Đánh giá kết quả điều trị ARV bậc 1 trên bệnh nhân HIV AIDS tại bệnh viện 09 từ tháng 06 2011 đến tháng 06 2014

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Năm 1981, ca nhiễm HIV đầu tiên được phát hiện trên thế giới. Hơn 30 năm nay,
HIV/AIDS vẫn là đại dịch trên toàn cầu, gây thiệt hại không nhỏ về con người, kinh tế và
xã hội. Theo báo cáo mới nhất của UNAIDS, đến hết năm 2011 ước tính có khoảng 34.0
triệu người nhiễm HIV trên toàn thế giới và 1.7 triệu người tử vong do các nguyên nhân
liên quan đến HIV/AIDS [1]. Đã có rất nhiều nghiên cứu về HIV song việc tìm ra thuốc
chữa khỏi HIV vẫn là thách thức đối với con người.
Năm 1997, liệu pháp điều trị kháng virus hoạt tính cao (Highly Active Anti
Retroviral Therapy- HAART) ra đời, tuy không tiêu diệt hoàn toàn được Virus song nó đã
giúp kìm hãm sự phát triển và nhân lên. Điều này đã giúp cho bệnh nhân HIV/AIDS giảm
nguy cơ bệnh tật, tử vong, kéo dài và nâng cao chất lượng cuộc sống. Bên cạnh những lợi
ích đó, việc điều trị thuốc kháng virus gặp không ít trở ngại như tác dụng phụ không mong
muốn, xuất hiện kháng thuốc. Vì vậy, việc đánh giá hiệu quả của các phác đồ điều trị cũng
như các tác dụng không mong muốn của thuốc ARV luôn là vấn đề được quan tâm.
Tại Việt Nam, việc điều trị bằng ARV cũng bắt đầu được mở rộng từ tháng 3 năm
2006 với sự hỗ trợ của một số dự án như Quỹ toàn cầu, Pepfar,…[2] Số lượng bệnh nhân
HIV/AIDS được tiếp cận với thuốc ARV ngày một tăng lên [3] .Do đó, việc đánh giá hiệu
quả điều trị thuốc ARV trên người Việt Nam là rất cần thiết.
Bệnh viện 09 là một trong những cơ sở chăm sóc và điều trị cho bệnh nhân nhiễm
HIV/AIDS trên địa bàn Hà Nội. Tuy mới thành lập năm 2010, song Bệnh viện 09 với tiền
thân là Trung tâm điều trị 09 đã tiếp nhận chăm sóc và điều trị Bệnh nhân HIV/AIDS từ
năm 2005. Tính đến tháng 12 năm 2013, Bệnh viện đã quản lý lũy tích hơn 500 bệnh nhân
HIV/AIDS, trong đó hơn 300 bệnh nhân đã được điều trị ARV. Tháng 06/2011, được sự hỗ
trợ của dự án ESTHER, tất cả các Bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện 09 đều được làm
xét nghiệm đo Tải lượng Virus mỗi 6 tháng một lần. Việc theo dõi và đánh giá kết quả điều
trị ARV bâc 1 tại Bệnh viện 09 cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào được thực hiện. Vì
vậy, để tìm hiểu được kết quả điều trị ARV bậc 1 và một số các yếu tố liên quan nhằm góp
phần cải thiện chất lượng điều trị, hạn chế thất bại điều trị, chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài:

2

“Đánh giá kết quả điều trị ARV bậc 1 trên Bệnh nhân HIV/AIDS tại Bệnh viện
09 từ tháng 06/2011 đến tháng 06/2014”.
Với hai mục tiêu sau:
1.

Mô tả diễn biến lâm sàng, miễn dịch, virus học ở bệnh nhân HIV/AIDS điều
trị ARV bậc 1 tại BV 09 từ 6/2011 đến 6/2014.

2.

Tìm hiểu một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị ARV.


3

Chương 1
TỔNG QUAN

1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ HIV/AIDS
HIV (Human Immunodeficiency Virus- Virus gây suy giảm miễn dịch ở người)
là căn nguyên gây “Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải”, viết tắt là AIDS
(Acquired Immuno Deficieny Syndrom). Đó là một tình trạng bệnh lý của hệ thống
miễn dịch bị suy giảm nghiêm trọng dẫn tới phát sinh các nhiễm trùng cơ hội, các khối
u, ung thư, bội nhiễm, suy kiệt [4],[5],[6],[7],[8].
Cho đến nay, bệnh vẫn chưa có thuốc điều trị đặc hiệu khỏi bệnh và cũng chưa có
vacxin phòng bệnh hữu hiệu [9].

1.1.1. Bệnh nguyên:
HIV được xếp vào tộc Lentivirus thuộc họ Retroviridae, họ này gồm những virus
ARN có enzyme sao chép ngược (RT) cho phép virus tổng hợp AND từ ARN. HIV có 2
serotyp: HIV1 là tác nhân gây bệnh chủ yếu thường gặp ở hầu hết các nước trên thế giới và
HIV2 được phát hiện năm 1986 ở một số nước Tây Phi.
1.1.1.1. Hình thể, cấu trúc HIV
`

Virus HIV hoàn chỉnh có hình cầu, đường kính 80- 120 nm, cấu tạo 3 lớp:
Lớp ngoài cùng là lớp vỏ có nhiều chồi nhú,tiếp theo là lớp bao trong và trong cùng

là lớp bộ gen của virus [10],[11].
- Lớp vỏ ngoài cùng là lớp màng lipid kép, gắn trên màng này là các gai nhú. Bản
chất các gai nhú là các phân tử glycoprotein có trọng lượng phân tử 160 kilodaton (gp 160)
cấu tạo bởi 2 thành phần: glycoprotein màng ngoài có TLPT 120 kilodaton (gp 120) là một
kháng nguyên dễ biến đổi và glycoprotein xuyên màng có TLPT là 41 kilodaton (gp 41).
Với HIV 2 là gp 125 và gp 36.


4

- Lớp capsid gồm 2 lớp protein: lớp ngoài hình cầu được cấu tạo bởi các phân tử
protein có TLPT là 17 kilodaton (p17). Lớp trong có hình trụ được cấu tạo bởi các phân tử
protein có TLPT là 24 kilodaton (p24).
- Lớp lõi gồm 2 phân tử ARN đơn và 3 enzym quan trọng: enzym sao chép ngược
RT (p66), Protease (p12) và Intergrase (p31).
Mỗi sợi ARN có khoảng 9200 cặp bazơ với 3 bộ gen cấu trúc: gen Gag (Groupe
specific antigen) mã hóa cho các kháng nguyên đặc hiệu nhóm của lớp vỏ capsid, gen Pol
(polymerase) mã hóa cho các enzym và gen
Env (envelop) mã hóa cho các glycoprotein lớp vỏ bao ngoài. Ngoài ra HIV còn có

các gen điều hòa quá trình nhân lên của virus: tat, nef, rev, vif, vpr, vpu, vpx.
Gen của HIV có khả năng đột biến cao nhất ( nhất là gen Env) qua các lần nhân lên
của virus, điều này khó khăn cho việc tìm kiếm vacxin dự phòng và làm tăng tính kháng
thuốc của Virus.


5

Hình 1.1. Cấu trúc phân tử HIV1/2 [12]
1.1.1.2. Sức đề kháng
HIV rất dễ bị tiêu diệt bởi tác nhân lý hóa thông thường. ở dạng lỏng với nhiệt độ
56oC chết trong 20 phút. Ở dạng đông khô, nhiệt độ 68oC, HIV bị tiêu diệt trong 2 giờ. [9]
Cồn 70o diệt HIV 3-5 phút. pH kiềm hoặc toan đều diệt HIV nhanh.
Các hóa chất như nước Javel hoặc có clor bất hoạt virus trong 20 phút.
Tia cực tím, tia gamma không tiêu diệt được HIV.

1.1.1.3. Phân loại HIV
Dựa theo typ huyết thanh, HIV được chia làm 2 typ: HIV-1 và HIV-2. Hai loại
virus này đều có đường lây và gây ra hội chứng AIDS với bệnh cảnh lâm sàng hoàn toàn
giống nhau. Chúng khác nhau về kháng nguyên, trọng lượng phân tử của các thành phần
của các thành phần cấu trúc, thời gian nung bệnh, hiệu quả gây nhiễm và sự phân bố theo
vùng địa lý của bệnh. Tong đó, HIV-1 nguy hiểm hơn, dễ lây nhiễm hơn và là nguyên nhân


6

của phần lớn các trường hợp nhiễm HIV trên toàn cầu. HIV-2 khó lây nhiễm hơn và chủ
yếu gặp ở Tây Phi. [13], [14], [12], [4].
HIV-1 lại được chia làm 2 nhóm lớn:
-

Nhóm M là nhóm chính có 10 phân nhóm (subtype) ký hiệu từ A đến K gây dịch
chủ yếu trên toàn cầu.

-

Nhóm O lưu hành ở một số ít các nước chủ yếu là Châu Phi.

-

Nhóm N mới được biết đến ở Ca mơ run, gần với virus SIV ở tinh tinh.
Tại các nước Asean có 2 subtype chính là A (E) và B, không có HIV2. Ở Việt Nam

đã có một vài nghiên cứu cho thấy subtype E (CRF01-AE) là chủng HIV phổ biến ở các
quần thể người nhiễm, nhất là khu vực miền Bắc (81-100%), syptype B và các tái tổ hợp
A/B và A/G bắt đầu xuất hiện với tỷ lệ thấp.

Hình 1.2. Phân bố subtype HIV trên thế giới


7

1.1.2. Sinh bệnh học

Hình 1.3. Sơ đồ chu kỳ nhân lên của HIV [3]
HIV được phát hiện trong mọi mô và dịch cơ thể của người bị nhiễm, song nó tập
trung nhiều nhất trong máu, dịch tiết của cơ quan sinh dục (tinh dịch, dịch âm đạo), sữa mẹ
nên có 3 đường lây chính là đường máu, qua đường tình dục và lây truyền từ mẹ sang con
[4], [12], [10].
Sau khi xâm nhập vào cơ thể bị nhiễm khoảng 72 giờ, HIV sẽ xâm nhập và nhân

lên trong các tế bào mà nó ái tính [3]. HIV gây nhiễm tế bào vật chủ qua các bước [9]:
-

Gắn lên bề mặt tế bào cảm thụ, sau đó là quá trình cắm neo và hòa màng (nhờ các
phân tử glycoprotein gp 120 trên bề mặt HIV và các thụ thể CD4, đồng thụ thể
CCR5/CXCR4 trên bề mặt tế bào cảm thụ).

-

Xâm nhập vào tế bào: ARN và các enzyme của virus sẽ vào tế bào vật chủ, rồi sau
đó ARN này được sao mã ngược thành AND nhờ enzym sao chép ngược. ADN mới
hình thành sẽ tích hợp vào bộ gen của tế bào vật chủ (dưới tác dụng của enzyme
intergrase) tạo thành dạng tiền virus. Đoạn ADN tích hợp này có thể nằm im ở dạng
tiềm tàng hoặc hoạt động nhân lên tạo thành các virus mới.[15], [16], [10].


8

-

Sự nhân lên trong tế bào:
•

Sao mã từ tiền virus thành các ARN của HIV và ARN thông tin để dịch mã.

•

Dịch mã: từ các ARN thông tin, tế bào vật chủ sẽ tổng hợp ra các
polyproteins, sau đó nhờ enzyme protease cắt tạo thành các protein cần
thiết cho virus.

•

Các thành phần cấu trúc của virus mới được tạo ra sẽ lắp ráp và nảy chồi
qua màng tế bào vật chủ tạo ra hạt virus trưởng thành mới.

•

Các virus trưởng thành mới này lại lây nhiễm sang các tế bào khác.

Vòng đời của HIVngắn, chỉ khoảng 1,5 ngày từ khi virus xâm nhập vào tế bào vật
chủ đến khi nảy chồi tạo ra virus mới, có khoảng 108 đến 109 hạt virus được tạo ra và phá
hủy mỗi ngày. HIV thiếu các enzyme sửa lỗi trong quá trình sao mã ngược nên rất dễ xẩy
ra lỗi. Khả năng nhân bản nhanh và tần số cao dẫn đến xuất hiện các lỗi do sao chép ngược
của HIV tạo ra nhiều đột biến, dẫn đến tăng cơ hội xuất hiện chủng kháng thuốc và trốn
tránh miễn dịch. [10], [11].
1.1.3. Các giai đoạn lâm sàng và miễn dịch
Nhiễm HIV ở người lớn được phân thành 4 giai đoạn lâm sàng, tùy thuộc vào các
triệu chứng bệnh liên quan đến HIV. [17], [6].

Bảng 1.1: Phân giai đoạn Lâm sàng HIV/AIDS ở người lớn
Giai đoạn lâm sàng 1: - Không có triệu chứng
Không triệu chứng

- Hạch to toàn thân dai dẳng

Giai đoạn lâm sàng 2: - Sút cân mức độ vừa không rõ nguyên nhân (< 10% trọng
Triệu chứng nhẹ

lượng cơ thể)

- Nhiễm trùng hô hấp tái diễn (viêm xoang, viêm amidan,
viên tai giữa, viêm hầu họng)
- Zona (Herpes zoster)
- Viêm khoé miệng
- Loét miệng tái diễn
- Phát ban dát sẩn, ngứa.
- Viêm da bã nhờn
- Nhiễm nấm móng


9

Giai đoạn lâm sàng 3: - Sút cân nặng không rõ nguyên nhân (> 10% trọng lượng
Triệu chứng tiến triển

cơ thể)
- Tiêu chảy không rõ nguyên nhân kéo dài hơn 1 tháng.
- Sốt không rõ nguyên nhân từng đợt hoặc liên tục kéo dài
hơn 1 tháng.
- Nhiễm nấm Candida miệng tái diễn.
- Bạch sản dạng lông ở miệng.
- Lao phổi.
- Nhiễm trùng nặng do vi khuẩn (viêm phổi, viêm mủ
màng phổi, viêm đa cơ mủ, nhiễm trùng xương khớp, viêm
màng não, nhiễm khuẩn huyết).
- Viêm loét miệng hoại tử cấp, viêm lợi hoặc viêm quanh
răng.
- Thiếu máu (Hb< 80g/L), giảm bạch cầu trung tính (<
0.5x109/L), và/hoặc giảm tiểu cầu mạn tính (< 50x109/L)
không rõ nguyên nhân.

Giai đoạn lâm sàng 4: - Hội chứng suy mòn do HIV (sút cân >10% trọng lượng
Triệu chứng nặng

cơ thể, kèm theo sốt kéo dài trên 1 tháng hoặc tiêu chảy kéo
dài trên 1 tháng không rõ nguyên nhân).
- Viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (PCP).
- Nhiễm Herpes simplex mạn tính (ở môi miệng, cơ quan
sinh dục, quanh hậu môn, kéo dài hơn 1 tháng, hoặc bất cứ
đâu trong nội tạng).
- Nhiễm Candida thực quản (hoặc nhiễm candida ở khí
quản, phế quản hoặc phổi).
- Lao ngoài phổi.
- Sarcoma Kaposi.
- Bệnh do Cytomegalovirus (CMV) ở võng mạc hoặc ở các
cơ quan khác.
- Bệnh do Toxoplasma ở hệ thần kinh trung ương.
- Bệnh não do HIV.


10

- Bệnh do Cryptococcus ngoài phổi bao gồm viêm màng
não.
- Bệnh do Mycobacteria avium complex (MAC) lan toả.
- Bệnh não chất trắng đa ổ tiến triển (Progessive multifocal
leukoencephalopathy -PML).
- Tiêu chảy mạn tính do Cryptosporidia.
- Tiêu chảy mạn tính do Isospora
- Bệnh do nấm lan toả (bệnh nấm Penicillium, bệnh nấm

Histoplasma ngoài phổi,).
- Nhiễm trùng huyết tái diễn (bao gồm nhiễm Sallmonella
không phải thương hàn).
- U lympho ở não hoặc u lympho non-Hodgkin tế bào B.
- Ung thư cổ tử cung xâm nhập (ung thư biểu mô).
- Bệnh do Leishmania lan toả không điển hình.
- Bệnh lý thận do HIV.
- Viêm cơ tim do HIV.
1.1.4. Phân giai đoạn miễn dịch
Tình trạng miễn dịch của người lớn nhiễm HIV được đánh giá thông qua chỉ số tế
bào CD4. Số lượng CD4 phản ánh trung thực nhất tình trạng suy giảm miễn dịch của bệnh
nhân và hỗ trợ cho phân loại lâm sàng.

Bảng 1.2: Phân giai đoạn miễn dịch nhiễm HIV/AIDS ở người lớn
Mức độ

Số tế bào CD4/mm3

Bình thường hoặc suy giảm không đáng kể

> 500

Suy giảm nhẹ

350 – 499

Suy giảm tiến triển

200 – 349

Suy giảm nặng

< 200

1.1.5. Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm HIV tiến triển (bao gồm AIDS):
- Có dấu hiệu bệnh lý thuộc giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4 (chẩn đoán lâm sàng hoặc


11

xác định) và/hoặc
- Số lượng CD4 < 350 TB/mm3
AIDS được xác định khi người nhiễm HIV có bất kỳ bệnh lý nào thuộc giai đoạn 4
(chẩn đoán lâm sàng hoặc xác định), hoặc số lượng CD4 giảm xuống < 200 TB/mm3.
1.2. ĐIỀU TRỊ HIV
1.2.1. Các nhóm thuốc và cơ chế tác dụng

Hình 1.4. Vị trí tác động của các nhóm thuốc ARV. [18]
Các thuốc kháng HIV được gọi chung là thuốc ARV (Antiretroviral) và liệu pháp
điều trị là ART (Antiretroviral therapy). Cho đến nay, FDA đã phê duyệt cho hơn 30 thuốc
và phối hợp thuốc ARV để điều trị HIV/AIDS. Dựa vào các vị trí tác động trong quá trình
gắn kết, xâm nhập, nhân lên của HIV ở tế bào đích, người ta chia ra các nhóm thuốc ARV
sau [19]:
Sản phẩm đa kết hợp
Thương hiệu
Tên chung
efavirenz, emtricitabine và tenofovir
Atripla
disoproxil fumarate
emtricitabine, rilpivirine, và tenofovir

Complera
disoproxil fumarate

Nhà sản xuất Tên
Bristol-Myers Squibb và
Gilead Sciences
Gilead Sciences


12

Stribild

elvitegravir, cobicistat, emtricitabine,

Gilead Sciences

tenofovir disoproxil fumarate

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược nucleoside (NRTI)
Thương
hiệu
Combivir
Emtriva
Epivir
Epzicom

Tên chung

Nhà sản xuất Tên

lamivudine và zidovudine
GlaxoSmithKline
emtricitabine, FTC
Gilead Sciences
lamivudine, 3TC
GlaxoSmithKline
abacavir và lamivudine
GlaxoSmithKline
zalcitabine, dideoxycytidine, ddC (không còn
Hoffmann-La Roche
HIVID
bán trên thị trường)
Retrovir zidovudine, Azidothymidine, AZT, ZDV
GlaxoSmithKline
Trizivir abacavir, zidovudine, và lamivudine
GlaxoSmithKline
Truvada tenofovir disoproxil fumarate và emtricitabine
Gilead Sciences, Inc
Videx EC ruột phủ didanosine, ddI EC
Bristol Myers SquibbVidex
didanosine, dideoxyinosine, ddI
Bristol Myers SquibbViread
tenofovir disoproxil fumarate, TDF
Gilead
Zerit
stavudine, d4T
Bristol Myers SquibbZiagen
ABC sulfate, ABC
GlaxoSmithKline

Thuốc ức chế enzyme sao chép ngược Nonnucleoside (NNRTI)
Thương hiệu
Edurant
Intelence
Rescriptor
Sustiva
Viramune
XR Viramune

Tên chung
rilpivirine
etravirine
delavirdine, DLV
efavirenz, EFV
nevirapine, NVP
nevirapine, NVP

Nhà sản xuất Tên
Tibotec Therapeutics
Tibotec Therapeutics
Pfizer
Bristol Myers SquibbBoehringer Ingelheim
Boehringer Ingelheim

Thuốc ức chế enzyme protease (PI)
Thương hiệu
Agenerase
Aptivus
Crixivan
Fortovase

Invirase
Kaletra

Tên chung
amprenavir, APV (không còn bán
trên thị trường)
tipranavir, TPV
indinavir, IDV,
saquinavir (không còn bán trên thị
trường)
saquinavir mesylate, SQV
lopinavir và ritonavir, LPV / RTV

Nhà sản xuất Tên
GlaxoSmithKline
Boehringer Ingelheim
Merck
Hoffmann-La Roche
Hoffmann-La Roche
Abbott Laboratories


13

Lexiva
Norvir
Prezista
Reyataz
Viracept

Fosamprenavir Canxi, FOS-APV
ritonavir, RTV
darunavir
atazanavir sulfate, ATV
nelfinavir mesylate, NFV

GlaxoSmithKline
Abbott Laboratories
Tibotec, Inc
Bristol-Myers Squibb
Agouron Dược phẩm


14

Thuốc ức chế hòa màng(FIs)
Thương hiệu
Fuzeon

Tên chung
enfuvirtide, T-20

Tên nhà sản xuất
Hoffmann-La Roche & Trimeris

Thuốc ức chế đồng thụ thể:
Thương hiệu
Selzentry

Tên chung

maraviroc

Tên nhà sản xuất
Pfizer

Tên chung
raltegravir
dolutegravir

Tên nhà sản xuất
Merck & Co, Inc
GlaxoSmithKline

Thuốc ức chế tích hợp (IIs):
Thương hiệu
Isentress
Tivicay

1.2.1.1. Cơ chế tác dụng của các nhóm thuốc ARV
- Nhóm NRTIs (gồm NsRTIs và NtRTIs):
Đây là nhóm thuốc đầu tiên điều trị HIV/AIDS được nghiên cứu và sử dụng. Tuy
hiệu lực chống lại HIV kém hơn nhóm NNRTIs và PIs nhưng các thuốc NRTIs vẫn giữ vai
trò trung tâm trong điều trị HIV và là một phần trong các phác đồ điều trị. Các thuốc nhóm
này tác động trên cả HIV-1 và HIV-2 [20], [21], [22].
Các thuốc NRTIs làm gián đoạn chu kỳ nhân lên của HIV bằng cách ức chế cạnh
tranh với enzyme sao chép ngược của virus và chấm dứt chuỗi ADN [23]. NRTIs có cấu
trúc tương tự như các nucleoside (hoặc nucleotid) cơ bản của ADN, nên chúng thay thế các
phân tử này trong chuỗi ADN tiền virus, kết quả là chấm dứt sự hình thành của chuỗi ADN
tiền virus. [24]
Tenofovir, Lamivudin và Emtricitabine cũng có tác dụng chống lại HBV, do đó hay

được chọn để điều trị cho bệnh nhân đồng nhiễm HIV và HBV [20].
- Nhóm NNRTIs:
NNRTIs được giới thiệu vào năm 1996, với thuốc đầu tiên là Nevirapin. Các thuốc
NNRTIs có hoạt tính mạnh chống lại HIV-1 và là một phần của phác đồ ưu tiên ban đầu.
Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm đã cho thấy Etravirine cũng có hoạt tính chống lại
HIV-2 [25].
Vị trí tác động là enzyme sao chép ngược của HIV. Enzyme sao chép ngược của HIV
bao gồm 2 tiểu đơn vị là p66 và p51. Thuốc liên kết với tiểu đơn vị p66 của enzyme, liên kết


15

không cạnh tranh này làm thay đổi cấu trúc của enzyme dẫn đến thay đổi vị trí hoạt động và
hạn chế hoạt động của enzyme [26].
- Nhóm PIs:
Nhóm thuốc PIs lần đầu tiên được giới thiệu năm 1995 và là một phần quan trọng
trong điều trị HIV. Thuốc ức chế enzyme protease của HIV. Enzyme protease của HIV bản
chất là 99-amino-acid, aspartic acid protein. Enzyme này chịu trách nhiệm cho sự trưởng
thành của các hạt virus mới bằng cách cắt các gag và gag-pol polypeptid (là các tiền
protein cấu trúc và chức năng của virus) thành các tiểu đơn vị cấu trúc capsid và các
protein chức năng của HIV trong hoặc ngay sau khi virus bắt đầu nẩy chồi từ tế bào bị
nhiễm để hình thành hạt virus mới.
Chức năng của các PIs như là chất ức chế cạnh tranh, trực tiếp gắn kết với HIVprotease làm cho các enzyme protease không thể phân cắt tiếp các polypeptide. Nhóm
PIs có hoạt tính lâm sàng với cả 2 type HIV-1 và HIV-2 [27].
- Nhóm ức chế tích hợp (IIs):
Enzyme Intergrase của HIV chịu trách nhiệm cho việc vận chuyển và gắn kết ADN
tiền virus vào các nhiễm sắc thể của tế bào vật chủ. [28].Quá trình tích hợp này của tiền
virus gồm 2 phản ứng:
(1)

Tạo ra các sợi tiền virus (sợi ADN tiền virus) trong bào tương của tế bào vật chủ,

(2)

Gắn kết ADN tiền virus và ADN tế bào vật chủ.
Cả hai thuốc Raltegravir và Elvitegravir ức chế cạnh tranh quá trình gắn kết bằng

liên kết ion kim loại tại vị trí hoạt động của enzyme. [29]
- Nhóm ức chế hòa màng (FIs):
Nhóm FIs là nhóm thuốc kháng virus đầu tiên tác động vào chu kỳ nhân lên của
virus bên ngoài tế bào vật chủ. Enfuvirtide (Fuzeon) là sản phẩm duy nhất trên thị trường
của nhóm FIs và đã được FDA chấp thuận cho sử dụng vào năm 2003. [30]
Thuốc FIs hoạt động bên ngoài tế bào để ngăn chặn sự hợp nhất của HIV với các tế
bào CD4 hoặc các tế bào cảm thụ khác. Enfuvirtide ngăn chặn bước thứ 2 trong quá trình
hòa màng bằng cách liên kết với vùng HR1 của gp41, làm cho HR1 và HR2 gấp không
đúng cách, do đó ngăn cản sự thay đổi hình dạng của gp41, cần thiết để hoàn thành bước
cuối cùng trong quá trình hòa màng.[31] [32]


16

- Nhóm thuốc ức chế đồng thụ thể (CRAs):
Tháng 8 năm 2007, Maraviroc (Selzentry) được chấp thuận lưu hành bởi FDA.
Trong quá trình HIV gắn vào tế bào CD4, bắt đầu bằng sự gắn kết cảu phân tử
protein gp120 của HIV với thụ thể CD4. Sự gắn kết này gây ra sự thay đổi cấu trúc để bộc
lộ ra vòng V3 ủa gp120. Vòng V3 này sau đó sẽ gắn kết với đồng thụ thể (CCR5 hoặc
CXCR4), cho phép gp41 chèn chính nó vào tế bào vật chủ và dẫn đến sự hợp nhất của lớp
vỏ virus và màng tế bào.
Maraviroc là một phân tử nhỏ, liên kết có chọn lọc và thuận nghịch với đồng thụ
thể CCR5, ngăn chặn sự tương tác với V3 và ức chế sự hợp nhất của lớp vỏ virus và màng

tế bào. Maraviroc chỉ có hoạt tính chống lại CCR5 của HIV-1, nó không có hoạt tính chống
lại CXCR4.
1.2.1.2. Các thuốc hiện có tại Việt Nam
Các thuốc ARV ở nước ta chủ yếu được tài trợ bởi các chương trình nên hiện nay
chỉ có một số thuốc thuộc nhóm NRTIs, NNRTIs và PIs, còn các thuốc thuộc nhóm khác là
thuốc mới rất đắt tiền hiện nay chưa có mặt tại Việt Nam. Một số công ty dược phẩm trong
nước hiện đã có thể sản xuất được một số thuốc nhóm NRTIs và NNRTIs. Các thuốc ARV
hiện có ở Việt Nam gồm:
-

Thuốc nhóm NRTIs: Abacavir (ABC), Didanosine (ddI), Lamivudine (3TC),
Zidovudine (AZT), Stavudine (D4T), Tenofovir (TDF).

-

Thuốc nhóm NNRTIs: Efavirenz (EFV) và Nevirapine (NVP).

-

Thuốc nhóm PIs: hiện ở Việt Nam chỉ có duy nhất Lopinavir/ritonavir với biệt dược
là Aluvia của hãng Abbott.

1.2.2. Các phác đồ điều trị ARV bậc 1
Theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam, năm 2011, các phác đồ điều trị ARV bậc 1
[17], [33]:
-

Phác đồ chính: TDF + 3TC + EFV hoặc TDF + 3TC + NVP

-

Phác đồ thay thế: AZT + 3TC + EFV hoặc AZT + 3TC + NVP


17

1.2.3. Chỉ định điều trị ARV bậc 1
Theo quyết định 3003 (năm 2009) mới nhất của Bộ Y tế về chẩn đoán và điều trị
HIV/AIDS [33], Bệnh nhân HIV được chỉ định điều trị ARV khi:
- Người nhiễm HIV có số lượng tế bào TCD4 ≤ 350 tế bào/mm3 không phụ thuộc
giai đoạn lâm sàng hoặc.
- Người nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3, 4, không phụ thuộc số lượng tế bào
TCD4.
1.2.4. Tình hình điều trị HIV/AIDS trên thế giới và tại Việt Nam
1.2.4.1. Tình hình điều trị HIV/AIDS trên thế giới
Theo báo cáo mới nhất của UNAIDS [1], tính đến hết năm 2011 ước tính có
khoảng 34.0 triệu người nhiễm HIV trên toàn Thế giới. Số người nhiễm HIV trên toàn Thế
giới tiếp tục gia tăng do số người sống sót nhờ tác dụng của điều trị và số người nhiễm mới
vẫn tiếp tục gia tăng.
Theo báo cáo của UNAIDS, trong năm 2011, trên toàn Thế giới có 1.7 triệu người
chết do các bệnh có liên quan đến AIDS [1.5 triệu – 1.9 triệu], giảm 24% so với cùng kỳ năm
2005 (có 2.3 triệu người chết do AIDS năm 2005). Khu vực có số người chết do AIDS nhiều
nhất vẫn là châu Phi khi số người chết do AIDS thuộc khu vực này chiếm tới 70% số người
chết trên toàn thế giới.
Liệu pháp điều trị kháng HIV bằng các thuốc kháng retrovirus hoạt lực cao
(HAART) đã đạt được nhiều thành quả to lớn. Kể từ năm 2005, HAART đã cứu sống
khoảng 14 triệu người ở các nước có nguồn lực trung bình và kém, trong đó có 9 triệu
người ở khu vực cận Sahara châu Phi.
1.2.4.2. Tình hình dịch HIV/AIDS tại Việt Nam
Theo báo cáo năm 2012 của Cục phòng chống HIV/AIDS [34], tính đến

30/11/2012tại Việt Nam, số trường hợp nhiễm HIV hiện còn sống là 208.866 trường hợp,
số bệnh nhân AIDS hiện còn sống là 59.839 và 62.184 trường hợp tử vong do AIDS. Riêng
11 tháng đầu năm 2012, cả nước phát hiện 11.102 trường hợp nhiễm HIV, 3.716 bệnh nhân
AIDS và 961 người tử vong do AIDS. So với cùng kỳ năm 2011, số trường hợp nhiễm HIV
phát hiện và báo cáo giảm 26%, số người tử vong giảm 53%.


18

1.3. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ĐIỀU TRỊ ARV PHÁC ĐỒ BẬC 1
1.3.1. Các nghiên cứu trên thế giới
Tính đến nay, đã hơn 30 năm kể từ khi phát hiện ca nhiễm HIV/AIDS lần đầu tiên
tại LosAngerles. Rất nhiều công trình, dự án nghiên cứu về điều trị ARV trên thế giới ra
đời, góp phần không nhỏ cho công cuộc phòng chống HIV/AIDS có được như ngày hôm
nay.
Năm 2005, Patrice Severe và cộng sự đã nghiên cứu hiệu quả điều trị kháng virus
trong 1004 bệnh nhân HIV/AIDS chưa điều trị thuốc kháng virus trước đây tại Port-auPrince, Haiti. Ở người lớn và thanh thiếu niên, mức tăng trung bình của tế bào TCD4 sau
một năm là 163 tế bào/mm3. [35]
Năm 2007, Weerawat Manosuthi và cộng sự đã nghiên cứu “tính an toàn và hiệu
quả của sự kết hợp phác đồ Stavudine, Lamivudine và Nevirapine để điều trị bệnh nhân
HIV/AIDS với TCD4< 50 tế bào/mm 3 so với TCD4> 50 tế bào/mm 3” ở 204 bệnh nhân
tại Bệnh viện Truyền nhiễm Bamrasnaradura Thái Lan. Kết quả cho thấy nhóm TCD4<
50 tế bào/mm3 có số tế bào trung bình là 6 tế bào/mm 3 (16-29 tế bào/mm 3) và nhóm còn
lại là 139 tế bào/mm 3 (92-198 tế bào/mm 3). Sau 48 tuần điều trị bằng ARV, nồng độ
HIV RNA trong huyết tương của nhóm có TCD4< 50 tế bào/mm 3 đạt 90.5% và nhóm
còn lại đạt 96.9% với số bản sao dưới 50 copies/ml (p= 0.206). Tại thời điểm 12, 24, 36
và 48 tuần điều trị ARV thì số tế bào TCD4 đạt được ở nhóm có số tế bào TCD4< 50
trước điều trị là 98, 142, 176 và 201 tế bào/mm 3 và nhóm còn lại cũng tương ứng là
248, 301, 336 và 367 tế bào/mm 3. Tác giả kết luận không có sự khác biệt giữa 2 nhóm
điều trị [36].

Năm 2008, Tsertsvadze T và cộng sự trong nghiên cứu về điều trị ARV tại Georgia
trên 594 bệnh nhân được điều trị ARV cho kết quả: 22/594 trường hợp ngừng điều trị, 111
bệnh nhân tử vong, 461 đang tiếp tục điều trị ARV, 406 bệnh nhân người lớn và 21 trẻ em
sử dụng phác đồ bậc 1, 31 người lớn và 2 trẻ em sử dụng phác đồ bậc 2, trong đó 7 trường
hợp thất bại về mặt miễn dịch, 1 thất bại về lâm sàng và 47 trường hợp thất bại về virus
học [37].
1.3.2. Các nghiên cứu tại Việt Nam
Năm 2005, Nguyễn Đức Hiền và cộng sự nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết quả điều
trị bằng thuốc ức chế virus (ARV) trên bệnh nhân HIV/AIDS tại Viện y học lâm sàng các


19

bệnh nhiệt đới”, tác giả cho thấy kết quả đạt được là đáp ứng tốt về lâm sàng và miễn dịch
đối với bệnh nhân điều trị 3 thuốc [38].
Năm 2008, Nguyễn Trần Chính và cộng sự đã nghiên cứu “ Hiệu quả điều trị phác
đồ ARV bậc 1 tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới thành phố Hồ Chí Minh” trên 889 bệnh nhân.
Kết quả cho thấy số bệnh nhân chủ yếu là nam giới 77%, lây nhiễm do tiêm chích ma túy
80.4% và trong giai đoạn lâm sàng 3 hoặc 4 là 51%. Điều tra cơ bản TCD4 trung bình
trước điều trị là 143 tế bào/mm3, sau một năm TCD4 trung bình là 241 tb/mm 3. Tác giả cho
thấy đáp ứng điều trị ARV là tốt bằng phác đồ bậc 1, một tỷ lệ nhỏ phải chuyển đổi phác đồ
do tác dụng không mong muốn của ARV hay tương tác thuốc với ma túy hoặc bệnh nhân
tham gia điều trị ở giai đoạn muộn, khi TCD4< 100 hoặc trong giai đoạn WHO 3 hoặc 4
[39].
Năm 2010, Nguyễn Văn Kính và cộng sự đã tiến hành “ Đánh giá thực trạng sử
dụng thuốc kháng virus (ARV) tại Việt Nam” trên 1072 Bệnh nhân được điều trị ARV. Kết
quả cho thấy: tỷ lệ bệnh nhân duy trì ARV phác đồ bậc 1 sau 12 tháng điều trị là 89.9%,
sau 24 tháng là 87.1%. Cân nặng của bệnh nhân tăng so với trước điều trị 2.1kg, số lượng
tế bào TCD4 trung bình trước điều trị là 131.7 tb/mm 3, sau khi điều trị ARV được 6, 12 và
24 tháng lần lượt là 245, 274 và 395 tế bào/mm 3. Tác giả kết luận việc duy trì ARV làm

tăng khả năng miễn dịch cho bệnh nhân [40].


20

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHÊN CỨU
2.1.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS- Bệnh viện 09- Hà
Nội.
2.1.2. Thời gian nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trong thời gian từ tháng 06/2011 đến tháng 06/2014.
2.2. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân HIV/AIDS đã và đang được điều trị phác
đồ ARV bậc 1.
2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
-

Tuổi từ 18 trở lên

-

BN chẩn đoán xác định HIV (+)

-

Bắt đầu điều trị ARV bậc 1 từ tháng 06/2011 đến 06/2014 tại Bệnh viện 09.

-

Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
-

BN bỏ trị hoặc mất dấu khi điều trị không đủ 6 tháng ARV.

-

BN không có đủ các xét nghiệm

2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
-

Nghiên cứu mô tả cắt ngang kết hợp hồi cứu và tiến cứu.

-

Nghiên cứu hồi cứu về các đối tượng bắt đầu điều trị ARV bậc 1 từ tháng 06/2011
đến 31/2/2013 thông qua hồ sơ bệnh án bệnh Phòng khám ngoại trú- Bệnh viện 09.

-

Nghiên cứu tiến cứu: từ tháng 01/3/2014 cho đến 31/06/2014, tiếp tục theo dõi và
đánh giá các đối tượng đã được chọn vào nghiên cứu.


21

2.3.2. Cỡ mẫu
-

Phương pháp chọn mẫu thuận tiện.

-

Cỡ mẫu: tất cả bệnh nhân đạt tiêu chuẩn đều được chọn vào nghiên cứu.

Phương pháp thu thập số liệu nghiên cứu:
Lựa chọn hồ sơ bệnh án của tất cả các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn nghiên cứu tại
Phòng khám ngoại trú HIV/AIDS- Bệnh viện 09, sau đó thu thập các dữ liệu nghiên cứu
dựa trên những bệnh án đó theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1).
Thu thập thông tin trực tiếp từ bệnh nhân tham gia nghiên cứu.
2.3.2.1. Các chỉ số nghiên cứu
Một số đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu:
•

Tuổi

•

Giới

•

Nghề nghiệp

•

Trình độ học vấn

•

Đường lây nhiễm HIV

•

Tình trạng đồng nhiễm viêm gan B, C

•

Số bệnh nhân điều trị theo từng phác đồ ARV bậc 1

•

Tình trạng hiện tại của bệnh nhân (đang điều trị, chuyển/bỏ trị/mất dấu, tử
vong).

Mô tả diễn biến lâm sàng, miễn dịch, virus học ở bệnh nhân HIV/AIDS điều
trị ARV bậc 1 tại BV 09 từ 6/2011 đến 6/2014.
-

Mô tả sự thay đổi về mặt lâm sàng theo thời gian điều trị:
•

Thay đổi về trung bình cân nặng

•

Thay đổi về giai đoạn lâm sàng: đánh giá theo 4 giai đoạn lâm sàng (GĐLS
I, II, III, IV) theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế
Việt Nam, năm 2009.[17]

-

Mô tả thay đổi về miễn dịch: thông qua sự thay đổi số lượng tế bào CD4 trong 1
mm3 máu theo thời gian điều trị.


22

-

Mô tả thay đổi về tải lượng virus HIV theo thời gian điều trị. Kết quả được chia
thành các mức độ:
Dưới ngưỡng phát hiện: Mức 0
< 5000 copies/mL

: Mức 1

≥ 5000 copies/mL

: Mức 2

-

Mô tả thay đổi về mặt huyết học

-

Mô tả thay đổi về chỉ số chức năng gan, thận

-

Thất bại phác đồ ARV bậc 1
Đánh giá một số yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị ARV.

-

Tuổi

-

Giới

-

Nghề nghiệp

-

Trình độ học vấn

-

Đường lây nhiễm HIV

-

Mức độ tuân thủ điều trị

-

Tác dụng không mong muốn của ART bậc 1.

-

Đồng nhiễm viêm gan B, C.

-

Số lượng tế bào CD4 trước điều trị. Chia CD4 trước điều trị thành 2 nhóm: CD4 ≤
200 tế bào/mm3 và CD4 > 200 tế bào/mm3.

-

Tải lượng virus HIV trước điều trị. Chia Tải lượng virus trước điều trị thành 2
nhóm > 100000 copies/mL và ≤ 100000 copies/mL

2.3.2.2. Các thời điểm đánh giá
-

Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu sẽ được đánh giá tại các thời
điểm trước điều trị, sau điều trị 06 tháng, sau điều trị 12 tháng, sau điều trị 18
tháng, sau điều trị 24 tháng, sau điều trị 30 tháng, sau điều trị 36 tháng.

-

Ngoài ra Bệnh nhân sẽ được đánh giá tại các thời điểm xuất hiện các tác dụng
không mong muốn, các nhiễm trung cơ hội hoặc các bất thường khác nếu có.


23

2.3.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá
2.3.3.1 Các triệu chứng lâm sàng
Do các bác sỹ tại Phòng khám ngoại trú- Khoa Khám bệnh- Bệnh viện 09 khám và
đánh giá.
2.3.3.2 Chẩn đoán các nhiễm trùng cơ hội
Được dựa vào các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và xếp theo “Hướng dẫn
chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y tế Việt Nam ban hành kèm theo Quyết định số
3003/QĐ-BYT ngày 18/08/2009 và Quyết định bổ sung 4139/QĐ-BYT năm 2011 của Bộ
Y tế. [33]
2.3.3.3 Đánh giá mức độ tuân thủ điều trị
-

Tốt: Uống ≥ 95% số thuốc.

-

Trung bình: Uống từ 85% - 94% số thuốc

-

Kém: Uống < 85% số thuốc

-

Bỏ điều trị: Bỏ không đến khám và điều trị ARV trên 3 tháng

2.3.3.4 Tiêu chuẩn đánh giá thất bại điều trị
-

Áp dụng theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2009 [17]
•

Tiêu chuẩn thất bại về mặt lâm sàng: Xuất hiện mới hoặc tái phát các bệnh lý thuộc
giai đoạn lâm sàng IV sau điều trị ít nhất 6 tháng.

•

Tiêu chuẩn thất bại về miễn dịch học:
 CD4 giảm xuống bằng hoặc dưới mức CD4 ban đầu trước điều trị, hoặc
 CD4 giảm dưới một nửa so với mức CD4 cao nhất đạt được, hoặc
 CD4 dưới 100 tế bào/mm3 máu liên tục trong một năm liền, không tăng.

•

Tiêu chuẩn thất bại về virus học:
 Tải lượng virus đo được trên 5000 copies/mL trong 2 lần xét nghiệm cách
nhau ít nhất 1 tháng, hoặc
 Tải lượng virus trên 1000 copies/mL và có xét nghiệm gen kháng thuốc
khẳng định kháng với ARV đang dùng.


24

-

Trong nghiên cứu này, tất cả bệnh nhân thất bại đều được khẳng định bằng gen

kháng thuốc.
2.3.3.5 Các tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá khác:
•

Đồng nhiễm viêm gan B: Khi bệnh nhân nhiễm HIV có xét nghiệm HBsAg dương
tính.

•

Đồng nhiễm viêm gan C: Khi bệnh nhân nhiễm HIV có xét nghiệm Anti-HCV
dương tính.

•

Thay đổi nồng độ ALT máu [17], [41], [42]:
 ALT bình thường: ≤ 40UI/L ở 37oC
 ALT tăng nhẹ (mức độ 1): tăng 1,25- 2,5 lần giới hạn trên của giá trị bình
thường.
 ALT tăng trung bình (mức độ 2): tăng 2,5- 5 lần giới hạn trên của giá trị
bình thường.
 ALT tăng nặng (mức độ 3): tăng 5- 10 lần giới hạn trên của giá trị bình
thường.
 ALT tăng nặng đe dọa đến tính mạng (mức độ 4): tăng > 10 lần giới hạn
trên của giá trị bình thường.

•

Suy thận: Khi Creatinine máu > 120 µmol/L [41], [42]

•

Tăng Glucose máu [41], [42]:
 Tăng khi Glucose máu > 7,0 mmol/L

•

Tăng Cholestrol máu [41], [42]:
 Tăng Cholesterol máu > 6,20 mmol/L

•

Tăng Triglyceride máu [41], [42]:
 Tăng Triglyceride máu > 4,52 mmol/L


25

2.3.4. Các kỹ thuật xét nghiệm:
2.3.4.1. Xét nghiệm chẩn đoán HIV:
BV 09 sử dụng Phương cách III để chẩn đoán nhiễm HIV, phương pháp được thực
hiện tại khoa xét nghiêm- Bệnh viên Saint Paul.
Mẫu huyết thanh được coi là dương tính với phương cách III khi mẫu đó dương
tính trong cả 3 lần xét nghiệm bằng 3 kỹ thuật có nguyên lý và chế phẩm kháng nguyên
khác nhau.
-

Kỹ thuật ngưng kết hạt vi lượng: (Microtiter Particle Agglutination) SERODIA.

-

Kỹ thuật miễn dịch hấp thụ gắn enzyme: ELISA (Enzyme Linked
Immunosorbent Assay).

Cho tới nay đã có 4 thế hệ ELISA:
+ Thế hệ 1: kháng nguyên HIV được tinh chế từng phần lấy từ HIV bị phá vỡ hoàn
toàn trong nuôi cấy tế bào.
+ Thế hệ 2: kháng nguyên là các protein tái tổ hợp, tổng hợp.
+ Thế hệ 3: kháng nguyên là các protein tái tổ hợp, tổng hợp; phát hiện kháng thể
typ IgG và IgM.
+ Thế hệ 4: xét nghiệm này tìm cả khàng nguyên và kháng thể.
Dựa vào nguyên lý kỹ thuật người ta chia ELISA ra làm 4 loại: ELISA gián tiếp,
ELISA cạnh tranh, ELISA “Sandwich” kháng nguyên, ELISA tìm cả kháng nguyên và
kháng thể (thế hệ 4).
-

Kỹ thuật sắc ký miễn dịch (Immuno Chromato Assay): DETERMINE.

2.3.4.2. Xét nghiệm tế bào miễn dịch
Đếm số lượng tế bào TCD4 được thực hiện bằng máy Cyflow, tại khoa xét nghiệm,
Bệnh viện 09.
Quy trình đếm tế bào T-CD4 trên máy CYFLOW: Hệ thống máy Cyflow có 1 đèn
laser, có khả năng khảo sát 3 chỉ tiêu bao gồm SSC và hai màu huỳnh quang, có thể cung
cấp các kết quả về cả phần trăm hoặc số lượng tuyệt đối tế bào lympho T-CD4 tùy vào bộ
sinh phẩm sử dụng (CD4-PE hoặc CD45 PE Dy647/CD4 PE). Hệ thống máy Cyflow xác