Nghiên cứu ứng dụng kỹ thuật vi nang để nâng cao độ ổn định của vitamin c trong viên nén

MUC LUC

I rang

Dât van de

1

Phàn 1: Tong quan

2

1.1. Bai citomg vé vi nang

2

1.1.1. Khâi niêm

2

1.1.2. Mue dfch chê tao vi nang

2

1.1.3. Thành phàn cüa vi nang

2

1.1.4. Câc phuong phâp chê tao vi nang

3

1.2. Phuong phâp tâch pha dông tu do thay doi nhiêt dô

3

1.2.1. Nguyên tâc

3

1.2.2. Cor chê' cüa quâ trînh tâch pha do thay doi nhiêt dô

3

1.2.3. Cac diroc chat, ta diroc và dung môi thiïdng dùng trong kÿ thuât tâch
pha dông tu do thay doi nhiêt dô
1.2.4. Môt sô luu y khi tiê'n hành tâch pha dông tu do thay doi nhiêt dô
1.3. Vitamin C và mot sodang bào chê'chûa vitamin C

4
'5
5

1.3.1. Vitamin C

5

1.3.2. Môt sô dang bào chê chüa vitamin C

9

1.4. Dô on dinh cüa thuoc

11

1.4.1. Cac chî tiêu dânh giâ dô on dinh cüa thuôc

11

1.4.2. Cac yéu tô ânh hircmg dên dô 6n dinh cüa thuôc

11

1.4.3. Câc kiëu thü nghiêm dô ôn dinh cüa thuôc

12

1.4.4. Thü nghiêm dô 6n dinh và du bâo tudi tho cüa thuôc bàng phuong phâp
lâo hoâ câp tÔc

12

Phàn 2: Thufc nghiêm và ket quâ

14

2.1. Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm

14

2.1.1. Nguyên vât liêu và phuong tiênthuc nghiêm

14

2.1.2. Phuong phâp thuc nghiêm

16

2.2. Ket quâ thuc nghiêm và nhân xét

19


2.2.1. Nghiên ctru ché tao vi nang vitamin C bàng phirong phâp tâch pha
dông tu do thay doi nhiêt dô

19

2.2.2. Bào chê viên nén tùr vi nang vitaminC và dânh giâ dô on dinh

29

2.3. Bàn luânket quâ

34

2.3.1. Vê ché tao vi nang vitamin C bàng phuong phâp tâch pha dông tu do
thay doi nhiêt dô
2.3.2. Vê bào ché viên nén tùr vi nang vitamin C và dô ôn dinh

34

35

Phàn 3: Ket luân và de xuât

37

3.1. Ket luân

37

3.2. Dé xuât

37

Tài lieu tham khâo


CÂC CHÜfVIETTÂT
CAP

Cellulose acetat phtalat

BP 98

Duoc diën Anh 98

DDVN

Duoc diën Viêt Nam

EC

Ethylcellulose

MC

Methylcellulose

NaCMC

Natri carboxy methylcellulose

PE

Polyethylen

PEG

Polyethylen glyol

PVP

Polyvinyl pyrolidon

USP24

Duoc diën Mÿ 24

HPLC

Sâc kÿ long hiêu nâng cao

XNDPTW

Xf nghiêp duçfc phâm trung uong

XNLH Duoc Hâu Giang

Xi nghiêp liên hiêp Duo'c Hâu Giang

%

Phân trâm


BT VAN DE


Hiờn nay cac chộ phõm chỹa vitamin C diroc phộp liru hnh trờn thi truụng rat
da dang v phong phỹ cõ vờ hm luỗmg, thnh phn cỹng nhu dang bo chộ dircri
nhiờu tờn biờt duoc khõc nhau.
So lieu thụ'ng kờ hng nõm cỹa Viờn Kiởm nghiờm, Bụ Y tộ cho thay khõ
nhiờu chộ phõm chỹa vitamin C do cac doanh nghiờp trong nuục v thuục nhõp khõu
bi thu hụi vợ khụng dat tiờu chuõn vờ hm luỗmg. Nguyờn nhõn co bõn cỹa tùnh trang
ny l do bõn chat vitamin C rõ't dộ bi oxy hoõ duụi tõc dụng cỹa cõc yộu tụ mụi
truụng nhu nhiờt dụ, õnh sõng, khụng khi, cõc vờt kim loai (dụng hoõc sõt...). Trong
thuc tộ, tùnh trang ny võn xõy ra ngay cõ khi viờc thiột kộ cụng thuc, xõy dimg quy
trợnh bo chộ dõ õp dung mot sụ bien phõp nhõm han chộ tụi da cõc tõc dụng ny.
Vụi diờu kiờn khi hõu nuục ta, cõc chộ phõm chỷa vitamin C thircmg bi biộn
mu v giõm hm luỗmg hoat chat rõt nhanh truục khi hột han dựng.

Xuõt phõt tự thuc tộ dụ, chỹng tụi tiộn hnh de ti Nghiờn cỹu ỷng dung ky
thuõt vi nang dộ nõng cao dụ on dinh cỹa vitamin C trong viờn nộn vai cõc mue
tiờu sau:
1. XJng dung phuong phõp tõch pha dụng tu do thay d6i nhiờt dụ dộ chộ tao vi
nang vitamin C.
2. Bo chộ viờn nộn vitamin C tự vi nang v dõnh giõ dụ 6n dinh.

1


PHN 1: TONG QUAN
1.1. Dai cirong vờ vi nang
1.1.1. Khõi niờm:
Vi nang l nhỹng tiởu phõn hợnh cu hoõc khụng xõc dinh, kich thuục tựr 0,1 mcm
dởn 5 mm (thụng thirdng tự 100 mcm dộn 500 mcm). Cõc vi nang duoc chộ tao bai
quõ trùnh bao duoc chat long hoc rn bng mụt lụp mng bao mụng liờn tue [6].
1.1.2. Mue dich chộ tao vi nang: [6], [14]
- Tõng dụ on dinh, ben vỹng vờ tmh chat l, hoõ cỹa mụt so duoc chat nhụ han
chộ quõ trợnh oxy hoõ khỹ, thu phõn, tuong tõc giỷa cõc duoc chõt.
- Thiột lõp cõc diờu kiờn de kộo di tõc dung.
- Han chộ su bay hoi cõc duoc chõt dở bay hoi.
- Che dõu mựi vi khụ chiu v tợnh kich ỷng cỹa mot so duoc chõt.
- Chuyởn cõc duoc chõt thở long, nhot sang trang thõi rn.
1.1.3. Thnh phõn cỹa vi nang: [6], [21]
Vi nang duoc cõu tao bụri hai thnh phõn chrnh:
- Nhõn: gụm 1 hoc nhiờu duoc chõt (thudng l mot duoc chõt).
- Vụ: phõn vụ vi nang thudng l cõc hop chõt cao phõn tỹ co nguụn goc thiờn
nhiờn hoõc tộng hop, co tõc dung tao mng mụng, bờ dy tir 0,1 dộn 200 mcm. Cõc
võt lieu dựng lm vụ vi nang co thở l :
+ Cõc polyme^ ho tan trong nuõc: gelatin, gụm arabic, amidon, PVP, PEG,

NaCMC, MC, acid polyacrylic...
+ Cõc polymei^ khụng ho tan trong nuục: EC, PE...
(
+ Sõp v cõc chõt thõn du: Parafin rn, sõp camauba, sõp ong, acid stearic,
acid palmitic, alcol bộo cao, glycerin stearat...
+ Cõc chõt khụng tan trong dich vi: Shellac, CAP, zein...
Ngoi ra, co thở cho thờm cõc chõt mu, cõc chõt lm dốo, hoõc mot vi tõ
duoc khõc nhm cõi thiờn hoõc kiởm tra duoc quõ trợnh giõi phụng hoat chõt.
T lờ giỷa nhõn v vụ co thở bien dụng trong khoõng tựr 0,1:0,9 dộn 9,9:0,1. nhung
thụng thucmg, khụi luong cỹa vụ bao tir 1<ằ%dộn 70% so vụi khụi luong cỹa vi nang.

2


1.1.4. Câc phuong phâp ché tao vi nang: [6], [14]
Co thë ché tao vi nang bàng câc phuong phâp co bân sau:
- Phuong phâp tâch pha dông tu.
- Phuong phâp trùng hiêp.
- Phuong phâp tïnh diên.
- Phuong phâp co hoc.
1.2. Phuong phâp tâch pha dông tu do thay doi nhiêt dô
1.2.1. Nguyên tâc: [21]
- Dùng nhiêt dô de hoà tan câc tâ duoc làm vô vi nang vào hê dung môi thfch hop.
- Phân tan cac duoc chât vào dung dich thu duoc.
- Làm lanh hôn hop thu duoc ket hop vôi khuây trôn de tao lop màng bao quanh câc
hat duoc chât.
- Tâch riêng và sây khô câc vi nang tao thành.
1.2.2. Co che cüa quâ trînh tâch pha do thay doi nhiêt dô:
Co thë biëu diën quâ trînh tâch pha do thay doi nhiêt dô bôi dô thi sau:

Hînh 1: Su thay doi thành phàn cüa hê hai pha
Polymer dung môi phu thuôc vào nhiêt dô
Nhiêt dô giâm theo duèng thang tù nhiêt dô A xuô'ng theo AEB, giod han bê mât pha
bi cât à nhiêt dô E và nàm à vùng hai pha. Quâ trînh tâch pha dung môi và chât làm
vô vi nang duoc biëu hiên bôi su hînh thành câc giot chât long không trôn lân. Khi

3


trong hé co câc nhân duoc chât, trong quâ trînh ha nhiêt dô két hop voi khuây trôn,
câc chât làm vô vi nang à dang lông sè tu xung quanh câc tiëu phân duoc chât làm
hînh thành câc màm vi nang. Khi nhiêt dô giâm, pha lông sê bi giâm luong chât làm
vô vi nang, côn pha thu: hai (pha rân) sê duoc tâng thêm (trên dô thi ta thây ô nhiêt
dô B, dudng châm châm càt ngang cho thây pha lông lue này chü yéu là dung môi
don thuàn tai C và ô D chü yéu lai là chât làm vô vi nang). [6], [14]
1.2.3. Câc duoc chât, tâ duoc và dung môi thit&ng dùng trong kÿ thuât tâch pha
dông tu do thay doi nhiêt dô:
- Duoc chat bao gôm:[6], [14], [21]
+ Câc vitamin: vitamin A, vitamin B6, acid folie, vitamin C, thiamin,
cobalamin, menadion...
+ Câc acid amin: methionin...
+ Câc khâng sinh: nhôm macrolid, nhôm tetracyclin, polypeptid...
+ Thuôc chông viêm, ha nhiêt, giâm dau: phenylbutazon...
+ Thuôc tim mach, câc enzym...
- Tâ duoc dùng làm vô vi nang.
Thudng là câc chât co khâ nâng hoà tan vào dung môi lua chon ô nhiêt dô
50°C-100°C và co khâ nâng dông dâc ô nhiêt dô thudng. Thông thudng nhiêt dô
nông chây cüa tâ duoc béo không duoc duôi 30°C, tôt nhât là tùr 50°C-60°C. [21]
Tâ duoc thudng dùng bao gôm:
+ Câc chât polymer không hoà tan trong nude: EC, PE, PP...

+ Sâp và câc chât thân dàu: câc loai dâu hydrogen hoâ (dâu thâu dâu, dâu dâu nành,
dàu bông, dâu dùa, mô bo, dàu câ...), sâp camauba, sâp ong, acid béo (acid stearic, acid
palmitic...), alcol béo (alcol cetylic, alcol stearilic. .), câc glycerid rân tong hop, bo ca cao
- Dung môi:
Phâi không hoâc hâu nhu không hoà tan câc duoc chât nhung lai co khâ nâng
hoà tan không dudi 1% tâ duoc làm vô vi nang khi dun nông và co khâ nâng tao
thành màng bao trên 50% luong tâ duoc dô khi làm lanh. [21]
Dung môi thudng dùng bao gôm: câc alcol thâp (methanol, ethanol, n-propanol,
isopropanol), câc hydrocarbon no (n-hexan, cyclohexan...), ether (ethylether, ethylenglycol

4


mono ethylether...), aceton, hụn hỗfp dung mụi (thucmg hay su dung hụn hop dung
mụi gụm alcol thõ'p v hydrocarbon no).
Khi tõch v sõ'y khụ cõc vi nang tao thnh nờn trụn thờm cõc bụt chõt mang so
nuục vụi khụi luỗmg gõ'p tự 0,1-5 ln luỗmg vi nang tao thnh.
1.2.4. Mot sụ lieu y khi tien hnh tõch pha dụng tu do thay doi nhiờt dụ: [21]
- Viờc ho tan tõ duoc vo dung mụi duoc tien hnh ụ gn diởm soi cỹa dung
mụi sỹ dung.
- Cn tien hnh khuõ'y trụn khi phõn tan duoc chõt vo dung dich tõ duoc cỹng
nhu trong quõ trợnh lm lanh hụn hop thu duoc de trõnh tinh trang lng dong v ket
tu cõc tiờu phõn duoc chõt, dụng thdi giup tao thnh lụp mng bao quanh duoc chõt.
- Khi lm lanh hụn hop cn ha nhiờt dụ tự tự, nộu lm lanh quõ nhanh hoõc dụt
ngụt sở dõn dộn tinh trang tõch riờng lụfp vụ bao v duoc chõt ra khụi nhau.
- Nhiờt dụ lm lanh hụn hop phõi thõp hon nhiờt dụ nụng chõy cỹa tõ duoc
dựng lm vụ bao.
1.3. Vitamin C v mụt sụ dang bo chờ chuta vitamin C
1.3.1. Vitamin C [3], [22]
O

c -------c -H

Hay

C OH
I
h - c; --------HO ầ -H

0

:h 2o h
c 6h 80 6

P.t.l: 176,12

Tờn khoa hoc: y -Lacton cỹa acid 2,3 - dehydro L-gulonic
Hoc Lacton pentahydroxy 2,3,4,5,6 hexen - 2- carboxylic. [3]

5


- Nguon goc:
Vitamin C cụ trong tat cõ cõc tộ bo sụng cỹa dụng võt, thuc võt, cụ nhiờu trong
hoa quõ tuoi nhu cam, chanh, qut...v trong rau xanh nhir rau muụng, rau x lõch,
rau ngot... [2], [3], [9]
Hm luỗmg vitamin C cụ trong thirc an nguụn goc dụng võt tuong dụi thõp, tõp
trung nhiờu ụ gan v thõn. [3]
Trirục dõy vitamin C diroc chiột suõt tự cam, chanh. Hiờn nay, Vitamin C duoc
tong horp tựt D-glucose hay L-sorbose.

- Ly tinh:
L bụt kột tinh trõng hay tinh thộ khụng mu, khụng mựi, vi chua. Tan trong 3
phõn nuac v trong 30 phn ethanol, thuc tộ khụng tan trong cloroform, benzen, ether,
du, mụ. [20]
Dung dich 5% trong ntfục co pH tựr 2,1-2,6.
Tnc : 190 - 192C v bi phõn hu nhiờt dụ nụng chõy.
Nõng suõt quay eue cỹa dung dich vitamin C 10% trong nuục: [a] tự 20,5-21,5.
Dụ hõp thu tỹ ngoai: UVmax pH 2 l 245 nm ( E^tm l 695), pH 6,4 l 265 nm
- Hoõ tinh:
The hiờn tmh chõt hoõ hoc cỹa vong lacton, nhom endiol, do do vitamin C co
tợnh acid v tợnh khỹ.[3], [9]
Quõ trùnh oxy hoa acid ascorbic xõy ra hai mỷc dụ khõc nhau:
+ Oxy hoõ khỹ thuõn nghich acid ascorbic thnh dehydroascorbic:
H

H

O

O

Acid dehydroascorbic

Acid ascorbic

6


Tfnh chõt ny vụ cựng quan trong dụi vụi tõc dung sinh hoc cỹa acid ascorbic.
Trong co thộ no tham gia vo viốc võn chuyởn hydro, tire l tham gia vo cõc hờ

enzym xỹc tõc cõc quõ trợnh oxy hoõ khỷ, do dụ bõo vờ duoc tợnh bờn vỹng cỷa
mng tộ bo.
+ Su oxy hoõ bõt thuõn nghich acid ascorbic: Quõ trợnh ny tao ra cõc sõn
phõm nhu acid 2,3-dicetogulonic (1), acid dehydroascorbic, furfural (2), nuục, C02
v cõc sõn phõm khụng cụ hoat tinh.
O
V

COOH
C OH
C -O H

H-

I

0

ôr-

HO C-H

H,OH

Acid L-ascorbic

o|

ù =0
c=o

I

H -(j-O H
H -C OH

loi

h 2o h

Acid 2,3-dicetogulonic (1)

Furfural (2)

ễ trang thõi khụ, vitamin C tuong dụ'i bờn trong khụng khi, nhung lai bi phõn
hu rat nhanh khi cụ mõt cỷa oxy v cõc tõc nhõn oxy hoõ. Vitamin C khụng bờn khi
ụ dang dung dich, dõc biờt l dung djeh kiờm, nhanh chụng bi oxy hoõ trong khụng
khi [3], [20]. Quõ trợnh oxy hoõ duoc thỹc dõy bụi õnh sõng, nhiờt dụ v duoc xuc
tõc bụi cõc vởt kim loai (dụng v sõt...). Dung dich vitamin C bờn nhõt ụ khoõng pH
5,4. Dung dich nờn khỷ trựng bõng cõch loc. [13]
- Cõc phi/ang phõp dinh luong vitamin C:
+ Phuong phõp hoõ hoc:
Dua vo khõ nõng oxy hoõ cỹa vitamin C, cụ thở dinh luỗmg vitamin C bõng
iod (DDVN El), ammonium ceri(IV) sulphat (BP 98), 2,6-diclorophenol- indophenol
(USP 24). Nhung 2,6-diclorophenol- indophenol duoc sỹ dung nhiờu trong viờn nộn
chira hụn hop vitamin.

7


Cor chộ phõn urng cỹa phiromg phõp dinh luỗmg bng 2,6-diclorophenolindophenol: [3], [18]

+

Acid ascorbic

2,6-diclorophenol-indophenol
Mu xanh trong mụi trucmg kiờm
Mu dụ trong mụi trucmg acid
H
,OH
HO'

+

O
H..____A
ù

Jj
O

San phõm khụng mu

O
\

O

Acid dehydroascorbic

+ Phuong phõp l hoõ:
Dinh luỗmg vitamin C bng phuong phõp sõc k long hiờu nõng cao (HPLC)
dua vo su phõn bụ cỹa vitamin C giỹa hai pha tùnh v pha dụng ghi lai dõp ỹng
bng tm hiờu dertecter thu duoc sõc dụ. Tự diờn tich peak tmh duoc hm luỗmg
vitamin C. [22]
-Tõc dung duỗfc l: [2], [9], [16]
+ Co thở thiờu vitamin C gõy bờnh scorbut biởu hiờn viờm loi, chõy mõu rang
loi, boc mõu duụi mng xuong, dụm xuõ't huyờt, tng sựng hoõ nang lụng. Nờu
khụng duoc diờu tri cụ thở tỹ vong do chõy mõu ụ at hoõc thiờu mõu eue bụ co tim.
+ ễ trố cụn bỹ, thiờu vitamin C gõy chõy mõu ducri mng xuong nhõt l 6 chi
duụi, dờ chõy mõu duori da, vờt thuong lõu lnh.
Ngoi ra, vitamin C cụn cụ tõc dung:
Tham gia vo nhiờu chuyởn hoõ cỹa co thở: glucid, protid, lipid.
ễ mụ, vitamin C giỹp tong hop collagen, proteoglycan v cõc thnh phõn hCru
co khõc ụ xuong, rang loi, mụ mao mach.


Cụ vai trụ chụng oxy hoõ do cụ tac dung trang ho cõc gục tu do giõi phụng ra tựr
cõc sõn phõm chuyởn hoõ cỹa ccf thở, nờn bo vờ duoc tmh bờn vỹng cựa mng tộ bo.
Tõng tao Interferon l mot chõt cụ vai trụ trong viờc chụng stress, lm tõng suc
dờ khõng cỹa co thở, dụng thoi lm giõm su nhay cm cỹa co thở dụ'i vụi histamin, vi
võy duoc dựng dở chụng stress, chụng nhiờm trựng, di ỹng.
- Cụng dung, lieu dựng:
+ Cụng dung chrnh: [2], [3], [9], [16]
Phụng v dieu tri bờnh scorbut, cõc chỷng chõy mõu do thiộu vitamin C.
Tõng sỹ:c dờ khõng cỹa co thở, dựng nhiờu trong tnùụng hop cõm cỹm, mụi ụm dõy...
Ngoi ra vitamin C cụn duoc sỹ dung lm chõt chụng oxy hoõ trong sõn xuõt
duoc phõm v cụng nghờ thuc phõm.
Diờu tri methemoglobin huyột.
+ Liờu dựng: [3]

Diờu tri bờnh scorbut: ngy 1-2 ln, mụi ln lOOmg v nờn bo sung cựng cõc
vitamin khõc [2]. Dựng trong mụt tun, sau dụ ngy lOOmg, kộo di vi tun cho
dộn khi khụi bờnh (uụng hay tiờm bõp, tiờm tùnh mach).
Phụng thiộu vitamin C: nuục ộp cam hay chanh (chỹa khoõng 0,5mg/ml) uụng
dich ộp ny hay 40-60mg vitamin C/ ngy.
Nhiờm trựng, chõn thuong cn 150mg/ngy.
1.3.2. Mot sụ dang bo chộ chỷa vitamin C: [10], [11], [12]
Trờn thộ giụi dõ cụ nhiờu hõng duoc phõm nghiờn cỷu v sõn xuõt cõc dang
bo chộ cụ chỹa vitamin C. Hiờn nay Bụ Y Tộ d cho phộp nhõp vờ v ltru hnh
tuong doi nhiờu biột duoc vụi giõ thnh khõ cao. ễ nuục ta cụ nhiờu xợ nghiờp sõn
xuõt viờn cụ chỷa vitamin C nhu Cụng ty co phn Nam H, XNDPTW 26-OPC,
XNDPTW1, XNLH Duoc Hõu Giang...duoc trợnh by bõng 1.
Hiờn na\ viờc nghiờn cỷu dở tợm ra bien phõp nõng cac dụ on dinh cỹa
vitamin C trong viờn nộn chua duoc nghiờn cỷu dõy dỹ. Theo tu liốu cỹa Viờn kiởm
Nghiờm - Bụ Y tộ cụ nhiờu lụ thuục chỷa vitamin C bi thu hụi vi khụng dat tiờu
chuõn vờ hm iuỗmg.

9


Viêc nghiên ciïu ché tao vi nang và ring dung vào bào ché câc dang thuôc co
chüa vitamin C ô nuôc ta chua nhiêu. Cho dén nay, dâ cô 1 công trînh khoa hoc
nghiên cûu ché tao vi nang vitamin C nhung chua di sâu dânh giâ dô on dinh cüa vi
nang ché tao. [8]
Bans I: Môt so thuoc trong nuôc và ngoài nuôc cô chûa vitamin C dâ duoc cap
so dâng ky luu hành tai Viêt Nam
j j j j ) ( Têu thûéc §§
1
2

UPSA-C
lOOOmg

Viên sûi bot

Vitamin C

(Tube 10 viên)

Vitamin C, Calcium

Viên süi bot

1000

gluconat

(Hôp 10 viên)

calcium &
magnésium

4

Tardyferon B9

.

Enervon-C

Viên süi bot

Hoffmann-La

Nicotinamid, calcium,

(Tube 10 viên)

Roche Ltd.

Sàt(II) sulfat, Acid

Viên nén

Pierre Fabra

folie, vitamin C

(Hôp 30 viên)

Medicament

Viên bao film

United

Chai 100 viên

laboratories

magnésium

nhôm B, vitamin C,
sàt furmarat, vitamin

Sidefol

B12, acid folie, vitamin Nang mêm
C, vitamin B6, dông

Chai 30 viên

sulfat
7

B complex C

Novartis

nhôm B, vitamin C,

nicotinamid
6

UPSA

Phô'i hop câc vitamin

Phô'i hop câc vitamin
5

Dang bàô êhé

Calcium C

Beroca
3

Hoat chat

Raptakos
Brett & Co.,
LTD

Hôn hop câc vitamin

Viên nang

CT phât triën

nhôm B, vitamin C,

Vî 10 viên,

kÿ nghê duoc

calci pantothenat

chai 100 viên

TW- Vidipha

10


1.4. Dụ on dinh cỷa thuục
Dụ on dinh cỹa thuục l khõ nõng cỹa thuục (nguyờn lieu hoõc thnh phõm)
bõo quõn trong diộu kiờn xõc dinh dõm bõo duoc cõc chợ tiờu quy dinh trong Duoc
diờn hay tiờu chun chat luỗmg cỹa nh sõn xuõt trong mot khoõng thcti gian nhõt
dinh. [5]
1.4.1. Cõc chợ tiờu dõnh giõ dụ on dinh cỹa thuục: [22 ]
- Chợ tiờu võt l: Mu sc, mựi vi, trang thõi, dụ dụng dờu, dụ rõ phõi giỷ duoc
dõc tợnh ban dõu.
- Chợ tiờu hoõ hoc: Mụi thnh phõn duoc chõt phõi giỷ duoc trang thõi hoõ hoc
nguyờn ven v hm luỗmg trong khoõng giụi han cho phộp. Sõn phõm phõn hu duoc
quy dinh trong giụi han nhõt dinh.
- Chợ tiờu vi sinh võt: Dụ nhiờm khuõn, nam mục, chõt gõy sot phõi dat mue
chõt luỗmg cho phộp.
- Chợ tiờu dục tợnh: Dục tợnh tõng khụng dõng kở.
Khi nghiờn ciru mụt chờ phõm thuục moi hay hon thiờn nõng cao chõt luỗmg
thuục dõ duoc sỹ dung trong lõm sng dờu phõi nghiờn cỹu dụ ộn dinh de tự dụ quy
dinh han dựng, diởu kiờn bõo quõn.
1.4.2. Cõc yờu tụ dnh huõng den dụ on dinh cỹa thuục: [5], [17]
Dụ on dinh cua thuục chiu õnh huụng cỹa hai nhom yeu tụ co bõn sau:
- Nhom yeu tụ' nụi tai: thnh phõn cỹa thuục nhu duoc chõt v cõc tõ duoc, chõ't
phu, k thuõt bo chờ', bao bi.
- Nhom yờu tụ ngoai lai: nhiờt dụ, õnh sõng, khụng khợ v dụ rn. Trong suụt
quõ trinh bõo quõn cho toti luu thụng phõn phụi, thuục luụn chiu õnh huõng cỹa cõc
yờu tụ ngoai lai n v. Vợ thộ, diờu kiờn bõo quõn cụ õnh huụng rat lụn lụi dụ on dinh
cỹa thuục.

Khi tõng nhi t dụ, toc dụ cỹa phõn ỷng gõy phõn hu thuục tõng nhanh. Dụi
vụi cõc phõn ỹng dụng thở, toc dụ riờng k thung tõng tựr 2-3 ln khi tihiờt dụ tõng
lờn 10C. Ngoi ra, nhiờt dụ cụn lm thay doi cõu truc hoõ l v tran thõi tõp hop
cỹa mụt sụ dang thuục nhu hụn dich, nhỹ tucmg, thuục dan v khợ dung Mụt sụ hoat
chõt bi phõn hu ttirdd tac dung cỹa õnh sõng. Dụ õm cỹa khụng khi cao tao diờu
il


kiên cho vi khuân, nam mô'c phât triën, ngoài ra hoi nuée côn gây phân huÿ môt sô
thuôc.
1.4.3. Câc kiéu thü nghiêm dô on dinh cüa thuôc: [5], [17]
Co thë khâi quât câc kiëu thü nghiêm dô 6n dinh cüa thuôc, dâc diëm và mue
dfch cüa thü nghiêm trong bàng 2.
Bans 2: Câc kiéu thü nghiêm dô on dinh cüa thuôc
Mue dfch

Nhiêt dô và dô âm cao

Nhanh

(Lâo hoâ câp tôc) trong vong 1-12 tuàn

khâc nhau trong 5 nâm
Trong diêu kiên và

Ngân han

Tim han dùng và tuoi tho cüa thuô'c

Xem xét khi cô su thay d6i sân xuâ't

thôd gian giôi han

Tùng phàn

dén dô on dinh cüa thuô'c tù dô lira chon
công thüc, qui trînh bào chê' thfch hop

Nhiêt dô và dô âm

Dày dû

Xâc dinh nhanh câc yê'u tô' ânh huông

Dânh giâ môt sô' chî tiêu Xem xét môt ânh huông dâc biêt nào dô

1.4.4. Thü nghiêm dô on dinh và du bâo tuoi tho cüa thuôc bàng phuong phâp
lâo hoâ cap toc
“Lâo hoâ câ'p toc” là phuong phâp nghiên cûu dô on dinh cüa thuoc trong diêu
kiên tàng cucmg câc tâc nhân gây phân huÿ thuôc nhâm giâm thèi gian càn thiê't dë
dânh giâ dô on dinh cüa thuôc. [5], [17]
Pham vi üng dung cüa phuong phâp lâo hoâ câp tôc.
-

Phuong phâp lâo hoâ câp tdc chî cô thë dânh giâ tuôi tho cüa thuôc gàn dung

vôi tudi tho thât cüa thuô'c. Phuong phâp này không thë dânh giâ tuoi tho trên toàn
bô chî tiêu, chât luong thuô'c. Môt so chî tiêu bi ânh huông bôi nhiêt dô nhu dô râ
cüa viên nén...không duoc coi là tiêu chuân xâc dinh tuoi tho theo phuong phâp lâo
hoâ câp tôc.

12


-

Phuong phâp lâo hoâ cap tô'c à nhiêt dô cao thircmg duoc âp dung dôi vôi câc

thuôc tông ho'p, câc khâng sinh, câc vitamin, câc hoat chât, chât tinh khiét chiê't tir
duoc liêu. Không âp dung dôi vôi câc duoc lieu, men, nôi tiét tô và câc ché phâm cô
nguôn gôc vi sinh vât khâc.
Viêc xâc dinh tuôi tho câc thuôc theo phuong phâp lâo hoâ cap tôc duoc tien
hành trên 3 lô thuôc.

13


PHAN 2: THlfC
NGHIÊM
VÀ KÊT QUÂ
■
■
2.1. Nguyên vât lieu và phuong phâp thuc nghiêm
2.1.1. Nguyên vât lieu và phuong tien thuc nghiêm
2.1.1.1.

Nguyên lieu:

Bans 3: Nguyên phu lieu và hoâ chât sü dung
Nguyên lié»

Nguon $Ôc

Vitamin C

Trung Quôc

BP 98

Hydrogenated Castor Oil

Alnor Oil Co

USP24

Acid stearic

Diîc

USP24

Aerosil

Trung Quôc

BP 98

Avicel PH 101
jA
'1

Dicalpiphosphat

Trung Quôc

USP24

An Dô

USP24

Tinh bôt

Phâp

BP 98

n-hexan

Trung Quôc

P.A

Isopropanol

Trung Quôc

P.A

Natri hydrocarbonat

Trung Quôc

P.A

Acid metaphosphoric

Merck

P.A

Acid acetic

Merck

P.A

2,6-diclorophenol-indophenol

Nhât

P.A

Vitamin C chuân

Viên Kiëm nghiêm

Cac nguyên lieu trên dêu dat tiêu chuân duoc dung.

14

i i i l i i i s s i i i


2.1.1.2.

Phixong tien nguyên cûu:

- May dâp viên tâm sai Erweka.
- Tù âm Heraeus T 5050 (Duc).
- May trâc nghiêm hoà tan Erweka DT.
- May do dô tron chây cüa hat Erweka GVVF.
- May do thë tîch biëu kién cüa hat Erweka SVM.
- May do lire gây vô viên Erweka.
- Thiê't bi do lue nén và lue dây viên nén ra khôi coi tu ché tao theo nguyên lÿ
thiét bi Stock.
- May khuây tùr Kika Werke, binh càu dung tîch 1000 ml, ong sinh hàn.
- Mô to cânh khuây Trung Quôc, bînh càu dung tfch 10000 ml, ong sinh hàn,
bép cung cap nhiêt.
- Bînh hüt âm và dung dich muôi bâo hoà dë tao dô âm.
- Rây câc cô.
- Mây ly tâm.

15


2.1.2. Phuong phâp thuc nghiêm
2.1.2.1. Phuong phâp ché tao vi nang: âp dung phucmg phâp tâch pha dông tu do
thay dôi nhiêt dô. So dô qui trînh ché tao vi nang:
Hôn hop dung môi: 95%
n-hexan, 5% isopropanol

Castor wax

T°C = 60°C
Tôc dô khuâ'y (v) = 800 vông/phüt
t = 30 phüt

Vitamin C
T°C = 55°C (*)
v = 800 vông/phüt
t = 30 phût

T°C = 30°C (*)
v = 800 vông/phüt
t = 60 phüt
Làm ràn vô vi nang

Hôn hop dung
môi lanh

T°C = 10°C
v = 700 vông/phüt
t = 30 phût
Loc, rufa

1

T°C = 40°C

Bôt vi nang
(*) Giâm nhiêt de tùtù.

16


2.1.2.2. Phitcmg phõp khdo sõt mụt sotinh chõt cỹa vi nang:
- Phõn tợch kich thuục vi nang: [1], [15]
Thnh phõn phõn doan theo kich thuục tiởu phõn cỹa khụi bot vi nang duoc
xõc dinh bng phirong phõp rõy.
Nguyờn tac: Mot khụi luong bụt vi nang xõc dinh duoc dua vo rõy qua mot bụ
cõn khụi luong cõc phõn doan trờn tựng cụ rõy. Kột quõ biởu thi bng % khụi luỗmg
cỹa cõc phõn doan theo kich thuục hat.
- Khõo sõt khõ nõng giõi phụng hoat chõt tir vi nang:
Sỹ dung mõy trõc nghiờm ho tan Erweka DT theo USP 24
Mõy ro quay
Toc dụ khuõy: 100 vụng/phỹt
Nhiờt dụ: 37 0,5C
Mụi truụng ho tan: nirục 900ml
Sau 45 phỹt hỹt chmh xõc mụt thở tợch mụi truụng ho tan rụi dinh luong bng
2,6-diclorophenol-indophenol theo chuyờn luõn viờn nộn vitamin C trong USP 24 dở
xõc dinh % vitamin C giõi phụng.
2.1.2.3. Phuang phõp thỹ nghiờm dụ on dinh cỹa thuục:
- Thi nghiờm duoc tiộn hnh trờn cõc mõu viờn duoc chon.
- Qui cõch bao gụi: mõu viờn duoc dụng vo lo nhua hn kợn bng parafin.
- Diờu kiờn thỹ nghiờm: õp dung phuong phõp lõo hoõ cõp tụ'e, thuục duoc bõo
quõn nhiờt dụ 40C 2C v dụ õm 75% 5% dở tõng nhanh tục dụ phõn hu v
rut ngõn thụi gian theo dụi dõnh giõ.
- Cõc chợ tiờu dõnh gia Theo DDVNIII:
Hợnh thỹc cõm quan: viờn nhõn bụng, canh v thnh viờn lnh lõn.
Chợ tiờu hoõ hoc: hm luong nm trong giụi han cho phộp

17

S/Jo/crj'


2.1.2.4. Phuong phâp dinh luçfng vitamin C
Dinh luçmg vitamin C bàng phuong phâp hôa hoc theo chuyên luân viên nén
Vitamin C trong USP 24.
2.1.2.5. Phuong phâp bào ché viên nén tùvi nang
Viên nén vitamin C bào ché bàng phuong phâp dâp thâng.
- Câc chî tiêu dânh giâ hôn hop bôt gôm:
+ Xâc dinh tî trong biëu kiên: [15 ], [19 ]
Nguyên tâc: môt khô'i luçmg bôt xâc dinh (m) duoc d6 vào ong dong hînh tru
thë tich thich hop dât trên mây cô dô rung vôi tan sô xâc dinh nhàm tao duoc môt
thë tich dâc khft (tôi thiëu) cüa khô'i bôt (Vml). Tù dô tmh duoc tî trong biëu kiê'n
cüa khôi bôt d=m/V biëu thi ra g/cm3 hoâc g/ml.
+ Xâc dinh dô tron chây: [1], [19 ]
Nguyên tâc: dô tron chây duoc dânh giâ bàng tôc dô chây cüa khô'i bôt qua
phêu cô ducmg kmh chuôi phêu và gôc chây xâc dinh.
+ Xâc dinh dô chju nén: [15]
Khâ nâng chiu nén cüa duoc chât, tâ duoc (dang bôt hay hat) duoc xâc dinh
nhu sau:
Luçmg vât liêu dem nén là 0,3 g vôi lue nén thuÿ lue là 1200 kg/cm2 (hay 120
HM/m2) vôi chày cô'i 9 mm hoâc 0,5 g vôi chây côi 11mm. Chày và côi duoc làm
sach và lau bàng dung dich acid stearic trong aceton làm khô dung môi truôc khi dùng.
Khâ nâng chiu nén duoc biëu thi bàng giâ tri tuyêt dô'i lue gây vô viên tao
thành sau khi nén.
+ Luc dây viên ra khôi côi:
Luc dây viên ra khôi côi sau khi dâp viên là môt dai luçmg duoc xâc dinh dông
thôi khi do dô chiu nén. Viên tao thành sau khi nén trên thiê't bi do khâ nâng chiu

nén dang côn à trong cô'i, duoc bô chày trên và dây ra, lue dây viên ra khôi cô'i duoc
âp kê' chî ra giô'ng nhu nén viên biëu thi âp lue nén viên.
Câc mâu duoc do 3 làn và kê't quâ là trung bînh cüa câc làn do.

18


Âp dung phuong phâp dâp thang dé bào ché viên nén Vitamin C. Công thuc
cho mot viên nhu sau:
Vi nang vitamin C tuong duong vôi 50 mg
Avicel PH 101

22,75 mg

Dicalciphosphat

22,75 mg

Acid stearic
Aerosil

4,5 mg
1% (so vôi vô vi nang)

Tinh bôt vùa dû

300 mg

2.2. Két quâ thuc nghiêm và nhân xét
2.2.1. Nghiên cûu chê'tao vi nang vitamin C bàng phuong phâp tâch pha dông tu

do thay dôi nhiêt dô.
Vi nang vitamin C duoc ché tao theo phuong phâp tâch pha dông tu do thay
doi nhiêt dô. Chüng tôi dâ thâm dô ché tao vi nang vitamin C trên tâ duoc làm vô
Castor Wax vôi tî lê nhân vô khâc nhau, câc công thuc ché tao vi nang duoc lua
chon dua trên nhüng co sô sau:
- Mot sô tài lieu nghiên cuu dâ công bô: tî lê nhân/vô = 1/2 là tî lê thîch
hçrp ché tao vi nang vitamin C bàng phuong phâp tâch pha dông tu vôi nguyên
lieu tao vô là Castor Wax. [21]
- Két quâ thuc nghiêm so bô.
Chung tôi dâ tién hành ché tao vi nang vitamin C theo 5 công thirc sau:
Công thuc
1
2
3
4
5

Tî lê vitamin C/ Castor Wax
1/1
1/1,5
1/2
1/2,5
1/3

Kÿ hiêu
Al '
A2
A3
A4
A5

Truôc khi ché tao vi nang, vitamin C duoc rây qua rây sô 500 de lua chon câc
tiëu phân cô kfch thuôc ^ 500 mcm.
Câch tién hành: vi nang vitamin C duoc ché tao theo phuong phâp dông tu do
thay doi nhiêt dô mô tâ trong phân 2.1.2.1.
Két quâ: Vi nang thu duoc là hôn hop bôt khô toi, màu trâng dông nhât.
2.2.1.1. Hiêu suât chê'tao vi nang vitamin C

19


Nguyờn tõc: khi tien hnh trõc nghiờm ho tan dụ'i vụti vi nang theo USP 24,
luong vitamin C chua duoc vi nang hoõ sở ho tan nhanh trong 4 phut du v cụ thở
dinh luong bng 2,6-diclorophenol-indophenol theo huụng dõn trong chuyờn luõn
viờn nộn vitamin C cỹa USP 24. Nhu võy, hiờu sụ giỷa vitamin C ton phõn v luong
vitamin C chua duoc vi nang hoõ l luỗmg vitamin C dõ duoc vi nang hoõ.
- Anh hudng cỷa tv lờ nhõn/vụ toi hiờu suõt chờ' tao vi nang:
Chỹng tụi dõ bo chờ' 5 mõu vi nang bng phuong phõp tõch pha dụng tu vụti
cõc tợ lờ nhõn/vụ khõc nhau, vụi mụi mỷc nghiờn cỷu lõp lai 3 ln.
Kờ't quõ dõnh giõ tợ lờ vitamin C duoc vi nang hoõ thu duoc nhu sau:
?

Bng 4: Anh huụng cỹa ty lờ nhõn/vụ tụi hiờu suõt chờ tao vi nang
Hilờu suõt (%)

1

Hợnh thỷc cam quan cua bụt
Mõu
VI nang

MIliBIllg
iiiilllllli

Al
A2
A3
A4
A5

Bụt khụ toi, mu trõng dụng
nhõt
Bụt khụ toi, mu trõng dụng
nhõt
Bụt khụ toi,mu trõng dụng
nhõt
Bụt khụ, cụ mụt sụ' tiởu
phõn bi kờ't dmh, mu trõng
Bụt khụ, cụ nhiờu tiởu phõn
bi kờ't dmh, mu trõng ng

Hiờu suõt
trung bợnh

ni

n9

n,

Il i| liifiiiPi
(%)

49,7

50,4

48,2

49,4

54,3

52,9

57,4

56,9

61,3

64,1

63,8

63,1

66,1

67,3

64,4

65,9

66,5

67,1

63,8

65,8

n;: n l sụ thuc nghiờm lp lai trờn mụi mỷc.
i l ln thuc nghiờm; i = 1, 2, 3.
Nhõn xột:
* Vụi tợ lờ nhõn/vụ = 1/1, hiờu suõt chờ' tao vi nang nhụ nhõt (khoõng 50%).
* Cõc mõu A3, A4, A5 cụ hiờu suõt chờ' tao vi nang khoõng 65%, v khõc nhau
khụng nhiờu.

20


* Mõu A4 v A5 co hiờu suõt chộ tao vi nang cao nhõt nhung cụ hiờn tuỗmg
ket dmh vi nang. Tuy nhiờn mỷc dụ ket dmh mõu A4 khụng dang kở so vụi mõu A5.
* Mõu A2 hiờu suõt dat duoc gõn 57%, hợnh thỷc cm quan cỹa bụt vi nang
dõm bõo khụ toi, mu trõng dụng nhõt.
Nhu võy, dở dõm bõo yờu cu cỹa bụt vi nang l khụ toi, dụng dờu v hiờu suõt
tao vi nang cao, chỹng tụi chon cõc mõu A2, A3, A4 dở tien hnh tiộp cõc thi
nghiờm sau.

- nh huống cỹa tợ lờ duoc chõt/thộ tich dung mụi tụi hiờu suõt chờ' tao vi nang:
Chỹng tụi lua chon tợ lờ nhõn/vụ l 1/2 dở khõo sõt õnh huụng cỹa tợ lờ duoc
chõt/thở tich dung mụi dộn quõ trợnh hợnh thnh vi nang. Ket quõ dõnh giõ dua trờn
hiờu suõt chộ tao vi nang, thu duoc kột quõ bng 5.
Bans 5: Anh huụng cỹa tợ lờ dvcac chõtlthờ tich dung mụi tụi hiờu suõt chộ tao vi
nang vitamin C

1

Tợ lờ duoc chõt/thở
/ *mụi Hinh thỷc cõm quan bụt vi nang Hiờu suõt chờ tao vi
tich dung
n ng ( o)
(g/ml)

Bụt cụ su kột dmh cõc tiởu phõn,
1/100
60,2
mu trõng

2

1/150

Bụt khụ toi, mu trõng dụng nhõt

65,8

3

1/200

Bụt khụ toi, mu trõng dụng nhõt

67,0

Nhõn xột:
Khi tõng thở tich dung mụi hiờu suõt tao vi nang tõng, cụ thở gii thich diờu
ny nhu sau:
Khi tõng thở tich dung mụi thi nụng dụ cỹa tõ duoc lm vụ vi nang v tiởu phõn
duoc chõt phõn tan trong dung mụi giõm. Vi võy, lm giõm nguy co lõng dong hoõc
kột tu cỹa cõc tiờu phõn duoc chõt cỹng nhu vi nang trong quõ trợnh hinh thnh nờn
hiờu suõt chộ tao vi nang tõng lờn.
2.2.1.2. Dụ ho tan cỹa vi nang vitamin C

21


Tién hành dânh giâ dô hoà tan cüa 3 mâu vi nang theo phuong phâp thü dô hoà
tan dâ trînh bày ô mue 2.1.2.2, môi mâu duoc tién hành 3 làn, lây két quâ trung bînh
cüa câc làn do.
- Ành huông cùa ty lê nhân/ vô toi dô hoà tan cùa vi nang vitamin C:
Chüng tôi tién hành thü dô hoà tan cüa vitamin C tù vi nang trên câc tÿ lê
nhân/vô khâc nhau de dânh giâ ânh huông tÿ lê nhân/vô tôi quâ trînh hînh thành vi
nang vitamin C. Két quâ thu duoc nhu sau:
Bans 6: Phân tram vitamin C giâi phông tù câc mâu vi nang sau 45 phût
|yj|u

% vitamin C giài phông sau 45 phût

p " Ü ------A2

63,1

62,8

64„2

63,4

A3

63,2

62,4

62,1

62,6

A4

57,4

58,1

57,6

57,7

nj: n là sô thuc nghiêm lâp lai trên môi müc
i

là làn thuc nghiêm; i = 1, 2, 3

n : %vitamin C giâi phông trung bînh
Nhân xét:
* Khi tî lê nhân/vô tâng lên thi phân tràm vitamin C duoc giâi phông tù vi nang
sau 45 phût cüng tâng theo. Cô thé giâi thîch là:
Tî lê nhân/vô tâng lên làm cho bê dày lôp vô vi nang giâm xuông, duoc chât
duoc giâi phông tù vi nang dê han do dô sau cùng mot khoâng thôi gian tî lê duoc
chât duoc giâi phông ra nhiêu han.
Khi tî lê nhân/vô tâng lên thi müc dô hoàn thiên cüa lôp vô vi nang giâm làm
cho duoc chât duoc giâi phông nhanh han.
* Sau 45 phût tî lê vitamin C duoc giâi phông tù vi nang < 75% là chua dat yêu câu.
Do dô càn phâi thêm chât câi thiên dô hoà tan cüa vitamin C tù vi nang ché tao.

22