Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài

BỘ Y TẼ'
TRUÒNG ĐẠI HỌC DUỢC HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET
THEOPHYLIN
TÁC DỤNG KÉO DÀI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dưọc sì ĐẠI HỌC KHÓA 50
1995 - 2000

Người thực hiện:
Người hướng dẫn:

sv Đỗ thị Hổng Sâm

Th.sĩ. Nguyễn Trần Linh
TS. Võ Xuân Minh
Nơi thực hiện:
Bộ mồn bào chế
Thời gian thực hiện: Từ 01 /0 3 / 2000 đến
0 1 /0 5 /2 0 0 0

\

HÀ NỘ! 6 - 2000
íC L ịn


J

i i i ĩ

c ẳ

m

t í n

V ói lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin phép được bày tỏ lời cảm
ơn chân thành tới:
Th.sĩ. N guyễn Trần Linh.
T S .V õ X u â n M inh.
Là những người đ ã hết lòng tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em thực hiện
hoàn thành xuất sắc công trình tốt nghiệp này.
Em cũng xin chân Ịhành cảm ơn toàn thê các Thầy, Cô ỳ á o hộ môn
Bào c h ế đ ã tạo điều kiện giúp đỡ em trong thời ẹian nghiên cứu.
P à nội, ngày 07 thánẹ 5 năm 2000.
Sinh viên
Đỗ Thị Hổng Sâm.


MỤC LỤC.
Trang

Phần I. Đặt vấn đề.

1

Phần II. Tổng quan.

2

2.1. Pellet.

2

2.1.1. Định nghĩa.

2

2.1.2. ư u điểm.

2

2.1.3. Nhược điểm.

2

2.1.4. Phương pháp chế tạo pellet.

2

2.1.5. Kiểm tra chất lượng pellet.

4

2.2. Thuốc tác dụng kéo dài.

5

2.2.1. Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài.

5

2.2.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác đụng kéo dài.

6

2.2.3. Thiết kế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua
đường uống.
2.2.4. Đánh giá thuốc tác dụng kéo dài.
2.3. Theophylin và theophylin tác dụng kéo dài.

6
7
8

2.3.1. Theophylin.

8

2.3.2. Theophylin tác dụng kéo dài.

10

Phần III. Thực nghiệm và kết quả.
3.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm.

13
13

3.1.1. Nguyên vật liệu.

13

3.1.2. Máy móc thiết bị.

13

3.1.3. Phương pháp thực nghiệm.

13

3.1.3.1. Phương pháp chế tạo pellet.
3.1.3.2. Phương pháp chế tạo pellet tác dụng kéo dài.
3.1.3.3. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của

13
14


pellet và pellet tác dụng kéo dài.

14

3.1.3.4. Phương pháp bào chế viên nang theophylin
tác dụng kéo dài.

13

3.1.3.5. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng
theophylin từ viên nang.

3.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét.

15
16

3.2.1. Khảo sát đồ thị giải phóng theophylin của viên
Euphylline L.A 300 mg.
3.2.2. Nghiên cứu chế tạo pellet theophylin.

16
17

3.2.2.1. Công thức và phương pháp chế tạo.

17

3.2.2.2. Khảo sát một số tính chất của pellet.

18

3.2.3. Nghiên cứu chế tạo pellet theophylin tác dụng kéo diu
và viên nang theophylin lác dụng kéo dài.

lcS

3.2.3.1. Thiết kế thí nghiệm.

18

3.2.3.2. Tiến hành thực nghiệrn .

21

3.2.3.3. Phân tích kết quả.

23

3.2.3.4. Lựa chọn công thức bào chế viên nang
theophylin tác dụng kéo dài tối ưu.

26

Phần IV. Kết luận và đề xuất.

4.1. Kết luận.

29

4.2. Đề xuất.

30

Tài liệu tham khảo.


CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT.

DEP
EC
HPMC

PVP
SKD
TDKD

Diethyl phtalat
Ethyl cellulose
Hydroxy propyl metliyl cellulose
Polyvinyl pynolidone
Sinli khả dụng
Tác dụng kéo dài


PHẦN I. ĐẶT VÂN ĐỂ
Trong những năm gần đây, với sự phát triển ngày càng cao của kỹ tlniật bào
chế, trên cơ sở cải tiến, nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của những chế
phẩm đi từ các dược chất truyền thống, nhiều thế hệ dạng thuốc mới ra đời. Thuốc
tác dụng kéo dài ( TDKD) được coi là thế hệ các dạng thuốc thứ hai, kế tục các dạng
thuốc quy ước, đã và đang phát triển với nhiều triển vọng mới.
Trên thị trường hiện nay, đã có một số chế phẩm thuốc TDKD dược người sử
dụng chấp nhận. Các chế phẩin thuốc TDKD được dùng chủ yếu dể điều trị các bệnh
mạn tính, đòi hỏi người bệnh phải đùng thuốc thường xuyên và kéo dài như bệnh
hen phê' quản, bệnli viêm mạn tính, bệnh động kinh và các bệnh tim mạch...
Theophylin là thuốc điều trị hen phế quản có khoảng điều trị hẹp (10-20 f_ig /
1) Ị 10Ị. Các dạng thuốc quy ước của theophylin thường giải phóng dược cliấl

111

nhanh gây ra hiện tượng dược chất vượt quá nồng độ an toàn, làm xuất hiện các đáp
ứng lâm sàng không mong muốn. Do đó, hiện nay theophylin thường được bào chế
dưới các dạng thuốc TDKD. Theophylin TDKD có khả năng đạt được nồng độ huyết

tương ổn định trong khoảng thời gian đài tạo ra đáp ứng lâm sàng ổn định trong diều
Irị, tránh hiện tượng giảm nồng độ thuốc trong máu đặc biệt là vào han tiêm, pliòim
các cơn hen đột ngột xuất hiện gây nguy hiểm cho bệnh nhân, giảm số lán dùng
thuốc [13].
Bởi lợi ích thiết thực của dạng thuốc theophylin TDKD nên chủng tôi thực
hiện đề tài này nhằm ba mục tiêu :
- Cliế tạo pellet theophylin.
- Chế tạo pellet theophylin TDKD bằng phương pháp bao màng mỏng.
- Đánh giá ảnh hưởng của một số thành phần chính trong màng bao pellet tới
tốc độ giải phóng theophylin ra khỏi pellet bao và chọn được công thức bào chế viên
nang theophylin TDKD 12 h.


PHẢN I I . TONG QUAN
2.1. Pellet:
2.1.1. Định nghĩa:
Pellet là một dạng bào chế được tạo thành do quá trình kết tụ của các tiểu phân
dược chất và các tá dược thành các “ hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gẩn như
hình cầu, thường có đường kính khoảng từ 500 |im đến 1500|.im. Tuy nhiên cũng cổ
thể có kích thước khác tuỳ theo kỹ thuật sản xuất pellet cụ thể [2Ị.
2.1.2. ưu điểm:
- Pellet chứa dược chất khi đưa vào hỗn dịch, viên nang, viên nén... sẽ ĩiAng cao sinh
khả dụng và độ an toàn của thuốc khi uống. Vì pellet dễ phân bố đểu troim đường
tiêu hoá (do có kích Ihước nhỏ) nên làm giảm sự dao động trong lốc độ hấp (Im
thuốc, cũng như nồng độ thuốc trong máu. Pellet còn làm giảm sự dao động trong
lốc độ tháo rỗng dạ dày cũng như thời gian vận chuyển thuốc trong đường tiêu
hoá[9].
- Dựa trên pellet, có thể tạo được dạng thuốc TDKD giải phóng dược chất lừ từ ở
dường tiêu hoá trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu |9|.
- Pellet làm cho việc thiết kế dạng thuốc được thuận lợi hơn |9J.

2.1.3. Nhược điểm:
- Quá trinh sản xuất pellet thường kéo dài và đắt tiền [2].
- Quá trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có những thiết bị chuyên dùng ở imrc clộ khá
cao 12].
- Pellet là một chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đóng vào các nang cứng
hoặc dập thành các viên nén có kích thước thích hợp trước khi đưa đến tay người
dùng[2j.
- Độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm
chịu ảnh hưởng lớn vào mức độ đồng đều về kích thước và tỷ trọng pellet, sức hút
lĩnh diện, trạng thái bề mặt của pellet (thô ráp, gliổ ghề), hàm lượng dược cliaì trong
từng pellet[2|.
2.1.4. Phưong pháp chế tạo pellet:


Pellet có thể được chế tạo bằng nhiều phương pháp khác nhau, sau dây là một
số phương pháp chế tạo đang được áp đụng phổ biến trong ngành dược [2|.
*Phương pháp đùn: phương pháp này gồm 4 giai đoạn kế tiếp nhau:
- Tạo khối dẻo đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng (vvel niỉiss).
- Đùn thành sợi và cắt thành hạt (extrusion).
- Làm tròn (spheronization).
- Làm khô sản phẩm.
+ Uu điểm:

Tạo được pellet tròn đều, chắc. Hiệu suất cao.

+ Nhược điểm:

Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp.

* Bao lóp bằng dung dịch và hỗn dịch:

Dược chất hoặc tá dược được điều chế thành dạng dung dịch hay hỗn địcli.
Sau đó phun dung dịch hoặc hỗn dịch này lên trên bề mặt của các nhân chê sẩn, các
nhân này có thể là các tinh thể thô của dược chất hoặc là các pellet trơ không cliứa
dược chất. Sau khi dung môi bay hơi, để lại một lớp màng mỏng chứa dược cliất hay
tá dược bao quanh nhân.
Uu điểm của phương pháp này là cho phép tạo ra các pellet có dộ dồng nliAl
cao về kích thước và tính chất bề mặt.
* Phương pháp bổi dần trong nồi bao:
+ Nguyên tắc: nhân được cho vào nồi bao đang quay, dung dịch tá dược dínli
được phun đều vào khối nhân, ngay sau đó bột mịn sẽ được thêm vào khối nhân đã
lliấm ẩm. Khi liếp xúc với không khí nóng thổi liên tục vào thiết bị, đung môi sẽ bỉiy
hơi và các cầu nối lỏng sẽ được thay thế bằng các cầu nối rắn. Chính các cấu nối rắn
này giúp cho lớp bột đó gắn chắc vào nhân. Quá trình được lặp lại liên tục cho tới
khi thu được các pellet có kích thước mong muốn.
+ Uu điểm:

Không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ áp dụng.

+ Nhược điểm:

Tốn nhiều thời gian.
Hiệu suất tạo pellet không cao.

* Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến.
+ Nguyên tắc: các nhân sau khi được đưa vào thiết bị tầng sôi, chúng được
không khí đẩy chuyển động từ dưới lên và đi vào vùng plnin dịclì, sau dó cítc nhân

-3

-

lại tiếp tục đuợc đưa lên khoang trên của thiết bị, ở đây do thể tích của buồng bao
tăng lên làm cho áp lực khí nén giảm một cách đột ngột cộng thêm với lực trọng
trường các nhân sẽ rơi tự do từ trên xuống, như vậy với hai lực ngược chiều nhau sẽ
làm cho nhân được “treo” trong buồng không khí nóng, do diện tích mặt thoáng lớn,
phần dung môi của chất lỏng đã bám dính lên bề mặt của các nhân sẽ bay hơi rất
nhanh và thoát ra ngoài.
+ Uu điểm:

Tạo được pellel tròn, bền. Hiệu suất cao.

+ Nhược điểm:

Đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng.

* Phương pháp phun sấy và phun kết tụ:
+ Nguyên tắc: pellet được hình thành một cách trực tiếp từ pha lỏng lliông
qua sự bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển
động hoặc do sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào
luồng kliông khí lạnh chuyển động.
+ Uu điểm:

Nhanh, thời gian dược chất tiếp xúc với ẩm vànhiệt giảm.

+ Nhược điểm:

Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, kích thước pellet nhỏ và
không đều.
Hiệu suất không cao.

Ngoài ra còn có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp ly tâm.
2.1.5. Kiểm tra chất lượng pellet:
Dưới đây là một số chỉ tiêu quan trọng cần phải kiểm tra đối với pellet \2\:
- Sự phân bố kích thước pellet:
Đánh giá sự phân bố kích thưóc của pellet bằng cách:
. Dùng rây.
. Dùng kính hiển vi quang học. Đường kính của pellet được đo bằng
thước đo đã được chia vạch sẩn cõ micron được gắn trực tiếp trên mâm kínli.
. Dùng kínlì hiển vi điện tử quét để chụp ảnh pellet và mội thước cỡ
micron cũng được in lên các ảnh đó để xác định kích thước của pellet.
. Dùng phương pháp phân tích hình ảnh (image analysis). Hệ thống
này gồm có một kính hiển vi mà thị kính được thay thế bằng một máy camci íi dược
nối với một màn hình tivi và một máy vi tính đã được cài một phần mềm cổ khả


năng xử lý và đưa ra các thông tin về hình dạng , kích thước và tínli chất bề mặt của
pellet.
- Diện tích bề mặt của pellet:
Để tính toán tổng diện tích bề mặt của một lượng pellet nào đó người la dựa
vào diện tích bề mặt riêng . Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho một
dơn vị thể tích hoặc một đơn vị khối lượng pellet.
- Độ xốp:
Có thể phân tích một cách định lượng bằng kính hiển vi điện tử quét hoặc
dùng xốp kế thu ỷ ngân.
- Tỷ trọng:
Được xác định bằng picnomet hoặc bằng phương pháp thay thê dung môi.
- Độ cứng:
Sử dụng máy thử độ cứng pellet (pellet hardness tester) hoặc niíìy xác định dọ
mài mòn (íYiabillator). Cũng có thể sử đụng ngay các thiết bị bao như nồi bao hay

máy bao tầng sôi để xác định độ cứng của pelỉet bằng cách cho pellet chịu tác động
của thiết bị bao trong một khoảng thời gian nào đó và xác định khối lượng pellet bị
giảm đi so với khối lượng ban đầu.
- Độ mài mòn:
Dùng máy xác định độ mài mòn (íriabillator).
- Xác định khả năng giải phóng dược chất in vitro (dissolution test):
DÌMig các thiết bị hoà tan ghi trong ƯSP 23 hoặc các thiết bị đã được tliay dổi
ít nhiều cho phù hợp với dạng thuốc pellet.
- Các thử nghiệm khác: Xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng nliất về hàm
lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên
nén).
2.2. Thuốc tác dụng kéo dài :
2.2.1. Khái niệm vé thuốc tác dụng kéo d à i :
Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tực
theo thời gian để duy trì nồng độ máu trong khoảng thời gian điều trị và giảm số lần
dùng thuốc cho người bệnh [8].

-

5

-


Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần đùng thuốc cho người
bệnh so với các dạng thuốc quy ước [15].
2.2.2. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à i :
* Ưu điểm [5] :
- Duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị, giảm sự dao động nồng độ
thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy), đo đó giảm tác dụng không mong

muốn của thuốc.
- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức bỏ lliuốc, quên
Ihuốc, đảm bảo sự tuân lliủ chế độ điều trị của bệnh nhân.
- Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt dể [lơn, có
thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu, trongnhiều trường
hợp, tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi điều trị, phát huy tối đalác dụng
của thuốc.
- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó :
+ Tối thiểu hoá hoặc loại trừ phản ứng bất lợi.
+ Tối thiểu hoá sự tích luỹ thuốc khi điền trị các bệnh mạn tính.
+ Kinh tế.
* Nhược điểm:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác đụng phụ hay không chịu thuốc thì sẽ nguy
hiểm và thuốc sẽ không thải trừ ra khỏi cơ thể.
- Thuốc TDKD là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
- Chỉ có một số dược chất chế được dưới dạng TDKD.
2.2.3. Thiết k ế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống:
* Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống l 9] :
- Hệ khuếch tán : Gồm hai loại:
+ Hệ màng bao khuếch tán [9].
Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polymer không lan tron ụ
dịch tiêu lioá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc cỉộ giải plióim được
chất. Hệ này thường được gọi là “bình chứa” (reservoir).

-

6

-

Dược chất
Dược chíìt
dược giải
-► phóng

Dược chất
trong hệ

Màng khuếch
tán
Reservoir

Mỉlng

Hình 1. Hệ màng bao khuếch tán.

Quá trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo ba giai đoạn :
. Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và
trương nở. Giai đoạn này cần một thòi gian tiềm tàng, tuỳ theo khả năng thấm môi
trường của màng.
. Iloà tan được chất trong hệ.
. Khuếch tán dược chất la môi trường bên ngoài. Trước khi kluicch lún
dược ra môi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bảo lioà trong màng. Với
liệ dã bảo quản lâu, dược chất đã khuếch tán vào màng trong thời gian bảo quản.
+ Hệ cốt trơ khuếch tán.
- Hệ hoà tan: cũng gồm hai loại :
+ Hệ màng bao hoà tan.
+ Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
- Hệ trao đổi ion.

- Hệ thẩm thấu.
2.2.4. Đánh giá thuốc tác dụng kéo d à i :
Ngoài những tiêu chuẩn đánh giá như thuốc thông thường, thuốc TDKD còn
có những tiêu chuẩn cần được nhấn mạnh như sau:
a.

Đánh giá khả năng giải phóng dược chất in-vitro thực hiện qua trắc nghiệm

lioà tan (disolution test).


Có hai loại thuốc TDKD : Thuốc TDKD 12 h.
Thuốc TDKD 24 h.
Trong nhiều dược điển có quy định về các test thử nghiệm hoà lan clio hai
loại thuốc TDKD trên. Cụ thể như trong ƯSP 23 có quy định test thử cho viên nang
iheophylin TDKD 12 h và 24 h.
Ví dụ:
Test 1 cho nang theophylin TDKD 12 h:
Thời gian (h)

Lương chất hoà tan
3%-5%

2

20%-40%

4

50%-70%

6

65%-100%

8

không dưới 80%

Test 6 cho nang theophylin TD K D 24 h:
Thời gian (lĩ)

Lương chất hoà tan
5%-18%

2

12%-30%

4

25%-50%

5

30%-60%

8

55%-70%

b.Mức độ hấp thu của thuốc in-vivo.
2.3. Theophylin và theophylin tác dụng kéo dài :
2.3.1. Theophylin :
- Công thức cấu tạo:


o

H

C7H8N40 2.H20 : 198,2
1,3-Dimethylxanlhin
hoặc
/>

- H 2o

1,3-Dimethylpurin2,6

c h

(3H, lH)dion.

3

- Tính chất : bột kết tinh trắng, không mùi. Khó tan trong nước, ellianol 96°,
cloroíbrm. Dễ lan trong nước nóng, ethanol nóng, trong các axit vô cơ, các dung
dịch hydroxyd kim loại kiềm và amoniac.Thực tê không tan trong ether I !5|.
- Nguồn gốc : theophylin được chiết xuất từ chè hoặc tổng hợp từ cíiíTeinc, Iirea.

- Các phương pháp định lượng:
+ Phương pháp định lượng acid - base [1].
+ Phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại [5J.
+ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao |5|.
- Dược động học 14,6] :
+ Theophylin được hấp thu nhanh và hoàn toàn khi uống.
+ Khoảng nồng độ điều trị tối ưu là 10-20 |ig / ml (vùng điều trị hẹp).
+ Theophylin liên kết với protein huyết tương xấp xỉ 60%.
+ Theophylin được chuyển lioá ở gan thành 1,3 - climethyluric acid, 1 methyluiic acid và 3 - methylxanthin. Những chất chuyển hoá này dược tlini trừ qua
nước tiểu.
4- Thời gian bán thải của theophylin ở người trưởng thành không hút thuốc lá
là 7 - 9 h, trẻ em là 3 - 5 h, ở người hút thuốc là 4 - 5 h, ở trẻ đẻ non, người bị bệnh
phổi, suy tim, bệnh gan là trên 24 h.
+ Theophylin qua được hàng rào nhau thai và có thể vào sữa mẹ.
- Tác dụng và áp dụng điều trị [4,6] :
Theophylin làm mềm cơ trơn, giảm co thắt phế quản, kích thích hô lìấp, kích

-

9

-


lliícli cơ lim và trung ương thẩn kinh, giảm sức cản ngoại vi và áp lực lình mạch, gíìy
bài niệu.
Theophylin được chỉ định trong phòng và điều trị bệnh hen viêm phế quản,
khí thủng và nhiễm khuẩn hô hấp cấp. Theophylin còn được sử đụng để giảm sự
ngừng thở.
- Liều dùng [4,6] :

Tiêm bắp hoặc tĩnh mạch chậm : 0,25 - 0,50 g / 24 h.
Uống : Dạng quy ước: 60 - 250 mg / lần X 2 lần / 24 lì.
Dạng TDKD: 175 - 500 mg / lần X 2 lần / 24 h.
- Tác dụng phụ : theophylin kích ứng dạ dày ruột và kích thích hệ thần kinh trung
ương gây buồn nôn, đau bụng, chảy máu dạ đày ruột, mất ngủ, đau đầu, lo lắng bồn
chồn, chóng mặt, đánh trống ngực. Quá liều nghiêm trọng hoặc trường hợp bị dặc
ứng có thể dẫn tới trạng thái hung cảm, tăng bài niệu, nôn nhiều lần với cảm giác rất
khát, mê sảng, sốt cao, run, tim đập nhanh, thở nhanh, rối loạnđiện giải, co giạt, có
thể cliếl [4,6].
- Chú ý : do theophylin có phạm vi điều trị hẹp và nhiều tác dụng phụ nên khi sử
dụng cần phải thận trọng. Cần lưu ý ở các bệnh nhãn loét dạ dày, cườníỊ giáp, bệnh
tim mạch, rối loạn chức năng gan, nghiện rượu mạn, sốt cao, thiếu oxy nglìiêm
trọng, bệnh tim phổi, phù phổi hoặc các bệnh phổi mạn khác, trẻ sơ sinh, người già.
Các chất cường giao cảm, các chất xanthin khác làm tăng dộc tính của
(heophylin. Các thuốc kìm hãm men gan làm giảm chuyển hoá theophylin cổ thể
gây độc. Các thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao làm tăng lượng
theophylin trong máu, gây độc [4, 6].
2.3.2. Theophyỉỉn tác dụng kéo d à i :
Để hạn chế tác đụng phụ, hiện nay theophylin được dùng nhiều ở dạng tliuốc
TDKD. Ngoài những ưu điểm chung của thuốc TDKD, theophylin còn có thêm các
ưu điểm sau [4] :
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, tối thiểu lioá sự
dao động đỉnh - đáy của nồng độ máu, do đó giảm tác dụng không mong muốn của
thuốc. Điều này rất quan trọng đối với một thuốc có đặc điểm dược động học phức

-

10

-

lạp và phạm vi điều trị hẹp như theophylin.
- Phòng các cơn hen đột ngột xuất hiện gây nguy hiểm cho bệnh nhân vì klii sử dụng
theophylin TDKD, nồng độ điều trị được duy trì trong thời gian dài.
- Đối với người bệnh có thời gian bán thải ngắn ( người hút thuốc, trẻ em...) lioặc
cơn hen hay xuất hiện, việc uống thuốc nhiều lần trong ngày sẽ gãy phiền phức. Đặc
biệt khi bệnh nhân quen thuốc uống, sau đó đã tăng gấp đôi liêu có thể gây ngộ độc
nghiêm trọng. Trường hợp này sử dụng theophylin TDKD là rất có lợi.
- Tránh sự giảm nồng độ thuốc trong máu xuống dưới mức điều trị vào ban đêm.
Thật vậy, với dạng thuốc quy ước, theophylin được sử dụng 4 lẩn (rong ngày, như
vậy 6 h uống 1 lần, điều dó khó có thể thực hiện được vì vướng giấc ngủ của bệnh
nhân (thường kéo dài 8 h). Hậu quả là có sự giảm nồng độ theophylin trong máu về
đêm, các chê phẩm TDKD thường dùng 2 lần / ngày ( có khi 1 lần / ngày) không
gặp trở ngại này.
* Các dạng thuốc TDKD có nhiều cơ chế khác nhau để điều khiển sự giái phóng
dược chất từ viên nén và hạt. Tuy nhiên, vói theophylin có 4 cơ chế cơ bản sau f6,81:

- Sự ăn mòn của cốt ( cả viên nén và hạt).
- Sự ăn mòn của lớp vỏ bao xung quanh chế phẩm ( cả viên nén và hạt).
- Sự khuếch tán của thuốc qua màng bao khuếch tán, cốt trơ khuếch tán.
- Sự giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu do tác dụng của áp suất lliẩm thấu.


Bảng 1 . Một sô chê phẩm theophylin TDKD trên thị trường.

Tên chế
phẩin

Hãng sản xuất

Dạng bào
chê

Tá dược chính

Thòi
gian tác
dụng
12h

Theolair

Department
Respiratoire
Laboratoire 3M San té

Viên nén

CAP

Theo-Dur

Key Pharmaceuticals,
Inc.

Viên nén

Glyceryl
monostearat, alcol

cetylic, sáp ong
và/hoặc CAP

Tlieostat

Laboratoire Inava

Viên nén

HPMC

Ỉ2h

Uniphyll

Purdue Predei ick

Viên nén

HPMC. nlcol
stearylic

?4h

Labiđ

Norwich Eaton
Pharmaceuticals, Inc.

Viên nén

Carbomer

\2h

Quibron
Slobid

Mead Johnson Lab.
William H. Rorer, Inc.

Viên nén
Viên nang

HPMC
Shellac, EC

12h
12h

Theo-Dur
Sprinkle

Key Pharmaceuticals,
Inc.

Viên nang

EC

12h

Armophylline

Bellon ( Rhône-Poulenc
R o re r)

Viên nang

12h

Dilatrane

Labomecl

Viên nang

Gôm laque,
polyvidon, acid
stearic
F.c. emlnicil ỉ
polyvidon

Euphylline

Laboratoire Byk France
SA

Viên nang

12h

Theo-24

Searle Pharmaceuticals,
Inc.

Viên nang

Polyvidon, EC,
acid stearic,
eudragit L và s,
triacetin
Shellac, EC

12-1811

1?.li

24h


PHẢN III.
THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
3.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm :
3.1.1. Nguyên vật liệu :
- Ethyl cellulose ( Pháp ).
- Diethyl phtalat ( Bộ môn Hoá dược - Đại học Dược Hà Nội ).
- Hyclroxy propyl methyl cellulose ( Pháp ).
- Avicel PH I02 ( Pháp ).

- Lactose ( Anh ).
- Theophylin monohydrat ( Trung Quốc ).
- Ethanol tuyệt đối ( Khoa Hoá- Trường đại học Tổng hợp ).
- Polyvinyl pyrrolidone ( Mỹ ).
3.1.2. Máy móc, thiết b ị :
-Nồi bao Erweka ( Đức ).
- Máy trắc nghiệm hoà tan Erweka DT ( Đức ).
- Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GWF ( Đức ).
- Máy do thể lích biểu kiến của hạt và bột Erweka SVM ( Đức ).
- Máy quang phổ hấp thụ tủ' ngoại UV-VIS 752 ( Trung Quốc ).
- Máy khuấy ( Talboys engineering Corp. ).
3.1.3. Phương pháp thực nghiệm :
3.1.3.1. Phương pháp c h ế tạo p e lỉe t:
Pellet được chế tạo bằng phương pháp bồi dần trong nổi bao : phương pliáp
này gồm hai giai đoạn :
* Gây nhân : dược chất là theophylin monohydrat được trộn với tá dược thíchhợp
đưa vào nồi bao, cho nổi bao quay. Phun tá dược dính là cồn PVP

và

5% rồidàoclcu.

Nhân con được hình thành trong khi nồi bao quay. Thổi khí nóng dể sấy khô. Rây
lấy cỡ hạt 0,315- 0,71 mm làm nhân.


* Bồi dần : nhân được đưa vào nồi bao, cho nồi bao quay. Phun tá dược díiili là cồn
PVP 5% rồi đảo đều, thêm hỗn hợp bột theophylin monohydrat và tá dược. Thổi khí
nóng để làm khô, tiếp tục phun tá dược dính rồi lại thêm bột, quá trình dược lặp lại
liên tục cho đến khi thu được pelỉet có kích thước cần thiết.

Pellet thu được đem rây để lấy các hạt có kích thước 1-1,25 mm. Mạt nhỏ hơn
liếp tục được bồi dần đến kích thước mong muốn.
3.1.3.2. Phương pháp ch ế tạo pellet tác đụng kéo d à i :
Pellet theophylin thu được đưa bao với EC và HPMC .
* Chê dịch bao :
Thành phần dịch bao :

EC
HPMC

r thay đổi theo từng công thức

DEP
Talc

5g

Magnesi stearat

1g

Titan dioxyd

4g

Tween 80

1g

H20

50 ml

Ethanol tuyệt đối

350 ml

- EC được hoà tan vào ethanol tuyệt đối, khuấy đều, hoà tan DEP vào dung dịch
này. .
- Talc, magnesi stearat, titan dioxyd cho vào cối nghiền mịn, trộn đều, thêm
Tween 80 vào cối đảo đều, hoà tan HPMC trong nước rồi cho tiếp vào cối, nghiền
mịn tất cả các thành phần trong cối.
- Phối hợp hai hỗn hợp trên khuấy đều trong 30 phút.
* Bao màng : cho pellet vào nồi bao đang quay , dùng súng để phun dịch bao vào
khối pellet, đồng thời thổi gió nóng liên tục vào nồi. Sau khi phun hết hỗn hợp màng
bao vẫn thổi gió nóng và cho pellet chạy trong nồi khoảng 15 phút mới lấy ra.
3. ỉ .3.3. Phương pháp khảo sát một sô đặc tính của peỉlet và peìlet tác dụng kéo dài:
* Đo tốc độ chảy : tốc độ chảy của pellet và pellet tác dụng kéo dài dược do trên
máy đo Eweka GWF vói đường kính lỗ phễu là lcm.


Tốc độ chảy được tính theo công thức :
V = tgíp
V : t ố c đ ộ c h ả y ( g / s ).

* Đo tỷ trọng biểu kiến : được tiến hành trên máy Erweka SVM.
Tỷ trọng biểu kiến được tính theo công thức :
d=m/V
d : tỷ trọng biểu kiến ( g / r n l ).
Ĩ : khối lượng pellet hoặc pellet tác dụng kéo dài đem

11

đo ( g ).
V : thể tích biểu kiến ( m l ).
* Định lượng theophylin trong pellet hoặc pellet tác dụng kéo dài :
+ Cân khoảng 5 g pellet hoặc pellet tác dụng kéo dài và nghiền thành bột
mịn.
+ Cân chính xác một lượng bột tương ứng với khoảng 0,2 g theophylin, lắc
vói 50 rnl H20 ( vừa mới đun sôi trong vòng 5 p h ú t).
+ Để nguội, thêm 25,0 ml dung dịch A g N 0 3 0,1N và 1 ml dung dịch đỏ
phenol ( C T ).
+ Chuẩn độ bằng dung dịch NaOH 0,1N đến khi dung dịch có màu đỏ hổng.
+ Tính kết quả : lml dung dịch NaOH 0,1N tương ứng với 0,01802 g
c7h8n 4o2.
3 .Ị .3.4. Phươnq pháp bào ch ế viên nang theophylin tác dụnạ kéo cìời :
Pellet tác dụng kéo dài theophylin được đóng vào nang cứng bằĩm máy dỏng
nang thủ công.
3.1.3.5. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng theophyỉin từ viên nang :
Dùng máy trắc nghiệm lioà tan Ervveka DT theo USP 23 với các thống số :
. Máy 2 ( cánh khuấy ).

.Nhiệt độ 37°c ± 0,5.
. Tốc độ khuấy 50 + 2 vòng / phút.

-

15

-

. Môi trường hoà tan 900ml HC1 0,1 N ( pH=l ) trong 3 giờ dổu, sau đó
trung hoà-mổi trường bằng dung địch NaOH 30% để đạt được pH = 7-8.
Sau những khoảng thời gian nhất định, hút chính xác một thể tích môi trường
hoà tan, lọc . Pha loãng địch lọc bằng HC1 0,1N đến nồng độ thích hợp, đem đo mật
độ quang ở bước sóng X = 268nm. Tính kết quả bằng phương pháp so sánh với mạt
độ quang của dung dịch theophylin có nồng độ biết trước.
3.2. Kết quả thực nghiệm và nhận x é t :
3.2.1. Khảo sát đồ thị giải phóng theophylin của viên Euphylỉỉne L.A 300 mg :
Để làm cơ sở cho việc lựa chọn công thức bào chế viên nang theophylin
TDKD tối ưu, chúng tôi đã chọn viên Euphylline L.A 300 mg làm viên đối chiếu và
dồ thị giải phóng theophylin của viên Euphylline L.A 300 mg làiti đồ thị dối chiếu.
Viên Euphylline L.A 300 mg là chế phẩm theophylin TDKD 12 li, do hãng
Laboratories Byk Prance SA sản xuất. Chế phẩm gồm các pellet theophylin dược
bao bằng EC, Eudragrit L rồi được đóng trong nang cứng.
Mẫu thử :

viên Euphylline L.A 300 mg.
SỐ lô : 388801.
Hạn dùng : 06 / 2000.

Phương pháp tiến liành : như mục 3.1.3.5.
Kết quả được trình bày ở bảng 2 và hình 2.
Bảng 2. Phần trăm theophylin giải phóng từ viên Euphyllỉiie L.A 300mg
theo thời gian ( n=3 ).
Thời gian ( h )

I

Phần trăm
14,r ±
giải phóng ( % ) 7,58b

2

3

4

5

6

7

8

27,4 +
5,74

39,6 ±
4,77

50,1 ±
1,06

59,8 +
2,32

66,6 ±
5,73

72,2 ±
6,63

76,0 ±
8,43

a : giá trị trung bình.

b : khoảng tin cậy 95%.


90.00
80.00
70.00
60.00
ẹp
ẹ
'Ệ 50.00
Cu
•1 40.00
30.00
20.00
10.00

0.00
0

8
6
t(h)
Hình 2. Đồ thị giải phóng theophylin của viên Euphylline L.A.
4

2

10

* Nhận x é t :
- Viên Euphylline L.A giải phóng dược chất kéo dài trên 8 giờ.
- Tốc độ giải phóng Iheophylin tương đối hằng định.
3.2.2. Nghiền cứu chế tạo pellet theophylin :
5.2.2./. Côn ọ, thức và phương pháp ch ế tạo :
Sau những thăm dò ban đầu, công thức của peỉlet chứa (heophylin được xác
định như sau :
+ Công thức : Theophylin monohydrat

160 g

Avicel PIil 02

30 g

Lactose

10 g
350 ml

Cồn PVP 5%

+ Pellet theophylin được chế tạo theo phương pháp đã nêu ở mục 3.1.3.1.
* Nhận xét :
\

-

17

-


- Các yếu tố như tốc độ phun lá dược dính, tốc độ cung cấp bột, ỉốc độ sẩy
khô, độ nghiêng và tốc độ quay của nồi...đều có ảnh hưởng đến hiệu suất lạo peỉlet,
do đó trong quá trình bào chế cần khống chế các thông số này ở giá trị thích hợp.
- Pellet thu được có hình cầu hoặc gần hình cầu, tươna, đối chắc nên khá thích
hợp clio quá trình bao pellet tác dụng kéo dài.
ỉ 2.2.2. Khảo sát một s ố íinh chất của p e lle t:
- Đo tỷ trọng biểu kiến :
. Tiến hành như đã nêu ở mục 3.1.3.3.
. Kết quả :

d = 0,57 ± 0,02 ( g / ml ). (11=3 ).

- Đo tốc độ chảy :
. Tiến hành như đã nêu ở mục 3.1.3.3.
. Kết quả :

V

= 14,5 ± 0,89 ( g / s ).

( n=3 ).

. Nhận xét : pellet có tốc độ chảy cao do đó dễ chuyển động trong nổi
bao làm cho quá trình bao pellet được thuận lợi.
- Định lượng theophylin trong p ellet:
. Tiến hành như đã nêu ở mục 3.1.3.3.
. Kết quả :

% theophylin / pellet = 72,4 +1,15.

( n=3 ).

. Nhận x é t : % theophylin trong pellet xấp xỉ lý thuyết ( % tlieophylin
/ lý thuyết = 72,7% ).
3.2.3. Nghiên cứu pellet theophylin tác dụng kéo dài và viên nang theophyỉin tác
dụng kéo d à i :
Để chế tạo pellet TDKD, chúng tôi bao pellet theophylin bằng EC, một tá
dược kiểm soát giải phóng theo cơ chế khuếch tán qua màng bao.
3.2.3.1. Thiết k ế thí nghiệm :
Thành phần pellet lác dụng kéo dài :
Nhân :

Pellet theophylin

Vỏ :

EC

HPMC

200 g.

r thay đổi theo từng công thức.

J

DEP

-

18

-


Talc

5 g.

Magnesi stearat

1 g.

Titan dioxyđ

4

Tween 80

1 g.

Nước cất

g.

50 ml.

Ethanol tuyệt đối

350 ml.

Vai trò của các thành phần trong màng bao :
. EC, HPMC là nguyên liệu tạo màng. Do màng EC dòn nên thường
phối hợp với HPMC để giảm độ dòn của màng.
. DEP đóng vai trò là chất làm dẻo.
. Talc, magnesi stearat, titan đioxyd là các chất chống dính.
. Tvveen 80 là chất diện hoạt đóng vai trò làm tăng khả năng thấm
nước của màng bao và ổn định hỗn địch bao.
. Ethanol tuyệt đ ố i , nước cất đóng vai trò là dung môi.
Để đánh giá ảnh hưởng của ba thành phần chính trong vỏ bao ( EC, HPMC,
DEP ) đến khả năng giải phóng theophylin từ viên nang chúng tôi dùng mô hình
(oán học bậc một đầy đủ .
* Lựa chọn biến độc lập : ba thông số EC, HPMC, DEP là ba yếu tố quan trọng
ảnh hưởng tới khả năng giải phóng theophylin khỏi viên nang được lựa chọn làm các
biến độc lập :
X ị.

khối lượng EC cho 200 g pellet ( g ).

x 2.

khối lượng DEP cho 200 g pellet ( g ).

X3.

khối lượng HPMC cho 200 g pellet ( g

).

Các mức và khoảng biến thiên của biến độc lập được trình bày ở bảng 3.
Bảng 3. Các mức và khoảng biến thiên của biến độc lập.
Mức trên (+1)

Các I11ÚC
Mức cơ sở ( 0 )

Mức dưới ( - 1 )

Khoáng biến
thiên

x,(g)

18,00

15,75

13,50

2,25

x 2( g )

4,00

3,50

3,00

0,50

Biến độc lập

-

19

-


x.i( g )

1,75

2 ,0 0

1,50

0,25

* Lựa chọn biến phụ thuộc : mục đích của thiết kế thí nghiệm là đánh giá ảnh
hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng theophylin và lựa chọn công
thức bào chế viên nang theophylin TDKD tối ưu dựa trên trắc nghiệm hoà tan nên
các biến phụ thuộc được lựa chọn như sau :
Y2:

Phần trăm theophylin giải phóng ở

ỉliời điểm

2 li.

Y5:

Phần trăm theophylin giải phóng ở

thời điểm

5 li.

Y8:

Phần trăm theophylin giải phóng ở

thời điểm

8 h.

* Lựa chọn mô hình toán học : mô hình toán học được lựa chọn là mô hình toán
học bậc 1 :
Yj= b0+ b|X|+ b2 X2+

03

X 3+ b l2X,X2+ b | 3X|X}+ b 2 ^X2 X}

ie 1 2 ,5 ,8 )
b0, b|, b2 , b3, b | 2 , b | 3 , b 2 3 là các hệ số hồi quy

* Lựa chọn kiểu thiết kê :
Thiết kế l ĩ ( =8 ) thí nghiệm cộng với 3 thí nghiệm ở tâm được trình bày ở
báng 4.
Bảng 4. Khối lượng EC, HPMC, DEP trong các công thức dịch bao của
11 thí nghiệm.

Thí nghiệm

EC(g)

HPMC( g )

DEP( g )

1*

15,75

1,75

3,50

2

13,50

1,50

3,00

3

18,00

1,50

3,00

4

13,50

2,00

3,00

5

18,00

2,00

3,00

6*

15,75

1,75

3,50

-

20

-