất có thể được.
Suy tuyến thượng thận cấp có thể xảy ra khi ngừng thuốc đột ngột sau thời
gian dài điều trị hoặc khi có Stress
Khi dùng liều cao có thể ảnh hưởng đến tác dụng của tiêm chủng Vaccin.
Trẻ em có thể nhạy cảm hơn với sự ức chế tuyến thượng thận khi điều
trị.[3]
1.1.8. Thời kỳ mang thai và cho con bú:
Dùng kéo dài Corticosteroid toàn thân cho người mẹ có thể dẫn đến giảm
nhẹ thể trọng của trẻ sơ sinh.
Không chống chỉ định Corticosteroid đối với người cho con bú.[3]
1.1.9. Tác dụng không mong muốn (ADR):
Những tác dụng không mong muốn thường xảy ra nhiều nhất khi dùng
Methylprednisolon liều cao và dài ngày.
Methylprednisolon ức chế tổng hợp prostaglandin và như vậy làm mất tác
dụng của Prostaglandin trên đường tiêu hóa, gồm ức chế tiết acid dạ dày và bảo
vệ niêm mạc dạ dày. Nhiều ADR có liên quan đến tác dụng này của
glucocorticoid.

Thường gặp, ADR>1/100
Thần kinh trung ương: Mất ngủ, thần kinh dễ bị kích động.
Tiêu hóa: Tăng ngon miệng, khó tiêu.
Da: Rậm lông.
Nội tiết và chuyển hóa: Đái tháo đường.
Thần kinh cơ và xương: Đau khớp.
Mắt: Đục thủy tinh thể, Glaucom.

6


Hô hấp: Chảy máu cam.
Ít gặp, 1/1000 Thần kinh trung ương: Chóng mặt, cơn co giật, loạn tâm thần, u giả ở não,
nhức đầu, thay đổi tâm trạng, mê sảng, ảo giác, sảng khoái.
Tim mạch: Phù, tăng huyết áp.
Da: Trứng cá, teo da, thấm tím, tăng sắc tố mô.
Nội tiết và chuyển hóa: Hội chứng Cushing, ức chế trực tuyến yên-thượng
thận, chậm lớn, không dung nạp Glucose, giảm Kali huyết, nhiễm kiềm, vô kinh,
giữ Natri và nước, tăng Glucose huyết.
Tiêu hóa: Loét dạ dày, buồn nôn, nôn, chướng bụng, viêm loét thực quản,
viêm tụy.
Khác: Phản ứng quá mẫn.[3]
1.1.10. Liều lượng:
Xác định liều lượng theo từng cá nhân. Liều bắt đầu là: 6 - 40 mg
Methylprednisolon mỗi ngày. Liều cần thiết để duy trì tác dụng điều trị mong
muốn thấp hơn liều cần thiết để đạt tác dụng ban đầu, và phải xác định liều thấp
nhất có thể đạt tác dụng cần có bằng cách giảm liều dần từng bước cho đến khi
thấy các dấu hiệu hoặc triệu chứng bệnh tăng lên.
Khi cần dùng liều lớn trong thời gian dài, áp dụng liệu pháp dùng thuốc

cách ngày sau khi đã kiểm soát được tiến trình của bệnh, sẽ ít ADR hơn vì có
thời gian phục hồi giữa mỗi liều.
Trong liệu pháp cách ngày, dùng một liều duy nhất Methylprednisolon cứ
2 ngày một lần, vào mỗi buổi sang theo nhịp thời gian tiết tự nhiên
glucocorticoid.
Điều trị cơn hen nặng đối với người bệnh nội trú: Đầu tiên, tiêm tĩnh mạch
Methylprednisolon 60- 120 mg/ lần, cứ 6 giờ tiêm một lần, sau khi đã khỏi cơn
hen cấp tính, dùng liều uống hàng ngày 32-48 mg. Sau đó giảm dần liều và có thể
ngừng dùng thuốc trong vòng 10 ngày đến 2 tuần, kể từ khi bắt đầu điều trị bằng
Corticosteroid.

7


Cơn hen cấp tính: Methylprednisolon 32-48 mg mỗi ngày, trong 5 ngày,
sau đó có thể điều trị bổ sung với kiều thấp hơn trong một tuần. Khi khỏi cơn hen
cấp tính, Methylprednisolon được giảm dần nhanh.
Những bệnh thấp nặng: Lúc đầu thường dùng Methylprednisolon 0,8
mg/kg/ngày chia thành liều nhỏ, sau đó điều trị củng cố dùng một liều duy nhất
hàng ngày, tiếp theo là giảm dần tới liều tối thiểu có tác dụng.
Viêm khớp dạng thấp: Liều bắt đầu là 4-6 mg Methylprednisolon mỗi
ngày. Trong đợt cấp tính, dùng liều cao hơn: 16-32 mg/ngày, sau đó giảm dần
nhanh.
Mặt khác có thể điều trị người có triệu chứng chủ yếu của bệnh ở một
hoặc vài khớp bằng cách tiêm trong khớp Methylprednisolon acetat 10-80 mg,
tùy theo kích thước của khớp.
Viêm khớp mạn tính ở trẻ em với những biến chứng đe dọa tính mạng:
Đôi khi dùng Methylprednisolon trong liệu pháp tấn công, với liều 10-30
mg/kg/đợt (thường dùng 3 lần).
Viêm loét đại tràng mạn tính:

Bệnh nhẹ thụt giữ 80 mg, đợt cấp tính nặng uống 8-24 mg/ngày.
Hội chứng thận hư nguyên phát: Bắt đầu, dùng những liều
Methylprednisolon hàng ngày 0,8-1,6 mg/kg trong 6 tuần, sau đó giảm dần liều
trong 6-8 tuần.
Dị ứng nặng, diễn biến trong thời gian ngắn: Tiêm tĩnh mạch 125 mg, cứ 6
giờ tiêm một lần.
Thiếu máu tan máu do miễn dịch: Uống mỗi ngày 64 mg, hoặc tiêm tĩnh
mạch 1000 mg/ngày, trong 3 ngày. Phải điều trị ít nhất 6-8 tuần.
Bệnh Sarcoid: Methylprednisolon 0,8 mg/kg/ngày để làm thuyên giảm
bệnh. Dùng liều duy trì thấp 0,8 mg/ ngày.[3]
1.2. Một số nghiên cứu cải thiện độ hòa tan viên nén:
1.2.1. Sử dụng nguyên liệu siêu mịn:
Theo phương trình Noyes - Withney, tốc độ hòa tan của dược chất phụ
thuộc vào bề mặt tiếp xúc giữa chất tan và môi trường hòa tan. Vì vậy trong thực

8


tế, việc sử dụng các nguyên liệu siêu mịn để cải thiện độ hòa tan của một số các
nguyên liệu ít tan thường rất hay được sử dụng.
J. Hecqa, M. Deleersb, H. Vranckxb và K. Amighia đã nghiên cứu và
nhận thấy: Đối với các dược chất kém tan trong nước như Methylprednisolon,
việc sử dụng các hạt nano của các hoạt chất này làm tăng đáng kể độ tan và tốc
độ hòa tan của dược chất, tăng sinh khả dụng cho sản phẩm.[8]
1.2.2. Sử dụng tá dược siêu rã:
Tá dược siêu rã được sử dụng trong viên nén giải phóng nhanh dựa vào
khả năng trương nở rất mạnh khi chúng tiếp xúc với môi trường hòa tan, nhanh
chóng phá vỡ cấu trúc của viên.
Tá dược siêu rã là tá dược rã sử dụng với tỷ lệ thấp (1% - 8%) trong thành
phần của viên nén, viên nang, thuốc cốm... nhưng vẫn đạt hiệu quả rã nhanh. Cơ

chế rã được công nhận phổ biến là cơ chế vi mao quản, trương nở và phục hồi
biến dạng. sử dụng tá dược siêu rã với viên nén sẽ rã rất nhanh, tạo ra các hạt tiểu
phân, làm tăng bề mặt tiếp xúc giữa dược chất và môi trường, làm tăng tốc độ
hòa tan của dược chất. ngoài ra tá dược siêu rã ít ảnh hưởng tới khả năng trơn
chảy, khả năng chịu nén của khối bột dập viên. bên cạnh đó việc sử dụng tá dược
siêu rã cũng mang lại lợi ích kinh tế do chi phí sản xuất thấp, đơn giản và dễ áp
dụng. Sử dụng các tá dược siêu rã có thể dùng rã trong hoặc rã ngoài hoặc kết
hợp cả rã trong và rã ngoài.
Dựa vào cấu trúc hóa học, người ta chia TDSR thành 3 nhóm chính:
- PVP liên kết chéo: Là sản phẩm trùng hợp, được tạo bởi 2 liên kết chéo
của N-Vinyl-2-Pyrrolidone. Tiểu phân hình cầu, có độ xốp cao, chịu nén tốt,
không tan trong nước nhưng trương nở mạnh, có khả năng tạo phức cải thiện tốc
độ hòa tan của các dược chất cs độ tan kém. Cơ chế rã của nhóm này là vi mao
quản, trương nở và biến dạng. Làm tá dược rã trong viên nén với hàm lượng
thường dùng từ 1 - 3%. Sản phẩm thương mại: Polyplasdone, Kollidon….[7][11]
Polyplasdone có nhiều loại khác nhau phụ thuộc vào kích thước tiểu phân:
+ Polyplasdone XL: Kích thước tiểu phân trung bình 100-130µm, là loại có
kích thước tiểu phân trung bình lớn và cho độ rã nhanh nhất.

9


+ Polyplasdone XL-10: Kích thước tiểu phân trung bình 30-50µm, kích
thước mịn hơn có khả năng tăng độ đồng đều hàm lượng trong các viên nhỏ và
ứng dụng trong quá trình tạo hạt.
+ Polyplasdone INF-10: Kích thước tiểu phân trung bình 5-10µm, có kích
thước tiểu phân trung bình nhỏ nhất, là tá dược có khả năng hút ẩm cao.
- Cellulose biến tính ( Croscarmellose):
Là Polyme có liên kết chéo của Natri carboxymethyl cellulose, các tiểu
phân có hình sợi xoắn, có độ dài khác nhau và không có lỗ xốp, độ trơn chảy

kém. Cơ chế rã của Natri croscarmellose là trương nở mạnh, trương nở gấp 4-8
lần khi tan trong nước. Được sử dụng làm tá dược rã trong viên nén với hàm
lượng 2% với dập thẳng và 3% với xát hạt ướt. Tương đối ổn định, khá hút ẩm.
Natri Croscarmellose có tương kỵ với Acid mạnh, muối tan của sắt, nhôm, thủy
ngân. Sản phẩm thương mại: Nymcel, Primellose, Disolcel…..[6][11]
- Tinh bột biến tính SSG ( Natri Starch Glycolat):
Được sản xuất từ tinh bột bằng biến đổi hóa học, Natri starch glycolate là
muối Natri của Carboxymethyl ether của tinh bột. Tiểu phân hình cầu, trơn chảy,
chịu nén và không có lỗ xốp. Có thể trương nở gấp 300 lần thể tích. Sử dụng làm
tá dược rã trong viên nén thường dùng với hàm lượng 2-8%, tốt nhất là 4%. Các
sản phẩm thương mại: Explotab, Primojel, Explosol….[6][11]
1.2.3. Sử dụng chất gây thấm:
Một yếu tố ảnh hưởng đến độ tan của các chất tan đó là khả năng thấm ướt
bề mặt. Điều này liên quan đến sức căng bề mặt giữa chất tan và dung môi. Sức
căng bề mặt càng cao thì chất tan càng khó tan. Vì vậy để làm tăng độ tan của
chất khó tan, nhiều tác giả sử dụng chất diện hoạt, dùng hỗn hợp dung môi đồng
tan với nước hoặc sử dụng cả hai phương pháp trên.
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học mà trong phân tử chứa
các phần thân dầu và phần thân nước có khả năng hấp phụ lên bề mặt dược chất
hay bề mặt phân cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này. Cơ chế làm tăng
độ tan của chất diện hoạt là do cải thiện tính thấm, đồng thời làm giảm sự kết tập
của các tiểu phân dược chất, do làm tăng diện tích bề mặt tiếp xúc của tiểu phân

10


dược chất với môi trường hòa tan. ở nồng độ cao, các chất diện hoạt có khả năng
hình thành các phức dạng keo trong dung dịch (được gọi là các micel). Nồng độ
các chất diện hoạt mà tại đó xuất hiện các micel được gọi là nồng độ micel tới
hạn. Các micel có khả năng hòa tan các chất thân dầu, thân nước và lưỡng tính.

Do vậy độ hòa tan của chất ít tan tăng mạnh trong cá dung dịch micel chất diện
hoạt.[2]
1.2.4. Tạo hệ phân tán rắn:
Dược chất rắn ít tan được phân tán trong một hoặc hỗn hợp chất mang trơ
thân nước nhằm cải thiện độ tan và tốc độ tan của dược chất ít tan do đó làm tăng
độ hòa tan của dược chất, tăng sinh khả dụng.
1.2.5. Sử dụng dạng nguyên liệu kết tinh hay vô định hình:
Dược chất rắn có thể tồn tại dưới dạng kết tinh hay vô định hình . Trạng
thái vật lý này ảnh hưởng đến độ hòa ta và độ bền của dươc chất. Dạng kết tinh là
dạng có cấu trúc mạng lưới tinh thể tương đối bền vững cho nên thường khó hòa
tan hơn dạng vô định hình. Vì vậy khi bào chế người ta thường lựa chọn và biết
chính xác dạng thù hình của dược chất để đưa vào công thức bào chế nhằm tạo ra
sản phẩm đáp ứng được hiệu quả điều trị.
Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau tùy theo
điều kiện kết tinh. Các dạng kết tinh khác nhau có tính chất vật lý khác nhau,
dạng không bền dễ tan hơn dạng bền. Trong quá trình bào chế các thao tác kỹ
thuật như nghiền bột, tạo hạt, dập viên, chế hỗn hợp phân tán rắn… đều có thể
làm thay đổi độ hòa tan và hấp thu của dược chất.
Trong quá trình kết tinh dược chất có thể ở dạng khan hay dạng hydrat
hóa, thông thường dạng khan hòa tan tốt hơn dạng ngậm nước, trong quá trình
sản xuất và bảo quản dưới tác động của các yếu tố như nhiệt độ, độ ẩm, dung môi
(xát hạt ướt, sấy khô…) có thể làm dạng này chuyển sang dạng khác dẫn đến
thay đổi độ hòa tan của dược chất.[2]

11


PHẦN II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu:
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu:

STT
1

Nguyên vật liệu
Methylprednisolon

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn

Zhe Jang Xianju

DĐVN IV

Pharmaceutical Co.ltd.
(Trung Quốc)
2

Amidon

Roquette (Pháp)

BP 2013

Meggle (Mỹ)

DĐVN IV

Boai-NKY ( Trung Quốc)

DĐVN IV

Yumg Zip Chemical

BP 2005

(Tinh bột Sắn)
3

Lactose

4

PVP K30

5

DST

(Đài Loan)
6

Cyclodextrin

7

Tween 80

Croda (Singapore)

BP 2013

8

Bột Talc

Haicheng Xinda

DĐVN IV

(Trung Quốc)
9

Ethanol 96%

10

Nước RO

11

Disolcel

12

Polyplasdon-XL10

Việt Nam

DĐVN IV

DĐVN IV

Mingtail - Đài Loan

BP 2013

ISP (Mỹ)

USP 30

12


2.2 Thiết bị nghiên cứu:
Tên thiết bị

STT

Nguồn gốc

1

Tủ sấy điện CĐ - 01

Trung Quốc

2

Máy nghiền GF-300

Trung Quốc

3

Máy xát hạt Quadro

Canada

4

Máy trộn hành tinh

Đài Loan

5

Máy dập viên ZP 33B

6

Máy nhào siêu tốc HSM-100

Việt Nam

7

Máy đo quang phổ UV-VIS

Đài Loan

8

Máy sấy tầng sôi FBD-100

Việt Nam

9

Máy ép vỉ CP 160

Việt Nam

10

Cân DIGI 150 kg

Nhật Bản

11

Cân điện Shinko – dj300TW

Nhật Bản

12

Máy xác định hàm ẩm nhanh MB 45

Nhật Bản

13

Cân phân tích Mettler Toledo

Đức

14

Máy thử độ hòa tan

Đức

15

Máy thử độ rã

Đức

16

Máy đo pH

Đức

17

Máy thử độ cứng COPLEY

18

Tủ vi khí hậu

19

Các dụng cụ phân tích cân thiết

20

Các dụng cụ cần thiết khác ( thùng, rây
các kích cỡ, môi inox, ống đong...)

13

Trung Quốc