Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân Basedow mang thai trước và sau 12 tuần điều trị tại Bệnh viện Nội tiết Trung ương

1

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Basedow là một bệnh cường chức năng tuyến giáp do tăng tiết quá nhiều
hormone tuyến giáp (T3,T4). Bệnh thường gặp và chiếm tỷ lệ cao trong các bệnh
lý tuyến giáp. Từ vài thập niên trở lại đây, các nhà khoa học trên thế giới đã
nghiên cứu và khẳng định Basedow là một bệnh có cơ chế tự miễn dịch [1] ,[
2] ,[ 3] ,[ 4]. Cơ chế bệnh sinh của bệnh là do sự xuất hiện kháng thể kháng thụ
thể TSH (TSH receptor antibody–TRAb) [2] ,[ 5]. Sự xuất hiện TRAb ở bệnh
nhân Basedow là yếu tố quan trọng kích thích quá trình tổng hợp và giải phóng
hormon tuyến giáp vào máu gây ra thay đổi ở các cơ quan và tổ chức như mắt,
cơ tim … trong thực tế vẫn có một số ít trường hợp ở bệnh nhân Basedow không
có tăng nồng độ các tự kháng thể TRAb chiếm tỷ lệ khoảng 5% [3].
Basedow là bệnh tự miễn thường gặp ở cả 2 giới, nhưng chủ yếu là nữ
chiếm tỷ lệ khoảng 80 – 90%, tuổi thường gặp là độ tuổi sinh đẻ của phụ nữ
[2] ,[ 3] ,[ 6].
Ngày nay, vấn đề sinh đẻ và kế hoạch hóa gia đình đang được Đảng và
Nhà Nước quan tâm đúng mức, nó ảnh hưởng tới sự phát triển giống nòi. Do
vậy, khi người phụ nữ mang thai được chăm sóc và theo dõi đặc biệt nhằm
mục đích tìm, chẩn đoán và điều trị sớm cho mẹ và bảo vệ thai nhi. Cường
chức năng tuyến giáp có yếu tố tự miễn trong thời kỳ mang thai chiếm khoảng
0,1% đến 0,4% tất cả các phụ nữ mang thai [5] ,[ 6] ,[ 7]. Ở phụ nữ mang thai
có cường giáp tự miễn gây nên tăng nồng độ hormone tuyến giáp, giảm
hormone tuyến yên và kháng thể kháng thụ thể TSH (TRAb), các yếu tố trên
ảnh hưởng trực tiếp đến các giai đoạn của quá trình hình thành, phát triển của
thai nhi cũng như trẻ sau khi sinh [5] ,[ 8] cùng với việc thay đổi nội tiết của
người phụ nữ khi mang thai, sự tăng nồng độ hormone sinh dục (estrogen,
progesteron) và hormone nhau thai hCG vừa là yếu tố kích thích quá trình tự
miễn của bệnh Basedow, vừa là yếu tố làm cho quá trình mang thai nặng nề

hơn. Trong quý đầu của thai kỳ, quá trình thụ thai là 1 stress cho tuyến giáp,


2

2

là nguyên nhân khởi động quá trình tự miễn dịch của cơ thể tác động lên việc
tổng hợp và bài tiết hormone tuyến giáp. Theo khuyến cáo của Hiệp hội
Tuyến giáp Hoa kỳ (ATA: American Thyroid Association) [7], nên thực hiện
đo kháng thể kháng thụ thể TSH ở phụ nữ Basedow mang thai 3 tháng đầu và
tuần 22 đến tuần 26 của thai kỳ để đánh giá nguy cơ và có biện pháp theo dõi,
can thiệp cho bệnh nhân hạn chế ảnh hưởng đến sự hình thành và phát triển
của thai nhi trong bào thai cũng như sau khi sinh [7] ,[ 9] ,[ 10].
Các nhà khoa học đã chỉ ra rằng, nhau thai của người mẹ chỉ cho qua
iod, TRAb... còn hormone giáp, hormone tuyến yên TSH không qua được
nhau thai, trong thời kỳ mang thai thì TRAb tăng nhiều nhất trong 3 tháng đầu
và sẽ giảm dần tác động đến tuyến giáp của mẹ và thai nhi ít hơn vào 3 tháng
giữa và 3 tháng cuối vì từ tháng thứ tư của thời kỳ bào thai, tuyến giáp thai
nhi bắt đầu hoạt động chức năng, khi mà các nang giáp, đặc trưng của tuyến
giáp trưởng thành đã biệt hóa bắt đầu tự tổng hợp hormone giáp [6],[11],[12] ,
[13]. Hiện nay, điều trị nội khoa cho bệnh nhân Basdow mang thai trong 3
tháng đầu là lựa chọn duy nhất để tránh ảnh hưởng tới sự phát triển của thai
[1],[7],[14].
Tại Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu nào về bệnh Basedow ở phụ nữ
mang thai, sự ảnh hưởng của chức năng tuyến giáp và TRAb đến sự phát triển
của thai nhi, trẻ sơ sinh ở các giai đoạn khác nhau của thai kỳ. Vì vậy tôi tiến
hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân
Basedow mang thai trước và sau 12 tuần điều trị tại Bệnh viện Nội tiết
Trung ương”.

Với 2 mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh Basedow ở bệnh
nhân mang thai 3 tháng đầu.

2.

Nhận xét sự thay đổi lâm sàng và hormone tuyến giáp, tuyến yên
TSH và TRAb ở bệnh nhân Basedow mang thai sau 12 tuần điều trị.


3

3

Chương 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Đại cương bệnh Basedow
1.1.1. Định nghĩa và dịch tễ bệnh Basedow
1.1.1.1. Định nghĩa Basedow: Basedow là một bệnh tự miễn, được đặc
trưng bởi cường chức năng tuyến giáp do các kháng thể miễn dịch xuất hiện
và lưu hành trong máu [1] ,[ 3] ,[ 14] [15].
Cường giáp là hội chứng gây ra do tình trạng tăng quá mức hormone
tuyến giáp. [3] ,[ 14]
1.1.1.2. Dịch tễ: Basedow là nguyên nhân gây cường giáp thường hay gặp,
đặc biệt là ở bệnh nhân trẻ tuổi, nữ gặp nhiều hơn nam: Tỷ lệ nữ/nam 6-8/1 [1]
[3].

- Theo thống kê của Mai Thế Trạch- năm 1992, tại Bệnh viện Bạch Mai
số người mắc bệnh Basedow chiếm khoảng 45,8% tổng số người mắc các
bệnh nội tiết đến điều trị, trong đó có khoảng từ 10 – 39% số người có bướu
giáp. Trong số này nữ chiếm 80% tổng số bệnh nhân.
- Theo nghiên cứu Trần Thị Thanh Hóa [16] năm 2002 thì tỷ lệ nữ/nam
là 9/1, tuổi thường gặp 20-50 tuổi chủ yếu là độ tuổi lao động [16]
- Theo thống kê của Tạ Văn Bình và cộng sự năm 2003, tại Bệnh viện
Nội tiết Trung ương số người bệnh đến khám vì cường giáp chiếm 40%, trong
đó tỷ lệ nữ giới là 95%.
- Theo một số nghiên cứu trên thế giới, Bệnh Basedow là nguyên nhân
phổ biến nhất của cường giáp tự miễn dịch trong thời kỳ mang thai, xảy ra ở


4

4

0.1 %-1% (0.4 cường giáp lâm sàng và 0.6% cường giáp dưới lâm sàng) của
tất cả các trường hợp mang thai [7] ,[ 17].
1.1.2. Lịch sử và Danh pháp:
Bệnh Basedow được mô tả chi tiết lần đầu bởi Caleb Parry, nhưng phải
đến năm 1835 Robert Graves, một thầy thuốc người Alen, mới có công bố
chính thức. Robert Graves cũng là người đầu tiên mô tả những đặc điểm
chính của bệnh; đó là, cường chức năng tuyến giáp kết hợp với bướu giáp phì
đại lan toả, có thể có kèm theo lồi mắt và phù niêm khu trú trước xương chày.
Cũng vào thời gian này, một bác sỹ người Đức, Von Basedow (1799 – 1854),
đồng thời tuyên bố căn bệnh này. Năm 1948, Purves và Griesbach chứng
minh rằng khi tiêm huyết thanh của những bệnh nhân bị bệnh Basedow cho
súc vật thí nghiệm thì sẽ gây quá sản các tế bào tuyến giáp của chúng. Mười
năm sau (1956-1958), Adams và Purves phát hiện trong máu người bệnh một

yếu tố kích thích tuyến giáp kéo dài mà họ đặt tên là LATS (Long acting
thyroid stimulator) vì yếu tố này kích thích sự tiết hormon giáp kéo dài đến
16 giờ so với tác dụng của TSH chỉ kéo dài 6-8 giờ. Yếu tố LATS này về sau
được chứng minh là một immunoglobulin miễn dịch thuộc lớp IgG nhưng chỉ
được tìm thấy ở 30-50% bệnh nhân bị bệnh Basedow. Năm 1967, Adams và
Kennedy phát hiện thêm yếu tố bảo vệ LATS.P (Long acting thyroid
stimulator protector) cũng là một globuline miễn dịch đặc hiệu của tuyến giáp
người và có ở 90% bệnh nhân bị bệnh Basedow [18]. Vào thập niên 19701980, khi Rappaport, Kasagi cùng các cộng sự chứng minh rằng có thể
sử dụng hiệu quả các lát cắt của mô tuyến giáp người, nuôi cấy trong môi
trường đẳng trương hoặc nhược trương trong phòng thí nghiệm để phát hiện
LATS thì đã có rất nhiều nhóm nghiên cứu phát hiện được nhiều tự kháng
thể kháng tuyến giáp khác nhau trong bệnh Basedow [19].
Vì lý do này, các thầy thuốc ở các quốc gia nói tiếng Anh thường gọi là
bệnh Graves, châu Âu thường gọi là bệnh Basedow [1],[14],[20].


5

5

Bệnh mang nhiều tên gọi khác nhau tuỳ từng châu lục
- Bệnh Graves (Graves’ disease)
- Bệnh bướu giáp lồi mắt (Exophamic goiter)
- Bệnh Basedow (Basedow’s disease)
- Bệnh Parry (Parry’s disease)
- Bệnh cường chức năng tuyến giáp do miễn dịch (immunogenic
hyperthyroidism)
- Bệnh cường chức năng tuyến giáp tự miễn (autoimmune hyperthyroidism)
Ở nước ta, Bệnh Basedow được gọi cho cường giáp do nguyên nhân tự
miễn dịch [2].

1.1.3. Cơ chế bệnh sinh.
a. Nguyên nhân
Nguyên nhân của bệnh Basedow đã được chứng minh là do kháng thể
kháng thụ thể TSH. Nhưng tại sao lại sản sinh ra các kháng thể này và nguyên
nhân trực tiếp sinh ra kháng thể này xuất hiện trong điều kiện nào vẫn là một câu
hỏi chưa có lời giải. Một số giả thuyết đã được đưa ra; ví dụ, người ta nhắc đến
vai trò của yếu tố di truyền trong những điều kiện môi trường nhất định, nhiễm
trùng, hút thuốc, mang thai, stress …. đã làm bệnh phát sinh chẳng hạn [3] ,[ 14]
,[ 15] ,[ 21],[18].
Trong sinh bệnh học của bệnh Graves-Basedow, sự thiếu hụt các tế bào
lympho T ức chế đặc hiệu rất quan trọng [3] ,[ 22] ,[ 23]. Người ta coi đây là
hậu quả của sự tương tác giữa yếu tố di truyền, cộng thêm các yếu tố môi
trường thuận lợi như như stress, mang thai, nhiễm khuẩn, hút thuốc.v..v., sẽ là
nguyên nhân trực tiếp làm thay đổi về chức năng và số lượng tế bào lympho T
hỗ trợ của cơ quan tuyến giáp. Các lympho T hỗ trợ đặc hiệu này khi có mặt
kháng nguyên đặc hiệu, kích thích tế bào lympho B đặc hiệu sản xuất ra
kháng thể kích thích tuyến giáp (TRAb), đồng thời tế bào B cũng làm tăng
bộc lộ kháng nguyên tuyến giáp. Kết quả là các tế bào tuyến giáp trở thành


6

6

các tế bào trình diện kháng nguyên, vì vậy sẽ tham gia vào kích thích các tế
bào lympho T hỗ trợ đặc hiệu [22] ,[ 24] ,[ 25].
Về bản chất, mang thai là một stress cho tuyến giáp. Khi phụ nữ mang
thai thì tăng các hormone sinh dục (estrogen, progesterone..), xuất hiện
hormone nhau thai hCG của nhau thai, là yếu tố thuận lợi kích thích quá trình
miễn dịch trong bệnh lý tự miễm của tuyến giáp, hCG tăng tỷ lệ nghịch với

nồng độ TSH [7] ,[26], đặc biệt những bệnh nhân có tiền sử, hoặc yếu tố nguy
cơ của cường giáp miễn dịch [7] ,[27]. Sự hiện diện của TRAb đã được khẳng
định là nguyên nhân gây bệnh Basedow [28] ,[29] ,[30], TRAb có tác dụng
kích thích tuyến giáp tăng về kích thước và tăng hoạt động chức năng gây
tăng tiết hormone tuyến giáp [6] ,[31] ,[32]. TRAb đã được các nhà khoa học
chứng minh là qua được nhau thai và có thể kích thích tuyến giáp thai nhi gây
nên tác hại đến quá trình mang thai như: sảy thai, thai lưu, cường giáp, suy
giáp sơ sinh thoáng qua hay vĩnh viễn.
b. Cấu tạo của TRAb [18].
- Ở người da trắng bệnh Basedow có liên quan đến kháng nguyên HLAB8 và HLA-DR3, tuy nhiên ở mỗi chủng tộc có liên quan với HLA khác nhau
ví dụ DR5 ở người Nhật, DR9 ở người Trung Quốc và DR5/DR8 ở người
Triều Tiên. Người da trắng mang HLA-DR3 có nguy cơ bị Basedow cao gấp
7 lần người không mang kháng nguyên này [3] ,[ 14] ,[ 24] ,[ 33] [24].
- Cấu tạo của TRAb đã được nghiên cứu rõ ràng, đó là một kháng thể
đơn giá có độ nhạy và độ đặc hiệu cao (độ nhạy và độ đặc hiệu >98%), bản
chất là Gammaglobulin dạng IgG1 chỉ có ở con người. Có 3 loại cấu trúc
TRAb và cũng có 3 cách gắn vào thụ thể khác nhau gây nên biểu hiện lâm
sàng khác nhau: kích thích gây nên cường giáp tự miễn, trung gian không ảnh
hưởng tới tuyến giáp và ức chế gây nên suy giáp tự miễn [22] [33].


7

7

Sơ đồ 2.2: Cơ chế gắn của các kháng thể kháng thụ thể TSH(TRAb) lên thụ thể
của TSH [24] ,[ 34].
Biểu hiện lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào tỷ lệ TRSAb/TRBAb, tỷ lệ
này càng cao thì triệu chứng lâm sàng càng rõ và ngược lại.
c. Bệnh sinh của bệnh của bệnh Basedow .

Bệnh sinh của bệnh Basedow liên quan đến Kháng nguyên bạch cầu
người (HLA-DR) do gen điều khiển. Khuyết tật đặc hiệu ức chế chức năng tế
bào T ức chế (T suppressor: Ts): Các yếu tố về môi trường như stress, mang
thai, nhiễm trùng, chấn thương, thuốc vv… ức chế đặc hiệu tế bào Ts gây mất
cân bằng hệ thống miễn dịch của cơ thể tế bào T hỗ trợ (T helper: Th) được
giải phóng. Tế bào Th sản xuất ra Interferon γ (INF-γ) kích thích gây trình
diện kháng nguyên HLA-DR lên bề mặt tế bào tuyến giáp. Th cũng kích
thích tế bào lympho B sản xuất ra TSAb. TSAb gắn cạnh tranh với TSH trên
Receptor của TSH trân mang tế bào tuyến giáp kích thích liên tục tổng hợp và
giải phóng hormon tuyến giáp vào máu và làm tăng trình diện kháng nguyên
giáp [3] ,[ 22] ,[ 35].
Hậu quả là tế bào tuyến giáp trở thành tế bào trình diện kháng nguyên
và kích thích các tế bào Th đặc hiệu để duy trì quá trình bệnh lý. Ngoài ra,
hormon giáp dư thừa tác động ức chế sự sinh sản tế bào Ts làm giảm số lượng
và chức năng của chúng làm cho quá trình miễn dịch nặng nề hơn.


8

8

TRSAb đi qua được hàng rào rau thai, trong những trường hợp bệnh nhân
Basdow mang thai mà cơ nồng độ TRAb cao có thể đi qua nhau thai của người
mẹ gây ảnh hưởng tới thai nhi cũng như trẻ sơ sinh sau nay như: cường giáp hoặc
suy giáp sơ sinh thoáng qua …, tình trạng này chỉ kéo dài khi kháng thể còn lưu
hành trong máu [5] ,[ 6] ,[ 30] ,[ 36].

Sơ đồ 2.1. Cơ chế bệnh sinh của bệnh Basedow [3] ,[ 14] ,[ 25],[20]
Nguồn theo Ginsnerg.J. (2003)

9

9

1.2. Đại cương về thai kỳ [37]
1.2.1. Định nghĩa thai kỳ


Khi có sự thụ thai và làm tổ của trứng tại tử cung, cơ thể người phụ nữ có
những thay đổi sinh lý và nội tiết. Đó là những thay đổi về hình thể bên ngoài
cũng như các cơ quan và thể dịch bên trong cơ thể đặc biệt là hormone sinh
dục (estrogen, progesterone …) và xuất hiệt hormone nhau thai hCG. Tất cả
những thay đổi đó có thể gây nên các dấu hiệu mà người ta gọi là triệu chứng
thai nghén.



Thời kỳ thai nghén là 280 ngày (41 tuần) kể từ ngày đầu tiên của kỳ kinh cuối
cùng.
1.2.2. Tính tuổi thai.
Phân loại tuổi thai theo cổ điển là dựa vào ngày đầu của kỳ kinh cuối đối
với bệnh nhân kinh nguyệt đều, khoảng 28 đến 32 ngày. Nếu kinh nguyện
không đều có thể tính tuổi thai qua các chỉ số đo trên siêu âm.
Dựa vào cách tính trên ta có thể tính được tuổi thai tương đối, và dự kiến
ngày sinh. Tuổi thai tinh theo tuần thai, được chia làm 41 tuần.

-

Từ tuần 1 đến tuần 6 là giai đoạn phôi mầm, giai đoạn này chỉ phát hiện được

nhờ chậm kinh và xét nghiệm HCG tăng (test quicktick dương tính hoặc định
lượng HCG trong máu).

-

Từ tuần thứ 6 trở đi, đã trở thành phôi thai thực sự, có hệ đốt sống và thần
kinh nguyên thủy đã hình thành, hệ huyết mạch riêng và có sự xuất hiện các
phôi mầm của các bộ phận chân – tay.
Cuối tuần thứ 8, tim thai bắt đầu hình thành và hoạt động. Hệ thần kinh
phát triển nhanh, đặc biệt là não bộ. Tuyến giáp thai nhi vẫn phụ thuộc vào
hormone FT4 của người mẹ vì có 1 phần FT4 qua được nhau thai.


10

-

10

Từ tuần thứ 9 đến tuần 16, thời kỳ bào thai bắt đầu hoàn thiện và hoạt động
chức năng như: Phổi, hệ miễn dịch, hệ tiêu hóa, hệ nội tiết (tuyến giáp hoàn
thiện và hoạt động chức năng) . Đặc biệt tuyến giáp bắt đầu hoạt động tiết
hormone tuyến giáp.

-

Giai tuần 17 đến tuần 20, là giai đoạn phát triển mạnh của bào thai. Cuối giai
đoạn này, hầu hết các cơ quan chính yếu đã có thể hoạt động được. Trục tuyến
yên – tuyến giáp đã hoàn thiện và tự kiểm soát quá trình tổng hợp và bài tiết
hormone giáp. [37]

-

Giai đoạn tuần 21 đến tuần 26, giai đoạn này xuất hiện và phát triển các giác
quan (vị giác …), da cũng thay đổi màu sắc sang ửng hồng. Giai đoạn này xét
nghiện nồng độ TRAb có thể đánh giá nguy cơ cường giáp hay suy giáp của
thai nhi sau khi sinh.

-

Giai đoạn tuần 27 đến tuần 32, hoạt động của thai nhi mạnh mẽ về chiều cao,
cân nặng, vận động.

-

Giai đoạn tuần 33 đến lúc sinh, thai nhi đã nằm ở vị trí cố định, phổi bắt đầu
hoàn thiện, đến tuần 37 thì phổi đã hoàn thiện cho cuộc sống độc lập.
1.2.3. Chẩn đoán xác định [37].



Tắt kinh: Đáng tin cậy ở những phụ nữ kinh nguyệt đều, trong trường hợp
cường giáp thì kinh nguyệt có thể không đều, bệnh nhân phát hiện có thai tình
có đi khám bệnh cường giáp.



Nghén: buồn nôn, nôn, tiết nước bọt, thay đổi khứu giác, vị giác, tiết niệu,
thần kinh, tâm lý. Các triệu chứng nghén thường mất hoặc giảm đi sau khi
thai được 12 tuần đến 14 tuần. Triệu chứng của nghén phụ thuộc vào tình

trạng cường giáp, hormone sinh dục (estrogen, progesteron), hormnone nhau
thai hCG.


11



11

Thay đổi ở vú và da mặt, bụng: vú to lên nhanh, quầng vú và đầu vú thâm lại,
nổi hạt Montgomery rõ. Xuất hiện sắc tố ở da, mặt, bụng, rạn da, có đường
nâu ở bụng



Bụng to lên: có thể khám thấy tử cung rõ nhất từ tuần thứ 14.



CTC tím, TC to, mềm.



HCG (+): định tính băng que thử quickstick.



Siêu âm: Nhìn thấy túi ối, âm vang thai , tim thai.
1.2.4 Chẩn đoán phân biệt các nguyên nhân cường giáp không phải do

miễn dịch [3] ,[ 6] ,[ 7] ,[ 14].
1.2.4.1 Các nguyên nhân tại tuyến giáp:

-

Viêm giáp mạn giai đoạn cường giáp.

-

Bướu đa/ đơn nhân độc.

-

Viêm giáp bán cấp.
1.2.4.2 Ngoài tuyến giáp:

-

Cường giáp do bệnh lý tuyến yên.

-

Nguyên nhân nhiễm độc giáp thường gặp hơn so với bệnh Graves trong thời
gian mang thai là hội chứng cường giáp do thai [27] [6] [36] (gestational
hyperthyroidism syndrome), được xác định là cường giáp thoáng qua, giới
hạn trong nửa thời kỳ đầu của thai kỳ được đặc trưng bởi sự gia tăng FT4
hoặc TT4 và nồng độ TSH huyết thanh bị ức chế hoặc không định lượng
được và không có sự hiện diện các dấu chỉ điểm huyết thanh của bệnh tự miễn
tuyến giáp. Hội chứng Cường giáp do thai được chẩn đoán 1-3% của người
mang thai, tùy thuộc vào vùng địa lý, và thứ phát do tăng nồng độ hCG. Hội

chứng này có thể được kết hợp với chứng ốm nghén (hyperemesis
gravidarum), được đặc trưng với buồn nôn và ói mửa nghiêm trọng trong giai


12

12

đoạn sớm của thai kỳ, với giảm cân hơn 5%, mất nước, và xuất hiện ceton
niệu. Chứng ốm nghén xảy ra trong 0,5-10 trên 1000 phụ nữ mang thai. Các
điều kiện khác liên quan với nhiễm độc giáp do hCG bao gồm đa thai, thai
trứng (hydatidiform mole) hoặc ung thư biểu mô rau thai (choriocarcinoma).
Hầu hết các trường hợp hiện nay có tăng nồng độ hCG huyết thanh đáng kể.
Ngoài ra một sự đột biến thụ thể TSH dẫn đến tăng nhạy cảm chức năng đối
với hCG cũng đã được ghi nhận là một nguyên nhân hiếm gặp của cường giáp
trong thai kỳ…..
•

Để phân biệt cường giáp do bệnh Basedow và cường giáp do thai [6] ,[ 7]:



Trong cả hai trường hợp, biểu hiện lâm sàng phổ biến bao gồm hồi hộp, lo âu,
run tay, nóng bức, ăn không ngon, sút cân, mất nước ….



Một hỏi bệnh sử và khám lâm sàng cẩn thận vô cùng quan trọng trong việc
tìm kiếm căn nguyên. Những phát hiện không có tiền sử về bệnh tuyến giáp
trước đó và không có dấu hiệu lâm sàng của bệnh Graves (bướu cổ, bệnh mắt

nội tiết) ưu thế chẩn đoán cường giáp thai kỳ



Định lượng nồng độ TSH huyết thanh không phát hiện được hoặc rất thấp và
FT4 huyết thanh cao, chẩn đoán phân biệt trong đa số trường hợp là giữa
cường giáp Basedow và cường giáp thai kỳ ... Trong tình huống đó các triệu
chứng lâm sàng và xét nghiện FT4, TSH nghi ngờ, chỉ định xét nghiện TRAb
để phân biệt, nếu TRAb bình thường có thể loại trừ cường giáp tự miễn.
Trong sự hiện diện của một bướu giáp nhân, huyết thanh T3 toàn phần (TT3)
xác định là hữu ích trong việc thăm dò khả năng của hội chứng “nhiễm độc
T3''. Xác định T3 toàn phần cũng có thể có lợi ích trong việc chẩn đoán nhiễm
độc giáp T3 gây ra bởi bệnh Graves '.


13

13

1.3. Sơ lược giải phẫu tuyến giáp.
Tuyến giáp là một tuyến nội tiết lớn nhất trong cơ thể, nằm trước sụn
giáp, có hai thuỳ và một eo, trọng lượng tuyến giáp lớn dần theo tuổi, người
trưởng thành tuyến giáp nặng khoảng 20-25g (sơ đồ 1), màu hơi hồng, mật độ
chun dãn được nhưng bở. Tuyến giáp được bao bọc bởi một vỏ xơ dính vào
mô tuyến. Nằm trong bao giáp, tuyến giáp độc lập với bao mạch, nhưng bị cột
vào bao tạng (trục khí quản thực quản) nên nó di động khi ta nuốt [38].

Sơ đồ 1.1. Cấu trúc đại thể tuyến giáp và các mạch máu chính [39]
Đơn vị cấu tạo của tuyến là nang giáp, là nơi tổng hợp và dự trữ hormon
giáp (T3, T4), ngoài ra tế bào cạnh nang (tế bào C) còn tiết ra Calcitonin có

tác dụng làm hạ calci máu. Nang giáp được cấu tạo bằng một lớp tế bào
tuyến, đáy tế bào tiếp xúc với mao mạch, đỉnh tế bào tiếp xúc với chất keo
trong lòng nang.


14

14

Sơ đồ 1.2. Cấu trúc vi thể tuyến giáp
1.4. Mô phôi thai tuyến giáp [38]
Tuyến giáp xuất phát từ dây vị tràng nguyên thủy (ống nguyên nội bì).
Mầm giáp phát triển từ một chỗ dầy – giữa của liên bào nền hầu vào tuần thứ
3 trong tử cung, mầm này đi xuống phần trước ruột hầu có dạng một túi thừa
giữa, nhanh chóng chia thành 2 thùy. Cũng trong lúc di chuyển mầm giáp đi
qua trước xương móng và các sụn thanh quản để tới vị trí cố định vĩnh viễn ở
phần trước dưới của cổ vào tuần lễ thứ 7 trong đời sống tử cung
Tuyến giáp bắt đầu hoạt động chức năng vào cuối tháng thứ 3 của đời
sống trong tử cung, khi mà các nang giáp đặc trưng của tuyến trưởng thành,
đã biệt hóa. Sự tham gia của trục hạ khâu não tuyến yên có thể là không cần
thiết, mặc dù tuyến giáp của thai nhi có thể đáp ứng với sự kích thích của
TSH. Nhau thai không để cho TSH của người mẹ tới bào thai. Ở cuối quý 3
của thai kỳ, thai nhi phụ thuộc vào sự tiết hormone tuyến giáp của chính
mình, vì iod đi qua nhau thai được nhưng hormone giáp của người mẹ lại hầu
như không qua được hàng rào nhau thai, chỉ một lượng rất nhỏ FT4 có thể qua
nhau thai trong giai đoạn này. Bắt đầu quý 2 của thai kỳ trục - tuyến giáp thai
nhi bắt đầu hoạt động độc lập dưới sự kiểm soát của tuyến yên


15

15

1.5. Sinh lý tổng hợp hormone tuyến giáp (T3/FT3, T4/FT4) [12] ,[ 38]
Iod từ thức ăn và nước uống được hấp thu vào máu đến các tế bào tuyến
giáp bằng cơ chế vận chuyển tích cực đó là bơm iod. Tại đỉnh của tế bào nang
giáp, iodua được chuyển thành dạng oxy hóa của nguyên tử iod mới sinh (I0)
hoặc I3, quá trình hữu cơ hóa nhờ enzym peroxidase có trong tế bào tuyến
giáp và kết hợp với acid amin tyrosine nằm trên phân tử Thyroglobulin trong
lòng nang giáp nằm giữa chất keo và bề mặt tế bào nang giáp, quá trình này
chỉ xảy ra trong vài giây đến vài phút để tạo thành tiền chất hormone là MIT
(Monoiodotyrosine) và DIT (Diiodotyrosine): Tyrosine gắn với 1 hoặc 2
nguyên tử i-ốt ở 1 hoặc hai vị trí tạo thành MIT và DIT. Sau đó chúng sẽ
trùng hợp với nhau để tạo thành hai hormon tuyến giáp là Tetraiodothyronine
(Thyroxine, T4) và Triiodothyronine (T3).
Nếu DIT + DIT tạo thành thyroxine (T4).
Nếu DIT + MIT tạo thành triiodothyronine (T3).
Thyroglobulin là một glycoprotein chứa T3 và T4 được đưa từ lòng nang
giáp vào tế bào nang giáp theo kiểu ẩm bào.
Các Lysosome chứa protease tách T3 và T4 ra khỏi Thyroglobulin và
giải phóng T3 và T4 tự do. MIT và DIT cũng được giải phóng khỏi phân tử
Thyroglobulin, nhưng chỉ một lượng rất nhỏ vào được vòng tuần hoàn chung.
I-ốt được tách ra từ MIT và DIT nhờ enzym deiodinase trong tế bào tuyến
giáp và được sử dụng trở lại.
T4 và T3 được giải phóng ra khỏi tuyến giáp nhờ việc thuỷ phân phân tử
Thyroglobulin vào máu, ở đó chúng gắn với protein mang và vận chuyển
trong máu đến cơ quan đích. Khoảng 0.03% T4 và 0.3% T3 trong máu ở dạng
tự do và ở trạng thái cân bằng với tổng lượng hormon. Chỉ T4 và T3 tự do ở
mô ngoại vi phát huy tác dụng của hormon giáp.

16

16

Khoảng 20% lượng T3 ngoại vi do tuyến giáp sản xuất, 80% còn lại tạo
thành do khử một i-ốt vòng ngoài từ T4, quá trình này chủ yếu xảy ra ở gan. Khử
một i-ốt ở vị trí vòng trong của T4 (5-deiodinase [5D-III]) cũng xẩy ra ở gan và
ngoài gan tạo thành 3,3’,5’-T3 (reverse T3 hay rT3). rT3 có hoạt tính sinh học
yếu, 99% rT3 lưu hành được tạo thành ở ngoại vi do khử một iốt từ T4.
HO
O

C2H - CH - COOH
NH2
I
I
I
I

+ Tetraiodothyronin hay còn gọi là thyroxin (T4) có chứa 4 i-ốt

+ Triiodothyronin hay còn gọi là T3 có chứa 3 i-ốt.
HO

O

C2H - CH - COOH
NH2
I

I
I


17

17

Sơ đồ 1.3: Sinh tổng hợp hormone tuyến giáp [12]
1.6. Tác dụng của hormon tuyến giáp [12] ,[ 21] ,[ 38] ,[ 40]
- Hormone tuyến giáp là một hormone nội tiết lớn của cơ thể, tác dụng hầu hết
lên cơ thể con người từ khi bào thai cho đến sơ sinh, thiếu niên, trưởng thành
và già đi của con người.
- Hormone tuyến giáp tác động lên sự phát triển của cơ thể về hình thể (tạo
xương, sụn), thúc đẩy sự trưởng thành và phát triển của não trong thời kỳ bào
thai cũng như sau khi sinh và trưởng thành.
- Trên chuyển hóa của cơ thể, hormone tuyến giáp làm tăng hoạt động chuyển
hóa của hầu hết các mô và tổ chức trong cơ thể đặc biệt là tim, gan, thận, não.
Tăng tốc độ phản ứng hóa học, tăng tổng hợp ATP để cung cấp năng lượng
thông qua ty lạp thể. Mức chuyển hóa cơ sở có thể tăng từ 60% đến 100%
trên mức bình thường nếu hormone tuyến giáp được bài tiết nhiều.
-

Điều hòa phát triển cơ thể: kiểm soát hầu hết các quá trình tổng hợp protein
và sự phát triển của hệ thần kinh. Rất nhiều enzym chuyển hóa lipid,
protid và glucid chịu ảnh hưởng của thyroxin. Thiếu thyroxin thì enzym
giảm hoạt động.


18

18

-

Ngoài ra, hormone tuyến giáp còn có một số tác dụng khác như tác dụng lên
cơ quan sinh dục …
1.7. Điều hòa bài tiết [12] ,[ 38] ,[ 40]
Toàn bộ hoạt động tổng hợp T3 và T4 chịu ảnh hưởng và kiểm soát bởi
TSH của tuyến yên. TSH gắn vào receptor (thụ thể) ở màng nơi tiếp xúc với
huyết tương ở bề mặt tế bào nang giáp và kích thích enzym adenylate cyclase,
làm tăng tổng hợp adenosine 3’:5’- cyclic phosphate (AMPc), là một
nucleotide trung gian phát huy tác dụng trong tế bào của TSH.
Bài tiết TSH được kiểm soát bởi cơ chế feedback âm tính, điều chỉnh bởi
mức T3 tự do và T4 tự do. T4 vào tế bào tuyến yên khử 1 i-ốt để tạo thành T3,
nồng độ T3 trong tế bào tuyến yên tăng ức chế tiết TSH và ngược lại. Vì vậy
khi nồng độ T4 và T3 tăng ức chế bài tiết TSH từ tuyến yên và ngược lại khi
nồng độ T4 và T3 giảm kích thích làm tăng tiết TSH.
Bài tiết TSH còn chịu ảnh hưởng bởi nồng độ TRH (thyrotropinreleasing hormon), là một 3-amino acid peptide được tổng hợp ở vùng dưới
đồi (Hypothalamus). TRH, được giải phóng vào hệ thống cửa, giữa vùng dưới
đồi và tuyến yên, gắn với receptor đặc hiệu ở tế bào thuỳ trước tuyến yên kích
thích làm tăng bài tiết TSH.
Sự điều chỉnh chính xác việc tổng hợp và giải phóng TRH còn chưa
hoàn toàn biết rõ, mặc dù có vai trò của hormon giáp.
Ngoài ra:
- Khi bị lạnh hoặc bị stress T3, T4 được bài tiết nhiều
- Cơ chế tự điều hoà
Nồng độ i-ốt vô cơ cao trong tuyến giáp ức chế quá trình thu nhận i-ốt
vào tuyến giáp, làm giảm tổng hợp và giải phóng T 3, T4. Cơ chế điều hoà đó
có thể được trình bày tóm tắt theo sơ đồ sau.

19

19

Sơ đồ 1.4. Điều hòa tổng hợp hormon giáp [12] ,[ 41].
1.8. Lâm sàng của bệnh Basedow mang thai.
Triệu chứng lâm sàng của bệnh Basedow rất đa dạng và phong phú, đặc
biệt ở bệnh nhân mang thai thì các triệu chứng của thai nghén nặng nề và làm
cho các triệu chứng của bệnh Basedow nặng hơn gây cho chúng ta chẩn đoán
xác định bệnh nhiều khi rất khó [1] ,[ 6].
1.8.1. Các triệu chứng cơ năng
Các triệu chứng dễ xúc cảm, sợ nóng, nóng nảy, đổ mồ hôi, ăn kém hoặc
ngược lại ăn khỏe cũng có thể gặp trong thai kỳ bình thường, mặc dù thai
nghén thường tăng cân nhưng giảm cân cũng không hiếm gặp ở quý đầu nhất
là nếu bệnh nhân nôn nhiều [14] ,[ 37].
1.8.2. Bướu giáp
Là triệu chứng hầu như bao giờ cũng có các mức độ khác nhau Tuy nhiên,
độ to của bướu không liên quan đến mức độ nặng của bệnh, có thể nghe thấy
tiếng thổi tại bướu. về độ to của bướu có nhiều cách phân độ khác nhau, nhưng


20

20

thông dụng hơn là cách phân độ theo tổ chức Y tế thế giới(WHO) năm 1979 và
được sửa bởi WHO/UNICEP/IDD năm 1992 như sau”
Bảng 1.1. Phân độ bướu cổ theo WHO/UNICEP/IDD [14] ,[ 38] ,[ 42] ,[ 43]

Độ
0
Ia
Ib
II
III

Đặc điểm
Không có bướu giáp
Mỗi thùy tuyến giáp to hơn đốt 1 ngón tay cái của người được
khám/ bệnh nhân, sờ nắn được
Khi ngửa đầu ra sau tối đa, nhìn thấy tuyến giáp to
Tuyến giáp to, nhìn thấy khi đầu ở tư thế bình thường và ở gần
Bướu giáp rất lớn nhìn thấy từ xa, bướu lớn làm biến dạng cổ


21

21

1.8.3. Dấu hiệu tim mạch[1] ,[ 3] ,[ 20]:
Nhịp tim nhanh xuất hiện tương đối sớm có khi là biểu hiện đầu tiên của
bệnh và hầu như bao giờ cũng có hồi hộp, đánh trống ngực …[3]
Nhịp tim nhanh thường xuyên với tần số > 90 chu kỳ/phút, ngay cả khi
nghỉ ngơi, lúc gắng sức hoặc xúc cảm tim đập nhanh hơn. Nghe tim có thể
thấy tiếng thổi tâm thu cơ năng. [2], [3], [14].
Tuy nhiên sản phụ bình thường mạch thường không tăng quá 100
lần/phút [2]. Nhưng ở bệnh nhân Basedow mang thai triệu chứng tim mạch
nặng nề hơn.
Huyết áp: Huyết áp tâm thu tăng, huyết áp tâm trương không tăng.

Mạch đập mạnh nhất là các mạch máu lớn có thể sờ thấy rõ, gọi là dấu
hiệu mạch kích động.
1.8.4. Bệnh lý của mắt [1] ,[ 14] ,[ 44]:
Cũng là dấu hiệu cơ bản của bệnh Basedow . Trong bệnh Basdow biểu
hiện bằng mắt long lanh, sụp mi, hay lồi mắt. Mắt lồi trong bệnh Basedow
thường gặp trong 20%-30% các trường hợp, thường lồi cả 2 bên có khi chỉ lồi
một bên. Tuy nhiên có nhiều trường hợp Basedow không có biểu hiện lồi mắt.
Phân độ lồi mắt của bệnh Basdow: Dùng phân loại NOSPECS của Hiệp
hội Tuyến giáp Mỹ (American thyroid Association 1969).
Bảng 1.2. Phân độ tổn thường mắt theo NOSPECS [1] ,[ 18]
0
1

2
3

Độ
N0

Biểu hiện

Không có tổn thương
Chỉ có rối loạn chức năng - Co kéo cơ mi trên (dấu hiệu
Only
Dalrymple, Von Graefe, stare, lidlag) mất đồng vận mi mắt
và nhãn cầu, ít nháy mắt
Tổn thương phần mềm- tổn thương kết mạc và phù mi,
Soft
phù kết mạc, chảy nước mắt, cảm giác có vật lạ ở mắt, sợ
ánh sáng.

Protrusion Lồi mắt quá 3 mm so với giá trị bình thường- đo bằng


22

22

Độ

Biểu hiện

thước Hertel.
Tổn thương cơ vận nhãn: cơ thẳng dưới (inferior rectus),
Extracular cơ thẳng giữa (medial rectus): vận nhãn bị hạn chế, thị lực
bị rối loạn hoặc song thị.
Tổn thương giác mạc - đục giác mạc, loét giác mạc vì
Cornea
không nhắm kín được mắt
Giảm thị lực đến mất thị lực - Tổn thương dây thần kinh
Sight
thị giác

4
5
6

1.8.5. Phù niêm trước xương chày
Triệu chứng hiếm gặp, nên thường hay bị bỏ qua[2] ,[ 5] ,[ 45].
1.8.6. Tiêu hóa
Bệnh nhân Basedow mang thai thường có rối loạn tiêu hóa như: mất cảm

giác ngon miệng, buồn nôn, nôn khan, ăn khó tiêu, đi ngoài phân lỏng, phân nát,
ngày từ 2-3 lần. Các triệu chứng trên khó phân biệt với hội chứng nghén [3],[37] ,
[ 46].
1.8.7. Triệu chứng vận mạch
Biểu hiện như nóng bừng ở mặt, bàn tay nóng ẩm, hấp hấp mồ hôi (bàn
tay Basedow). [3], [14]
1.8.8. Thần kinh, cơ, tinh thần [2], [3], [14]
Là các triệu chứng sớm của bệnh basedow, bệnh nhân thường nổi nóng,
giận dữ, tính tình thay đổi, cáu gắt, lo lắng ... đây cũng là những triệu chứng
của hội chứng nghé trên lâm sàng hay gặp.
Run tay biên độ nhỏ, tần số nhanh, có thể run cả đầu lưỡi, môi, chân.
Tăng lên khi tập trung


23

23

Đôi khi có thể gặp liệt thần kinh cơ do hạ Kali máu, bệnh lý não do
nhiễm độc hormone giáp, có thể có các triệu chứng đau đầu, chóng mặt, sợ
ánh sang, rối loạn giấc ngủ …các triệu chứng này cũng khó phân biệt rõ ràng
với hội chứng nghén ở bệnh nhân mang thai bình thường.
1.8.9. Thay đổi trên da
Xuất hiện sắc tố trên da mặt, bụng, xạm da, có đường nâu ở bụng, vú to
lên nhanh, đầu vú và quầng vú thâm lại nổi hạt Montgomery [37].[37]
1.8.10. Khám chiều cao tử cung: thường khám thấy chiều cao tử cung ở
tuần thứ 14.
1.9. Các xét nghiệm thăm dò chức năng tuyến giáp [3],[38],[40].
1.9.1. Định lượng Hormon tuyến giáp
1.9.1.1. Phương pháp định lượng hormone tuyến giáp, tuyến yêu TSH, TRAb.

Có nhiều phương pháp định lượng hiện nay trên thế giới cũng như Việt
nam, chủ yếu sử dụng 3 phương pháp: ELISA, RIA, IRMA, Điện hóa phát
quang. Mỗi phương pháp có ưu và nhược điểm khác nhau.
a. Định lượng miễn dịch phóng xạ.(Radioimmunoassay: RIA) [47].
- Nguyên lý: Phương pháp định lượng phóng xạ (RIA) dự trên tính đặc hiệu
cao của phản ứng miễn dịch, trong đó chất cần định lượng đóng vai trò là
kháng nguyên (KN) cùng với kháng nguyên đồng nhất về miễn dịch nhưng
được đánh dấu bằng đồng vị phóng xạ (KN*) liên kết với một kháng thể(KT)
đặc hiệu để tạo thành các phức hợp (KN*-KT) và (KN-KT).


24

24

Sơ đồ phản ứng
KN
+ KT

(KT-KN*) + (KT-KN) +KN*+KN=
(B)
(F)

KN*
Kết quả:
+

Nếu nồng độ KN tham gia phản ứng càng tăng, thì lượng KN* gắn với KT tạo
liên kết KT-KN*(B)càng giảm và lượng KN* ở dạng tự do (F) càng tăng.

+

Nếu nồng độ KN tham gia phản ứng càng giảm, thì lượng KN* gắn với KT tạo
liên kết KT-KN*(B) càng tăng và lượng KN* ở dạng tự do (F) càng giảm.
b. Định

lượng

bằng

phương

pháp

đo

phóng

xạ

miễn

dịch

(Immunoradiometric assay: IRMA)[47] hay còn gọi là định lượng miễn
dịch phóng xạ không cạnh tranh (Non-competitive assay) là phương
pháp cải tiến của RIA.
+ Nguyên lý: Chất cần định lượng đóng vai trò kháng nguyên (KN) được kết
hợp với kháng thể tương ứng đã đánh dấu phóng xạ (KT*). Lượng kháng thể
đưa vào tương ứng luôn ở mức dự thừa để kết hợp được với tất cả kháng

nguyên tham gia phả ứng. Kết quả là nếu lượng KN càng tăng thì phức hợp
KN-KT* (phần B) được tạo ra càng nhiều. Như vậy hoạt độ phóng xạ của
phần B tỷ lệ thuận với nồng độ cần định lượng.
+ Phổ biến nhất của phương pháp IRMA là kỹ thuật kháng thể kép (Kỹ thuật
Sandwich). Trong kỹ thuật này, chất cần định lượng là kháng nguyên được
liên kết giữa 2 kháng thể. Kháng thể thứ nhất có thể đơn dòng hoặc đa dòng
được gắn vào pha rắn như thành ống nghiện hoặc các hạt nhựa. Kháng thể thứ
2 phải là kháng nguyên đơn dòng đã đưỡ đánh dấu phóng xạ. Kháng nguyên
cần định lượng sẽ liên kết với hai kháng thể này


25

25

Cả 2 phương pháp trên(RIA và IRMA ) đều là hai phương pháp định lượng
bằng chất phóng xạ(invitro) nên có nhược điểm:
+ Là kỹ thuật bán tự động.
+ Phải có nguồn phóng xạ.
+ Thời gian thực hiện lâu (thời gian có kết quả > 2 giờ)
c. Định lượng bằng phương pháp ELISA
ELISA (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay) Hay còn gọi là phương
pháp ELISA hay EIA là một kỹ thuật sinh hóa để phát hiện kháng thể hay
kháng thể trong mẫu xét nghiện.
Nguyên lý của ELISA chính là dựa vào tính đặc hiệu kháng nguyên kháng thể và gồm các bước cơ bản như sau:
+ Kháng nguyên - antigen(KN)chưa biết được gắn trên một bề mặt;
+ Kháng thể - antibody (KT) biết trước được "rửa" qua bề mặt đó.

Kháng thể này được gắn kết với enzyme;
+ Thêm vào một cơ chất (substance); enzyme sẽ biến đổi cơ chất này

và tạo tín hiệu có thể xác định được.
+ Đối với các ELISA phát quang, ánh sáng sẽ được phát ra từ mẫu

chứa KN-KT. Sự hiện diện của phức hợp KN-KT sẽ quyết định
cường độ sáng phát ra.
Với nguyên lý trên, ELISA giúp xác định sự có mặt hay không có mặt
cũng như lượng KN trong mẫu nghiên cứu.
Để tiến hành ELISA cần phải có ít nhất một KT đặc hiệu cho KN chưa
biết. Thông thường KN được cố định tại các giếng của vi phiếm (polystyrene
microtiter plate).
- Phương thức cố đinh không đặc hiệu: KN gắn trực tiếp vào bề mặt của đĩa;