Nghiên cứu ảnh hưởng của một số biện pháp chống oxy hóa đến độ ổn định của thuốc tiêm promethazin

BO Y TE
TRÜÔNG DAI HOC DUÛC HÀ NÔI

NGUYEN THI HÂNG

NGHIÊN CtJU ÂNH HlTÔNG CÜA MOT SÔ BIEN
PHÂP CHÔNG OXY HÔA DÊN DO ON DINH CÜA
THUOC TIÊM PROMETHAZIN

(KHÔA LUÂN TÔT NGHIÊP DUOC SI DAI HOC KHÔA 1998-2003)

Giâo viên hircmg dân:

TS. Nguyën Dàng Hoà
DS. Dinh Thùy Dirang
Nai thuc hiên :
Bô mon Bào ché
Thoi gian thuc hiên:Tir thâng 8/2002 dén thâng 5/2003

H à Nôi thâng 5/2003
T U î-N J H


(j< ti ca m Vôi long kinh trong và biet on sâu sac, tôi xin bày tô lôi
câm an tôi:
TS.

Nguyên Dâng Hôa

PGS. TS.

Nguyên Vân Long

DS.

Dinh Thuy Duong

Nhîtng nguôi dâ chî bâo và giành nhiêu thôi gian giûp dô
tôi trong suôt thôi gian tôi thuc hiên khoâ luân này.
Nhân dip này, tôi cüng xin chân thành güi lôi câm on
tôi tât câ câc thày giâo, cô giâo, ky thuât viên bô mon Bào
chê,Ban giârn hiêu truông Dai hoc Duac Hà Nôi dâ giûp
dô tao dieu kiên cho tôi hoàn thành khoâ luân này dûng
thôi han.
Hà Nôi, ngày 20 thâng 5 nâm 2003
Sinh viên

Nguyên Thi Hang

a


MUC LUC
Trang
DAT VAN DE......................................................................................................... 1
PHAN 1: TONG QUAN....................................................................................... 2
1.1. Dai cirang vê khâng histamin Hx........................................................ 2
1.2. Dai cirong vê promethazin ................................................................. 3

1.2.1. Công thuc câu tao................................................................................3

1.2.2. Tmh chât............................................................................................. 4
1.2.3. Dô on dinh.......................................................................................... 4
1.2.4. Câc phirong phâp dinh liïçmg promethazin hydroclorid................. 7
1.2.5. Dâc diëm duoc lÿ ............................................................................... 7
1.3. Câc yëu to ânh hiïông den dô on dinh cüa thuoc tiêm.....................10

1.3.1. pH dung dich....................................................................................10
1.3.2. Ânh hircmg cüa nhiêt dô................................................................... 11
1.3.3. Ânh hiràng cüa ânh sang.................................................................. 11
7

1.3.4. Ânh hircmg cüa ion kim lo ai........................................................... 12
1.3.5. Bân chât cüa diroc châ't....................................................................12
1.3.6. Sir phât triën cüa vi sinh vât............................................................ 14
1.3.7. Câc yéu to thuôc vê kÿ thuât bào ché............................................ 14
PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ..................................................... 15
2.1. Nguyên vât lieu và phirong phâp thuc nghiêm.............................. 15

2.1.1. Nguyên vât lieu...............................................................................15

b


2.1.2. May môc thiét bi.............................................................................. 15
2.1.3. Nôi dung và phirong phâp nghiên ctru...........................................16
2.2. Ket quâ thuc nghiêm và bàn luân.................................................... 19
7

2.2.1. Anh hircmg cûa chat chông oxy hoa............................................... 19
2.2.2. Ânh huàng cüa nông dô chat chông oxy hoa...............................23

9

v

2.2.3. Anh huông cûa chat hiêp dông chông oxy hoa........................... 25
2.2.4. Ành hirông cûa pH dung dich ....................................................... 27
2.2.5. Ânh huông cüa khi nito à phàn dàu ong tiêm ............................. 29
PHÀN 3: KÊT LUÂN VÀ DE XUAT..............................................................34
3.1. Két lu ân ...................................................................................................... 34
3.2. De xuât .........................................................................................................34

TÀI LIEU THAM KHÂO................................................................................. 35


DÂT VAN DE

Ngày nay vüi su phât triën manh më cüa khoa hoc kÿ thuât, ngành công
nghiêp duoc cüng ngày càng phât triën. Kÿ thuât bào ché moi ra doi dà tao ra
nhiêu dang bào ché khâc nhau, trong do dang thuôc tiêm vân giù vai tro quan
trong.
Thuôc tiêm cô nhiêu uu diëm noi bât nhu tac dung nhanh, sinh khà dung
cao, thich hop trong càc ca bênh câp trnh. Nhung xét vê mât bào chê' thï dang
thuôc tiêm cô dô on dinh và sinh khà dung bi ânh huông rat Ion bai thành phân
công thü'c (dung môi, pH, nông dô và loai chat hô tro duoc dua vào công thüc).
Vï vây, dé chê phâm thuôc tiêm on dinh càn phâi nghiên cuu và lua chon công
thü’c thfch hop.
Promethazin là mot thuôc khâng histamin H, thuôc dân chat phenothiazin,
cô tac dung chông di üng, an thàn, chông non, duoc dùng nhiêu trong diêu tri.
Tuy nhiên promethazin là chât râ't dê bi oxy hôa (dâc biêt à dang thuôc tiêm
pha trong nuac) làm sân phâm biên màu và giâm hàm luong. Dë nâng cao

chat luong và tuoi tho cüa thuôc tiêm promethazin, trong khoa luân tôt nghiêp
này chüng tôi thuc hiên dê tài vôi mue tiêu:
Nghiên cuu mot sô bien phâp chông oxy hôa nhàm làm tàng dô
on dinh cüa thuôc tiêm promethazin hydroclorid.

1


PHAN 1: TễNG QUAN
1.1. Dai ciùcmg vờ khõng histamin Hx
Trong ca thộ histamin sinh ra tir histidin theo phõn ring sau:
/C H ợ-CH -N Ii

\

dx)OH

/CHo-CHrNH,

Histidin-decarboxylase j

h^ V

h'

Histidin

j
V

Histamin

Histamin [4-(2-aminoethyl)imidazol] tu do l dang hoat tmh, chuyởn hụa
nhanh do quõ trợnh oxy hụa hoõc lien kột thnh dang lien hop khụng cụ hoat
tmh v diroc chiợa trong cõc hat cỹa duụng bo tõp trung nhiờu da, mot, gan,
phộ quõn, khụi u, trong cõc hat cỹa bach eau hat ua base cỹa mõu.
Histamin cụ vai trụ sinh l nhõt dinh, binh thuụng cụ su cõn bng giỷa
histamin tu do v histamin kột hop, do nhỹng nguyờn nhõn khõc nhau, nhiốu
histamin giõi phụng kốm theo cõc chõt trung gian. Quõ trlnh ny xõy ra theo
cụ chộ khõng nguyờn - khõng thộ, histamin tu do tõng sở gõy roi loan bờnh l
biởu hiờn: di ring noi mờ day, phự Quick, hen phộ quõn...
Thu thộ phõn ring vụi histamin chỷ yộu cụ hai loai: thu thộ H2 nm thnh
da dy, thu thộ Hj nm thnh mach mõu nhõt l cõc mach mõu nhụ, co tron
khi - phộ quõn, ruụt, tỹ cung.. . ngoi ra cụn thu thộ H3 nm truục synap cỹa
thn kinh trung uong.
Tõc dung cỹa histamin trờn thu thộ H! l lm dõn dụng mach v dụng
mach nhụ, tõng tmh thõm cỹa mao mach gõy thoõt dich, phự nờ, xung huyột,
viờm, lm tõng co bụp co tron khi - phộ quõn, ong tiờu hụa, dung tiột niờu,
sinh duc. Ngoi ra, histamin cụn cụ tõc dung tõng tiột dich cỹa cõc tuyộn nhu

2


tâng tiét nuôc bot, dich vi, dich tuy, pepsin, nuôc mât, hormon tùy thuong
thân, co tac dung lên thàn kinh trung uong và thàn kinh ngoai bien.
Thuoc khâng histamin H, üc ché canh tranh vôi histamin tai thu thë H,
dây histamin ra khôi thu thë và gây tac dung diêu tri.
Dua theo câu truc hoa hoc co thë chia thuoc khâng histamin ra làm 6
nhôm:
- Dân chat propylamin

- Dân chat phenothiazin

- Dân chât ethanolamin

- Dân chât piperidin

- Dân châ't ethylen diamin

- Dân chât piperazin [5], [14].

1.2.

Dai cirang vê promethazin

Promethazin (phenergan, diprazin) là thuoc khâng histamin H! thuôc dân
chât cüa phenothiazin cô câc dâc tmh sau:

1.2.1. Công thûc câu tao
CH 3
I
. ch3
ÇH—CH —N

.HC1

- Công thuc phân tü: C17H20N2S. HC1
- Khôi luong phân tü: 320,88
- Tên khoa hoc: 10-[2(dimethyl amino)propyl] phenothiazin monohydroclorid
Ngoài ra côn dang promethazin theoclat là muôi cüa promethazin vôi

8- clorotheophyllin.
- Công thuc phân tü: C17H20N2S. C7H7N02
- Khôi luong phân tü: 499,00 [6], [11], [18].

3


1.2.2. Tmh chat
Promethazin hydroclorid à duôi dang tinh thé trâng hoâc hoi vàng,
không mùi, vi dâng tê luôi, dâc biêt dê bi oxy hôa khi bi âm hoâc tiép xüc lâu
vôi ânh sâng sê bien màu dan thành xanh.
- Nhiêt dô nông chây: 215-225°C.
- Dê tan trong nu'ôc, dê tan trong alcol khan nông (ethanol, methanol) và
trong cloroform, không tan trong ether, aceton, ethyl acetat. Dô tan cüa mot sô
muôi cüa promethazin duoc ghi à bâng 1.
Bâng 1: Dô tan cüa promethazin trong mot so dung môi [18].
Promethazin
Promethazin
Dung môi
hydroclorid
theoclat
Nuôc

1/0,6

Rat dê tan

Ethanol

1/9

1/70

Cloroform

1/2

1/2,5

Ether

Thuc té không tan

Thuc té không tan

Aceton

Thuc té không tan

Thuc té không tan

- Dung dich promethazin hydroclorid 10% w/v (BP) hoâc 5% w/v (USP)
cô pH ^ 4 ,0 - 5,0.
- Dung dich promethazin hydroclorid trong môi trucmg HC1 0,01N cô
hâp thu tü ngoai eue dai à buôc sông 249 nm.
- Dê bi oxy hôa vôi su cô mât cüa oxy, ânh sâng và câc chat: acid
sulfuric, sat (III) clorid, dông(II) clorid, brom... thüc dây phàn üng phân hüy
promethazin [5], [11], [18].
1.2.3. Dô on dinh
Promethazin là mot chat rat dê bi oxy hôa dâc biêt là khi pha thành dung

dich. Câc yéu tô nhu oxy, ânh sâng, pH dung dich, ion kim loai nâng...cô ânh
huông nhiêu dén toc dô oxy hoâ phân huÿ thuôc.

4


Phenothiazin
Vôi câ'u truc hoâ hoc cüa phân tü promethazin, câc vi tri 3,6,9 cüa nhân
phenothiazin là nhüng trung tâm dê tham gia vào phân üng. Tùy theo mue dô
oxy hôa khâc nhau mà sân phâm phân huÿ cô thé là: phenothiazin -3hydroxy; -3- on; 3,6- dihydroxy; 3- hydroxy -6- on. Sân phâm cüa quâ trïnh
oxy hôa thuông cô màu hông [5].

[O]

R= CH2CH(CH3)N(CH3)2
Hinh 1. So do câc phân üng oxy hoâ khü cüa promethazin.
-

Qua nghiên cüu, mot so tâc giâ nhân thây à nhiêt dô 65°C cô mât oxy, trânh

ânh sâng, quâ trinh phân hüy promethazin hydroclorid trong môi truông nuôc tao


ra câc sân phâm: 10 - methyl phenothiazin, phenothiazin, 3H- phenothiazin- 3 on, phenothiazin 5 - hydroxy, promethazin 5 - hydroxy, 7 - hydroxy - 3Hphenothiazin- on, acetaldehyd, formaldehyd, dimethylamin [18].
- Su cô mât cûa câc ion Cu2+, Fe3+à nông dô rat thâp (vét) cüng co tac
dung xüc tac cho phân üng oxy hoa phân hûy thuoc. Fe3+chî thüc dây toc dô
phân üng ban dâu, ion Cu2+thë hiên ânh hirông manh hon (do tôc dô oxy hoa
cüa Cu+chuyën thành Cu2+cao hon khi cô mât oxy), vi thé co khà nâng xüc
tac cho phân üng oxy hoa manh hon trong dung dich [11],
- Oxy là mot trong nhüng tac nhân oxy hoa chü y eu. Vôi dung dich bâo

hoa oxy dë trong bông tôi, à nhiêt dô 45°- 90°C và pH tü 1,5 - 6,3, phàn üng
phân hüy promethazin hydroclorid tuân theo phirong trînh dông hoc bâc nhâ't
tao ra câc sân phâm: 3H- phenothiazin- 3 - on, promethazin 5 - hydroxy và 7
- hydroxy - 3H- phenothiazin-3on...[18].
- Su phân hüy bai ânh sâng: ânh sâng cô tac dung thüc dây phân hüy
promethazin. Markin và công su dâ nghiên cüu su" dung büc xa ânh sâng tu
nhiên, phuong trînh dông hoc bâc nhâ't duoc tmh toân vôi hàng sô tôc dô phân
üng vào khoâng 7 x 10'7/s trong dung dich promethazin hydroclorid, cô mât
dinatri edetat và oxy [11].
- Bên canh dô, pH cüng cô ânh huông nhât dinh dén dô on dinh cûa dung
dich. Nguôi ta nhân thây dung dich promethazin hydroclorid bên hon khi dua
pH cüa dung dich vè vùng acid [11].
- Dung dich promethazin hydroclorid tuong ki vôi kiêm do tao thành
promethazin base không tan [18].
Tôm lai : do dë bi oxy hoa nên promethazin hydroclorid rat kém bên
dâc biêt dang thuoc tiêm pha trong nuôc. Vi vây, cân nghiên cüu phôi hop câc
bien phâp dë nâng cao dô on dinh cüa chë phâm .

6


1.2.4. Cõc phuong phõp dinh luong promethazin hydroclorid
Do co cõu truc hoõ hoc nhu dõ trợnh by mue 1.2.1 nờn nguụi ta cụ thộ
dinh luong promethazin hydroclorid bng cõc phuong phõp sau:
- Phuong phõp hụa hoc:
+ Xõc dinh HC1 to hop bng phuong phõp acid-base.
+ Phuong phõp dinh luong trong mụi trucmg khan: do trong phõn tir cụ
nguyờn tu nito mang tmh base yộu nờn cụ thộ xõc dinh truc tiộp phõn
promethazin base bng acid percloric trong mụi truụng acidacetic cụ mõt
thỹy ngõn (II) acetat, chợ thi iùm tinh thộ hoõc dựng diờn thộ kộ.

- Phuong phõp hụa l:
+ Do quang pho hap thu tir ngoai l phuong phõp don giõn, dờ thuc
hiờn nhung cụ tfnh chon loc khụng cao.
+ Phuong phõp sõc k long hiờu nng cao l phuong phõp phirc tap,
dụi hụi thiột bi dõt tiờn nhung cụ tmh chon loc cao [1], [9], [17].

1.2.5. Dõc diộm duoc l
*

Duỗfc õụng hoc

Promethazin hydroclorid hõ'p thu tụt qua duụng tiờu hụa v vi tri tiờm.
Dựng qua dung uụng, tiờm bõp, dõt truc trng, thuục bõt dõu cụ tac dung
khõng histamin v an thn sau 20 phỹt. Thộo duụng tiờm tmh mach, thuục cụ
tõc dung rat nhanh trong vụng tir 3 - 5 phỹt. Tõc dung khõng histamin cụ thộ
kộo di 12 gi hoõc lõu hon, cụn tõc dung an thn thung duy tritir 2 - 8 gi
tựy theo dung dựng v liờu dựng.
Thuục duoc phõn bụ rụng rõi trong co thộ, liờn kột vụi protein huyột tuong
tự 76%-93%, chuyởn hụa manh ụ gan cho sõn phõm chỹ yộu l promethazin
sulfoxid v N- demethyl promethazin. Thuục thõi trợr qua nuục tiởu v phõn
chỹ yộu dang promethazin sulfoxid v dang glucuronid liờn hop [2].

7


*

T õc dung duỗfc l v ccf c h ộ

Promethazin co tõc dung khõng histamin v an thõn manh, ngoi ra thuục

cụn co tõc dung chụng non, khõng cholinergic, gõy tờ tai chụ v tõc dung giõm
ho nhe.
Promethazin l thuục chen receptor H! do tranh chõp vụi histamin cõc vi
tri cỷa receptor H, trờn cõc tộ bo hiờu ung nhung khụng ngõn cõn giõi phong
histamin, do do chi ngõn cõn duoc nhỷng phõn ung do histamin tao ra.
Promethazin qua duoc hng ro mõu nõo gõy tõc dung an thõn do ỷc chộ
histamin N-methyl transferase v chen cõc receptor histamin trung uong. Khõ
nõng chong non, chong say tu xe, chong chụng mõt cỹa promethazin l do
tõc dung khõng cholinergic trung uong trờn tiốn dinh, trờn trung tõm non tich
hop v trờn vựng nhõn cõm hụa chõt cỹa nõo giỷa. Promethazin v cõc
phenothiazin khõc cụ tõc dung chen a- adrenergic gõy nguy co ha huyột õp
thộ dung [2].
* Chi dinh:

- Phong v diờu tri triờu chỹng cõc biởu hiờn cỹa phõn ỹng quõ mõn nhu
my day, phự mach, viờm mỹi theo mựa hoõc quanh nm.
- An thõn, lm dờ ngỹ cõ trờ em (trự trờ nhụ) v nguụi lụn
- Lm thuục an thõn, chụng non trong sõn khoa v ngoai khoa
- Lm thuục tiờn mờ, gim dau phõu thuõt thuụng kột hop vụi pethidin
hydroclorid [2], [10].
* Chong chi dinh.

- Trang thõi hụn mờ, nguụi bờnh dang dựng thuục lie chộ thõn kinh trung
uong vụi liờu lụn nhu ruou, barbiturat, thuục mờ, cõc thuục gim dau gõy ngỹ,
thuục an thõn.
- Nguụi mõn cõm vụi promethazin [2], [10].

8

* Cõch dựng

- Promethazin hydroclorid cụ thở diroc dựng theo duụng uụng, dõt truc
trng, tiờm bõp sõu hoõc tiờm tợnh mach, khụng tiờm duụi da hay tiờm vo
dụng mach.
- Khi tiờm tợnh mach khụng nờn tiờm tục dụ quõ 25mg/phỹt v nụng dụ
dung dich tiờm khụng quõ 25 mg/ml.
- Khụng nờn dựng cho trờ em duụi 2 tuoi [2].
* Lieu dựng

- Liờu thuụng dựng nguụi lụn l 12,5- 25 mg x 4 lõn /ngy (tụi da l
100mg/24 giụ).
+ Dựng vụi mue dich chụng non, chụng di rùng cụ thở dựng liờu khụi dõu
25-50mg/ln, lõp lai 24 giụ sau nờu cn.
+ Dựng vụi mue dich an thõn, gõy ngỹ liờu tự 25-50mg truục khi di ngỹ
- Trờ em duụi 12 tuoi dựng vụi liờu khụng quõ 1/2 liờu nguụi lụn
+ Liờu dựng an thn 12,5-25mg hoõc 0,5- 1,1 mg/kg
+ Chụng non, chụng mõt, chụng di uùig liờu tự 0,25- 05 mg/kg hoõc 7,515 mg/m2 bờ mõt da dựng 4-6 ln/ngy [15].
*. Ttfỷng tõc thuoc

- Promethazine hop dụng tõc dung vụi cõc thuoc ỷ c chờ thn kinh trung
uong lm tõng cuụng tõc dung an thn cỹa cõc opiat, cõc thuoc giõm dau khõc,
barbiturat, thuoc an thn, ruou... vi võy, khi sỹ dung promethazin cựng cõc
thuoc loai ny phõi thõn trong dở trõnh quõ liờu.
- Vụi epinephrin: bi giõm tõc dung nờu dựng cựng vụi cõc phenothiazin
gõy chen a- adrenergic.
- Vụi cõc chõt ỷc chờ IMAO: Lm tõng cuụng v kộo di tõc dung ỷc chờ
thn kinh trung uong v tõc dung khõng cholinergic.

9

- Sir dung phô'i horp câc thuoc cùng nhôm phenothiazin co thé tàng nguy
co ha huyét âp và câc phân ü'ng ngoai thâp.
- Câc chat chen (3 - adrenergic dâc biêt là propranolol. Nëu dùng dông
thôi vôi câc dân chât phenothiazin co thé tâng nông dô trong huyét tuong cûa
môi thuôc do ûc chê" chuyën hôa làm tàng tâc dung phu và dôc tînh.
- Promethazin (và câc dân chât cüa phenothiazin) làm giâm hoâc mât tâc
dung chông parkinson cüa levodopa do chen câc receptor dopamin trong nâo.
* Dang bào ch e:

Trên thi truông, promethazin duoc bào chê' duôi nhiêu dang:
- Viên nén: lOmg; 12,5mg;15mg; 20mg; 50mg
- Siro: 5mg/5ml; 6,25mg/5ml; 25/5ml
- Dung dich tiêm: 25mg/ml; 50mg/ml
- Thuôc dan: 12,5mg; 25 mg; 50 mg
- Kem bôi : 2%, tuÿp 10g [2], [18].
1.3. Câc yeu tô ânh hiïàng dên dô on dinh cüa thuôc tiêm

1.3.1. pH dung dich
Trong bào chê' thuôc tiêm, nguôi ta thuông diêu chînh pH cüa dung dich
hay hôn dich thuôc tiêm nuôc nhâm mue dich:
- Làm tâng dô tan cüa duoc chât
- Giâm dau giâm kfch üng và hoai tü noi tiêm
- Tâng sinh khâ dung cüa thuôc
- Tâng dô ôn dinh cüa thuôc
pH cûa thuôc tiêm cô ânh huông rat nhiêu dên dô ôn dinh cüa mot sô
duoc chât, vi vây nguôi ta thuông diêu chînh dên mot giâ tri nào dô mà ô dô
duoc chât on dinh nhât.

10


pH cỹa thuục tiờm cụ thộ thay dụi trong quõ trợnh bõo quõn do nhiốu
nguyờn nhõn, vù võy nờn dựng cõc hờ dờm thay vù dựng acid hoõc base don lộ.
Sau dõy l mot sụ hờ dờm thuụng dựng.
Bõng 2: Mot s o h ờ dờm thudng dựng trong quõ trợnh c h ộ thuục tiờm.
Hờ dờm

Khoõng pH

Nụng dụ (%) thuụng dựng

Acid acetic v muụi

3,5-7,5

1-2

Acid citric v muụi

2,5-6,0

1-3

Acid phosphoric v muụi

6,0-8,2

0,8-2

Acid glutamic

8,2-10,2

1-2

Dụi vụi thuục tiờm, tuyờt dụi khụng dựng hờ dờm boric/ borat dộ dieu
chợnh pH vi acid boric cụ thở gõy vụ hụng cu, nờn dựng cõc hờ dờm m co
thộ cụ thở dung nap duoc vụi dung luong dờm thõp nhõt m võn dat mue tiờu
cỹa viờc diờu chợnh pH.
Vụi promethazin hydroclorid dụ ụn dinh tõng lờn khi pH dung dich giõm.
Trong pha chộ nguụi ta sỹ dung hờ dờm acid acetic/ natri acetat diờu chợnh pH
vờ khoõng 4,0 - 5,5 l thich hop [6], [15], [19].
?

1.3.2. Anh hitụng cỹa nhiờt dụ
Nhiờt dụ cụ thở õnh huụng tụi tõt cõ cõc phõn ỹng phõn hỹy duoc chõt.
Thụng thuụng, khi nhiờt dụ tõng lờn 10C thợ tục dụ phõn ung tõng lờn 2-5 lõn.
Vợ võy, de dõm bõo dụ ụn dinh cỹa chộ phõm thuục tiờm cn tiờt khuõn dung
nhiờt dụ v thụi gian cõn thiột, bõo quõn chộ phõm nhiờt dụ thich hop [6], [19].

1.3.3. Anh huang cỹa õnh sõng
nh sõng mõt trụi l mot trong nhỹng nguyờn nhõn gõy ra su phõn hỹy
thuục do duụi tõc dụng cỹa õnh sõng, cõc phõn tỹ duoc chõt hõp thu nõng luong
ụ nhỹng buục sụng thich hỗfp dõn tụi trang thõi nõng luong cao, dờ tham gia vo
cõc phõn ỹng phõn hỹy.

11

De duy trợ dụ on dinh cỹa thuoc nờn han chộ tụi da su tiộp xỹc vụi õnh
sõng trong quõ trinh sõn xuõt, bõo quõn v luu thụng. Co thở dựng bao bi cn
trụ tia tỹ ngoai nhu thỹy tinh mu dở dụng thuoc hoõc dựng bao bi thỹ cap cụ
tõc dung cn õnh sõng [3], [19].
9

1.3.4. Anh huang cua ion kim loai
Cõc ion kim loai co õnh huong rõ't nhiờu dộn toc dụ phõn hỹy duoc chõt,
dõc biờt dụi vụi mot chõt dở bi oxy hoa nhu promethazin. Mue dụ xỹc tõc phn
ỹng oxy hoõ cỹa cõc ion kim loai cụ thở sõp xộp theo thu tu giõm dõn nhu sau:
Cu2+> Fe3+> Pb2+> Co2+> Mn2+> Mg2+> Ca2+
Dở trõnh tõc dụng ny, trong pha chộ thuoc tiờm cn sỹ dung cõc dung eu
pha chộ sach, nuục cõt v nguyờn liờu tinh khiột. Trõnh lõn cõc tap chõt õnh
huụng dộn dụ bờn vỹng cỹa chộ phõm [6].

1.3.5. Bõn chõt cỹa du oc chõt
Duoc chõt l thnh phn quan trong trong cụng thỹc thuoc tiờm, quyờ't
dinh dộn tõc dung diờu tri cỹng nhu dụ on dinh cỹa chộ phõm. Cõc duoc chõt
dờu cụ bõn chõt l cõc phõn tỹ cụ tmh chõt li, hoa dõc trung v chiu tõc dụng ụ
mỹc dụ khõc nhau tnrục cõc yộu tụ cỹa mụi truong bờn ngoi. Vụi nhỹng duoc
chõt ton tai ụ nhiờu dang thự hinh cụ dụ on dinh khõc nhau thù cn chon dang
on dinh nhõ't. Bờn canh dụ, cụ duoc chõt dờ bi oxy hoa, cụ duoc chõt dở bi
thỹy phõn, cụ duoc chõt dờ bi racemic hoa hay kờ't tỹa... Vi võy mụi duoc chõ't
khõc nhau, dua vo dõc tmh cỷa no m nguụi ta phõi xõy dung mot cụng thỹc
pha chờ' khõc nhau cho on dinh v phự hop nhõt. Tuy nhiờn, cụ 2 phõn ỹng phõn
hỹy thuoc chmh m ta phõi luu y dụ'i vụi cõc duoc chõt:
* Phõn ỹng thỹy phõn.
Phõn ỹng thỹy phõn thuụng xõy ra vụi nhỹng hop chõ't cụ cõc lien kờ't:
ester, amid, lactam, imid...

Trong xõy dung cụng thỹc, nguụi ta cụ thở phụ'i hop cõc dung mụi dụng
tan vụi nuục dở giõm luong nuục trong cụng thỹc, hay pha trong du dở han

12


ché phân ung thüy phân. Bên canh do, câc yëu tô nhu acid hoàc kiêm, ion kim
loai nâng, nhiêt dô ... trong quâ trïnh sân xuât, bâo quân cüng cân phâi luu ÿ
han chë.
* Phân ung oxy hôa:
Rat nhiêu chât nhu adrenalin, morphin, promethazin, vitamin C... dê tham gia
vào phân ung oxy hoa khu, dâc biêt là ton tai dudd dang dung dich nhu thuôc
tiêm. Quâ trînh oxy hoa duoc chât xây ra theo phân iïng chuôi khôi dâu bôi
mot luong rat nhô oxy hoâc gôc tu do, duoc thuc dây bôi su cô mât cüa câc vêt
ion kim loai nâng, bü'c xa tu”ngoai, pH không thfch hop và nhiêt dô cao. Qua
nhiêu nghiên crîu cho thây dôi vôi dung dich promethazin hydroclorid nên sir
dung phôi hop nhiêu bien phâp chông oxy hôa së cho kêt quâ tôt hon, ché
phâm on dinh hon nhu sô liêu trfch dân à bâng 3 [6], [11], [13].
Bâng 3: Ânh h Kong cüa câ c bien phâp chông oxy hôa den tuoi tho cüa

promethazin hydroclorid [13].
Chât chông oxy hôa

Bàu khi

Nhiêt dô

quyën

(°C)

2

tgo(giôO
(côn lai 90% duoc chât)

Không cô

o

30

26

Không cô

n2

30

>300

0,1% EDTA

02

30

38

0,1% EDTA

02

28

42

30

50

30

87

0,5% Na. metabisulfit
0,1% EDTA + 0,5%
Na. metabisulfit

02

De han ché phân ung oxy hôa khü, làm tàng dô on dinh cüa duoc chât
nguôi ta thuông âp dung dông thôi câc bien phâp:
-

Thêm chât chông oxy hôa nhu natri sulfit, natri metabisulfit, natri

dithionit, natri bisulfit, Rongalit, cystein vôi nông dô thfch hop.

13


- Thờm cõc chõt hiờp dụng chụng oxy hụa nhu dinatri edetat, acid
citric, acid tartric dộ khoa cõc ion kim loai nõng.
- Loai oxy hụa tan trong nuục cõt bang cõch suc khi tro (N2 hoõc C02)
truục khi hụa tan hoat chõt, dụng v hn dau ong trong bu khi tro.
- Diờu chợnh pH cỹa dung dich trong khoõng thich hop dộ toc dụ cỹa
phõn ung oxy hoõ khỹthõp nhõt [6], [12], [13], [19].

1.3.6. S u p h õt triộn cỹa vi sinh võt
Su nhiởm cõc vi khuõn, nõm mục trong quõ trợnh pha chộ cụ thở lm õnh
huụng tụi chõt luong chộ phõm khụng chợ dụ vụ khuõn m cõ dụ on dinh hoõ
hoc. VI võy, nguụi ta cho thờm chõt sõt khuõn vo thuục tiờm v õp dung
nhỹng bien phõp tiờt khuõn thich hỗfp dở ngõn chõn su phõt triởn cỹa nhỹng vi
sinh võt ny [6].

1.3.7. Cõc y eu to thuục vờ k ù thuõt bõo chộ:
Cụ rõt nhiởu yộu tụ nhu: thụi gian pha chộ, trinh tu ho tan, pha chộ km
hay pha chộ hụ, su cụ mõt cỹa khi tro, nhiờt dụ v thụi gian tiờt khuõn cụ õnh
huụng truc tiộp dộn dụ on dinh cỹa thuục tiờm.
Cõc bien phõp trong pha chộ: hụa tan nhanh dở han chộ su tiộp xỹc vụi
khụng khi, hụa tan nụng, hụa tan cõc chõt phu truục roi mụi hụa tan duoc chõt,
dụng v hn ong trong bu khi tro [6].

14


PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ

2.1. NGUYÊN VÂT LIÊU VÀ PHUÛNG PHÂP THlTC NGHIÊM
2.1.1. Nguyên vât liêu
Bâng 4: Nguyên phu liêu và dung môi sû dung.

TÊN HOA CHAT

TT

NGUÔN GÔC

TIÊU CHUÂN

1

Promethazin. HC1

Trung Quôc

DD Trung Quôc 1997

2

Natri acetat

Trung Quôc

Tinh khiét hoa hoc

3

Acid acetic

Merk (Dire)

Tinh khiét hoa hoc

4

Acid hydrocloric

Trung Quôc

Tinh khiét hoa hoc

5

Dinatri edetat

Trung Quôc

BP 98

6

Natri metabisulfit

Merk (Dü'c)

Tinh khiét hoa hoc

7

Rongalit

Merk (Dü'c)

Tinh khiét hoa hoc

8

Natri dithionit

Merk (Dü’c)

Tinh khiét hoa hoc

9

Nuôc cât pha tiêm

XNDP.TW2

DDVNIII

10

Ong tiêm 2ml

Hà Lan

Trung tmh

A/

2.1.2. M ay môc, thiêt bi

- Thiêt bi loc nén dung dich vôi màng cellulose acetat, kfch
thu'oc lô xôp 0,45 |Llm.
- May do pH Mettler Toledo,
- May dông hàn ong tiêm Rota (Duc).
- Cân phân tich, cân kÿ thuât,

15


- May do quang phé UV-VIS HeÀios y *
- Tü âm 40°C ,
2.1.3. Nôi dung và phutmg phâp thuc nghiêm

* Nôi dung thuc nghiêm

- Nghiên cüu ânh huong cüa câc chât chông oxy hôa khâc nhau
So sânh dô on dinh cüa dung dich thuôc tiêm promethazin hydroclorid
2,5% khi không cô và cô chât chông oxy hôa khâc nhau: natri metabisulfit,
natri dithionit, Rongalit vôi nông dô 0,3%.
- Nghiên cüu ânh huông cüa nông dô chât chông oxy hôa
Pha câc dung dich tiêm promethazin cô chât chông oxy hôa là natri
metabisulfit vôi câc nông dô khâc nhau: 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 và 0,5%. Sau dô
theo dôi và so sânh dô ôn dinh cüa câc dung dich thuôc tiêm vôi câc chi tiêu
câm quan và hàm luong hoat chât.

- Nghiên cüu ânh huông cüa chât hiêp dông chông oxy hoâ.
So sânh dô ôn dinh cüa thuôc tiêm promethazin khi cô và không cô
dinatri edetat nông dô 0,05%.
- Nghiên cüu ânh huông cüa pH dung dich.
So sânh dô ôn dinh cüa thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5% pha
trong hê dêm acetat cô pH khâc nhau: 3,0; 4,0; 5,0; 6,0 và 7,0. Tù dô xâc dinh
khoâng pH thich hop.
- Nghiên cüu ânh huông cüa khi nito ô phân dâu ong tiêm
Câc dung dich thuôc pha ché theo công thüc khâc nhau khi dông và hàn
ong duoc chia làm hai phân, mot phân cô suc khi nito và mot phân không suc
khi nito. Sau dô so sânh dô ôn dinh cüa câc dung dich tiêm vôi chi tiêu câm
quan và hàm luong hoat chât côn lai sau thôi gian bâo quân.

16


* Phuong phâp thuc nghiêm

• Pha c h é thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5%
Câc mâu thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5% thuc nghiêm dêu duoc
pha ché theo trînh tu nhu mô tâ trong so dô hïnh 2.
Nguyên liêu

Câc giai doan

Kiém tra

Hînh 2: Sa dô câc giai doan pha c h é thuôc tiêm promethazin hydroclorid 2,5 %

/<&. &a ,

f ê y 5. io .

ITüU'-YIÊn’*


Phucfng phõp nghiờn cỹu dụ on dinh cỹa cõ c dung dich thuoc tiờm:

Cõc mõu thuoc tiờm sau khi pha chộ v dụng ong duoc bõo quõn v
theo dụi cõc diờu kiờn khõc nhau.
- Diờu kiờn phong: nhiờt dụ, dụ õm, õnh sõng thay doi theo diờu kiờn
bờn ngoi.
- Lõo hoa cap tục: thuc hiờn hai kiởu thuc nghiờm
+ Bõo quõn trong tu õm 40C, trõnh õnh sõng.
+ Dun soi liờn tue 100C trong 2, 4, 6, 8 giụ.
Sau khoõng thụi gian nhõt dinh, dõnh giõ dụ on dinh cỹa thuoc qua cõc
chợ tiờu:
- Cõm quan: dụ trong, mu sõc dung dich.
- Hm luong promethazin hydroclorid cụn lai trong mõu nghiờn cỹu, so
sõnh vụi hm luong lỹc mụi pha.
Phucmg phõp dinh luỗfng promethazin hydroclorid trong thuoc tiờm [9J:

Trong quõ trợnh nghiờn cỹu, chỹng tụi thuc hiờn dinh luong promethazin
hydroclorid trong cõc mõu thuoc tiờm bng phuong phõp do quang pho hõ'p
thu tu ngoai, cõch lm nhu sau:
- Mõu thỷ: Lõy chfnh xõc mot thở tich chộ phõm tuong ỹng 25 mg
promethazin hydroclorid, thờm dung dich acid HC1 0,01N vira dỷ 100 ml. Lõy
10 ml dung dich trờn pha loõng thnh 100 ml bang dung dich HC1 0,01N. Lõy
10 ml dung dich pha loõng vụi dung dich HC1 0,01N vỷa dỷ 50 ml. Do dụ hõp
thu cỹa dung dich thu duoc buục sụng 249 nm.
- Mõu chuõn: Lm tuong tu nhu vụi mõu thỷ nhung thay dung dich chộ

phõm bang dung dich chuõn dõ biột truục nụng dụ. Tmh ra hm luong
C17H20N2S. HC1 trong mõu thỷ bõng cõch so sõnh vụi mõu chuõn.

18


2.2. KET QUÀ THUC NGHIÊM VÀ BÀN LUÂN

Dé nghiên cü'u ânh huông cûa câc bien phâp chông oxy hôa dén dô on
dinh cûa dung dich thuôc tiêm promethazin hydroclorid, chüng tôi dâ pha ché
câc dung dich promethazin hydroclorid theo câc công thuc cô thành phân nhu
trînh bàyô bang5.
Bâng 5: Công thüc dung dich thuôc tiêm promethazin thuc nghiêm

Công thü’c

CT1

CT2

CT3

CT4

CT5

CT6

CT7

2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

2,5

Rongalit (g)

-

0,3

-

-

-

-

-

Na. metabisulfit (g)

-

-

0,3

-

Thay doi

0,3

0,3

Na. dithionit (g)

-

-

-

0,3

-

-

-

Dinatri edetat (g)

-

-

-

-

-

0,05

0,05

Thành p h à n ^ ^ - ^ ^
Promethazin. HC1 (g)

Dêm acetat
Nuôc cât vd (ml)

pH 5,0 pH 5,0 pH 5,0 pH 5,0 pH 5,0 pH 5,0
100

100

100

100

100

100

Thay doi

100

9

2.2.1. Anh hirong cüa chât chông oxy hoâ
De khâo sât ânh huông cùa chât chông oxy hoâ tui dô on dinh cûa thuôc
tiêm promethazin hydroclorid, chüng tôi tién hành pha 4 dung dich thuôc tiêm
promethazin hydroclorid 2,5%: 1 dung dich không cô chât chông oxy hoâ
(CT1) và 3 dung dich cô chât chông oxy hoâ khâc nhau vôi cùng nông dô là
0,3%: Rongalit (CT2), natri metabisulfit (CT3), natri dithionit (CT4). Câc
dung dich sau khi pha ché duoc dông và hàn ong trong dông khi nito.
Dung dich pha theo CT4 cô chât chong oxy hoâ là natri dithionit nông
dô 0,3%, sau khi pha 1 ngày dë à nhiêt dô phong dâ thay xuât hiên két tûa

19


trong dung dich. Khi dùng natri dithionit vôi nông dô > 0,4% thï xuât hiên két
tüa ngay sau khi hoà tan câc thành phân. Nhu vây, dâ cô tu'üng ky hoâ hoc xây
ra trong dung dich. Do dô, dé chông oxy hoâ cho dung dich thuôc tiêm
promethazin hydroclorid không dùng duoc natri dithionit.

Su' dung phuong phâp dun soi liên tue câc mâu thuôc tiêm trong nhiêu
giô dé rut ngân thôi gian theo dôi, chüng tôi thu duoc két quâ nhu trïnh bày à
bàng 6.
Bâng 6 : Ành htiông cüa chât chông oxy hoâ tôi dô on dinh cüa thuôc tiêm

promethazin hydroclorid (dânh giâ sau khi dun soi câc mâu thuôc trong nhiêu già).
Thôi gian
dun soi (giô)

2

4

6

8

CT1

CT2

CT3

(Không cô chât

(cô 0,3%

(cô 0,3% natri

chông oxy hoâ)

Rongalit)

metabisulfit)

Càm quan

Trong,
màu hông

Trong,
không màu

Trong,
không màu

Hàm luong (%)
promethazin

75,92

95,73

98,22

Càm quan

Trong,
màu hông

Trong,
không màu

Trong,
không màu

Hàm luong (%)
promethazin

73,65

93,23

96,98

Càm quan

Màu hông,
co tüa

Trong,
khong màu

Trong,
không màu

Hàm luong (%)
promethazin

55,84

91,15

95,00

Càm quan

Màu hông,
cô tua

Trong,
không màu

Trong,
không màu

Hàm luong (%)
promethazin

48,83

89,34

94,14

Công thuc
Chi tiêu Ss\.

20

Qua két quà khâo sât cho thay:
- Nhiêt dô cao và kéo dài thüc dây rat nhanh quâ trinh oxy hoa
promethazin hydroclorid.
- Thêm châ't chông oxy hoa vào dung dich promethazin hydroclorid là rat
càn thiêt dë giu on dinh cho thuoc tiêm.
Chüng tôi tiép tue bâo quân và theo dôi dô on dinh cüa câc dung dich nhu
dâ ghi à mue 2.1.3. Két quâ theo dôi duoc ghi à bâng 7 và biëu dô hînh 3.
Bang 7 : Ânh hiïông cüa chât chong oxy hoâ tôi dô on dinh cüa dung

dich thuoc tiêm promethazin hydroclorid.
v\ C ô n g thüc
DIEU KIÊN
Chî t i ê i i ' ^ ^
Diêu kiên

Câm quan

phông
(30 ngày)

Hàm luong (%)
promethazin

40 °C
(30 ngày)

Câm quan
Hàm luong (%)
promethazin

CT1

CT2

CT3

(Không cô chât

(cô thêm 0,3%

(cô thêm 0,3%

chông oxy hoâ)

Rongalit)

natri metabisulfit)

Trong,

Trong,

Trong,

xanh nhat

không màu

không màu

73,94

91,80

93,24

Trong,

Trong,

Trong,

xanh dâm

không màu

không màu

64,45

85,66

86,67

21