Nghiên cứu hiệu quả điều trị của gynoflor trong viêm âm đạo không đặc hiệu tại bệnh viện phụ sản trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm âm đạo là một trong những nguyên nhân thường gặp nhất khiến
phụ nữ phải đi khám phụ khoa. Viêm âm đạo do vi khuẩn không đặc hiệu, do
nấm hay trichomonas là ba bệnh của âm đạo phổ biến nhất trên toàn thế giới.
Mặc dù điều trị chống viêm thường đạt kết quả cao trong việc loại trừ căn
nguyên vi sinh vật gây bệnh nhưng về lâu dài lại hay tái phát và có một số
biến chứng như: viêm âm đạo do vi khuẩn không đặc hiệu (BV) tái phát, viêm
do nấm tái phát hay BV trung gian gần đây được một số tác giả gọi là “Viêm
âm đạo hiếu khí” (aerobic). ở phụ nữ có thai, viêm âm đạo có thể gây ra các
hậu quả nặng nề như sẩy thai, đẻ non, thai lưu, vỡ ối non, nhiễm khuẩn ối, nhiễm
khuẩn hậu sản, nhiễm khuẩn sơ sinh, dị tật bẩm sinh.
Để hiểu nguyên nhân dẫn đến việc điều trị thất bại trong viêm âm đạo
thì việc tìm hiểu hệ sinh thái âm đạo khi bình thường và khi mắc bệnh là rất
quan trọng. Môi trường vi khuẩn bình thường của âm đạo chủ yếu là
lactobacilli, vi khuẩn có khả năng sản xuất ra các chất kìm khuẩn. Ngoài ra
lactobacilli còn cạnh tranh với các vi sinh vật gây bệnh khác bám dính trên tế
bào biểu mô âm đạo.
Yếu tố quan trọng khác ảnh hưởng đến hệ sinh thái phức tạp của âm đạo
là hàm lượng estrogen tại chỗ. Tình trạng cân bằng hormon tốt sẽ tạo ra nồng
độ estrogen phù hợp để đảm bảo cho sự tăng trưởng và nuôi dưỡng tế bào
biểu mô âm đạo và cung cấp đủ glycogen- nguồn dinh dưỡng của lactobacilli;
Viêm âm đạo thường kèm theo giảm số lượng lactobacilli, sự phát triển quá
mức các tác nhân gây bệnh và ít nhiều hủy hoại tế bào biểu mô âm đạo.
Các điều trị chống viêm cũng làm giảm số lượng vi khuẩn lactobacilli
phụ thuộc vào loại thuốc và thời gian điều trị. Bacterial vaginosis là một trong
các dạng thường gặp của viêm âm đạo (còn được gọi là viêm âm đạo không đặc


2

hiệu), nếu không được phát hiện sớm và điều trị kịp thời có thể gây ra những hậu
quả như viêm tiểu khung, vô sinh, chửa ngoài tử cung, ung thư cổ tử cung. v..v.
Hiện nay trên thị trường đã có một số những kháng sinh đặc hiệu điều
trị hầu hết những nhiễm khuẩn âm đạo thông thường. Tuy nhiên, khả năng tái
phát trong điều trị thường thấy. Vì vậy, việc có thêm các loại thuốc có hiệu
quả trong hỗ trợ điều trị nhằm làm giảm tỷ lệ tái nhiễm, ít tác dụng phụ và rẻ
tiền phù hợp dành cho người bệnh vẫn là rất cần thiết, đặc biệt là cho những
cơ sở y tế chưa có đủ khả năng và điều kiện làm các xét nghiệm chẩn đoán
chuyên sâu. Viên đặt âm đạo Gynoflor bao gồm các vi khuẩn sinh lactic sống
và 0.03mg estriol - là một phần của vi hệ bình thường trong âm đạo. Nó có tác
dụng chuyển lactose và glycogen thành acid lactic, sản xuất nhiều H2O2,
cạnh tranh kết dính vào tế bào biểu mô âm đạo, do vậy làm giảm nồng độ pH
của môi trường âm đạo (pH< 5) và ngăn ngừa sự tăng trưởng của các vi
khuẩn gây bệnh, phân huỷ các vi sinh vật gây bệnh nhằm tái tạo vi hệ bình
thường trong âm đạo.
Ở Việt nam, hiện chưa có nghiên cứu nào về Gynoflor trong điều trị
nhiễm khuẩn âm đạo nhằm cân bằng hệ khuẩn chí làm giảm nguy cơ tái viêm.
vì vậy, chúng tôi tiến hành: ''Nghiên cứu hiệu quả điều trị của Gynoflor
trong viêm âm đạo không đặc hiệu tại Bệnh viện phụ sản trung ương", với
mục tiêu là: Đánh giá kết quả điều trị viêm âm đạo không đặc hiệu bằng
Gynoflor.


3

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tiết dịch sinh lý âm đạo
Trong trạng thái bình thường, tiết dịch sinh lý lệ thuộc nội tiết, có hai
nguồn gốc;

* Bong biểu mô âm đạo
Bình thường môi trường âm đạo là toan (pH từ 3,8 đến 4,6) có tác dụng
bảo vệ khỏi bị nhiễm khuẩn trừ nấm. Độ toan âm đạo là do glycogen tích lũy
trong tế bào biểu mô chuyển đổi thành acid lactic khi có trực khuẩn
Doderlein. Trữ lượng glycogen ở biểu mô phụ thuộc vào estrogen. Biểu mô
trụ của ống cổ tử cung chế tiết ra chất nhầy trong, tương tự lòng trắng trứng,
kết tinh thành hình lá dương xỉ. Lượng chất nhầy tăng lên từ ngày thứ 8 đến
15 ở người có vòng kinh đều. ở thời điểm phóng noãn, chất nhầy cổ tử cung
rất nhiều, làm ẩm ướt quần lót.
1.2. Sinh lý bệnh của nhiễm khuẩn sinh dục:
Nhiễm khuẩn sinh dục không chỉ là vấn đề vi khuẩn (VK), đó là tương
quan, kết hợp của 3 yếu tố:
- Vật chủ: cơ quan sinh dục nữ với các phương tiện bảo vệ.
- Vi khuẩn.
- Yếu tố lây truyền
1.2.1. Vật chủ:
Bình thường âm đạo dễ dàng tự vệ chống lại VK bằng nhiều cơ chế.
Biểu mô niêm mạc âm đạo chứa nhiều glycogen. Các tế bào biểu mô âm đạo


4
bẻ gẫy glycogen thành các monosaccharid rồi sau đó được chuyển đổi thành
acid lactic bởi bản thân tế bào và lactobaccilli , (trực khuẩn Doderlein) duy
trì pH âm đạo dưới 5,5 không thuận lợi cho vi khuẩn phát triển. Mặt khác ở
niêm mạc âm đạo có dịch thấm từ mạng tĩnh mạch, bạch mạch có đặc điểm
kháng vi khuẩn .
1.2.2. Vi khuẩn:
Hệ vi sinh vật ở đường sinh dục của phụ nữ rất phức tạp. ở phụ nữ khỏe
mạnh, có khoảng 109 tế bào VK/1gam dịch tiết âm đạo. ở đường sinh dục
dưới phân lập tìm thấy sự đa dạng của các vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, nấm,

virus và ký sinh trùng. Những yếu tố tác động lên những vi sinh vật này bao
gồm các giai đoạn của vòng kinh, hoạt động tình dục, sinh đẻ, phẫu thuật,
điều trị kháng sinh và dị vật. Đường sinh dục trên thì thường là vô khuẩn,
nhưng VK ở đường sinh dục dưới thường đi lên buồng tử cung, hai vòi trứng
hoặc tiểu khung do kinh nguyệt, dụng cụ, phẫu thuật, dị vật…
1.2.3. Những sự thay đổi trong hệ vi khuẩn âm đạo:
Một âm đạo bình thường có rất nhiều vi sinh vật, các vi sinh vật tham
gia vào BV là rất đa dạng, sự thay đổi trong hệ vi khuẩn bình thường bao gồm
việc giảm lactobacillus mà có thể do việc sử dụng kháng sinh hay mất cân
bằng pH âm đạo giữa các nhóm phụ nữ khác nhau hoặc trên cùng một phụ nữ
ở những thời gian khác nhau.
- Ở phụ nữ bình thường trong độ tuổi sinh đẻ, lactobacilli là những
VSV chiếm ưu thế ở âm đạo.
- Tuổi: ở em gái trước thời kỳ dậy thì, lactobacilli ít hơn so với ở phụ
nữ thời kỳ sinh đẻ.


5
- Ở những phụ nữ thời kỳ mãn kinh, lactobacillis cũng giảm nhưng điều
trị bằng estrogen làm tăng tỷ lệ hồi phục lactobacilli âm đạo và cả
diphtheroid.
- Hoạt động tình dục: Hoạt động tình dục có thể dẫn đến những thay
đổi như làm tăng mycoplasma và các tác nhân lây truyền qua đường tình dục
như: lậu, chlamydia trachomatis, herpes virus.
- Phẫu thuật: Những thủ thuật lớn như cắt tử cung dẫn đến sự thay đổi
lớn ở hệ vi khuẩn âm đạo, bao gồm giảm lactobacilli và tăng những trực
khuẩn Gram âm ưa khí và kỵ khí (E.coli và các loài Bacteroides chiếm ưu
thế). Thêm vào đó, việc dùng kháng sinh làm giảm các vi khuẩn nhạy cảm và
tăng các vi khuẩn đề kháng .
1.2.4. Yếu tố lan truyền

• Quan hệ tình dục: là yếu tố thuận lợi cho nhiễm khuẩn đặc hiệu.
• Thầy thuốc có thể gây ra nhiễm khuẩn với nhiều mầm bệnh không đặc
hiệu khi làm các thủ thuật sản phụ khoa.
• Các yếu tố trong cơ thể người bệnh
- Bị dị dạng sinh dục, mang dụng cụ tử cung.
- Bị ung thư hay u lành tính.
- Đái đường, thiểu estrogen, suy giảm miễn dịch.
1.3. Khí hư
1.3.1. Khí hư sinh lý.
Khí hư là dịch không có máu chảy ra từ cơ quan sinh dục: Trong cổ tử
cung, mặt ngoài tử cung, âm đạo, tiền đình. Khí hư lý do buộc phụ nữ đi
khám bệnh nhiều nhất và hay bị coi thường.


6
Khí hư có thể xẩy ra ở bất kỳ lứa tuổi nào: bé gái, tuổi hoạt động sinh
dục, mãn kinh. Trong thực hành khám bệnh, thầy thuốc cần chẩn đoán được
khí hư và tìm ra được nguyên nhân.
1.3.2. Khí hư trong một số hình thái viêm âm đạo.
Viêm âm đạo do trichomonas.
Viêm âm đạo do nấm.
Viêm âm đạo, cổ tử cung do vi khuẩn cơ hội.
Viêm âm đạo không đặc hiệu.
1.4. Đặc điểm vi sinh vật và yếu tố chẩn đoán Bacterial vaginosis
1.4.1. Bacterial vaginosis
1.4.1.1. Dịch tễ
* Trên thế giới:
Bệnh phổ biến nhất trong VÂĐ ở Mỹ là bacterial vaginosis. Tỷ lệ mắc
BV ở các phòng khám STD dao động từ 33% đến 64% theo các tác giả khác
nhau. Tỷ lệ này ở phòng khám phụ khoa là 15% đến 23%; ở các phòng khám

sản khoa từ 10% đến 26%; ở quần thể phụ nữ trong các trường đại học không
có triệu chứng là 4% và có triệu chứng là từ 15% đến 24%. Nói chung, bệnh
tác động đến những phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ, điều đó chỉ ra vai trò của nội
tiết tố sinh dục trong cơ chế sinh bệnh học. Bệnh này được phát hiện ở phụ nữ
có thai và phụ nữ không có thai với tỷ lệ như nhau , .
Ở Thụy Điển, trong một chương trình sàng lọc ung thư, Larson đã làm
8000 Pap smear cho những phụ nữ từ 30 tuổi trở lên. Tỷ lệ bacterial
vaginosis là 15% .
Một số nghiên cứu cho thấy, BV thì thường hay gặp (gấp hai –ba lần) ở
những phụ nữ dọa đẻ non hoặc đẻ non , . BV dường như có thể là dấu hiệu


7
khá vô hại trong giai đoạn đầu của thai nghén, nó có thể làm khởi phát các
cơn co tử cung gây chuyển dạ đẻ non ở một số phụ nữ. Cơ chế của hiện tượng
này có thể là liên quan đến prostaglandins mà có khả năng là có nguồn gốc từ
màng ối hoặc màng rụng hoặc có thể do sự giải phóng photpholipase và một
số chất khác bởi các vi khuẩn vốn có trong BV. BV cũng liên quan đến vỡ ối
non .
* Ở Việt Nam
Theo cuộc điều tra năm 2004 trên 8880 phụ nữ độ tuổi từ 15 đến 55,
dùng phương pháp Pap smear, tỷ lệ viêm âm đạo do G. vaginalis là 4%.
Trong đó phân bố theo các vùng sinh thái khác nhau là: Sơn La 3,8%; Thái
Nguyên 3,1%; Hà Nội 8,1%; Hà Tĩnh 4,0%; Khánh Hòa 1,4%; Đắc Lắc 6,5%;
Vũng Tàu 2,9% và Kiên Giang 2,2% . Theo Phan Thị Kim Anh, tỷ lệ mắc
bệnh G.vaginalis trên các phụ nữ đến khám phụ khoa tại Viện bảo vệ bà mẹ
trẻ sơ sinh là 3,8% .
Tỷ lệ mắc bacterial vaginosis ở phụ nữ có thai ở Hà Nội là 7,8%. ở phụ
nữ có thai tại thành phố Huế, nhiễm G. vaginalis đơn thuần là 3,28%, kết hợp
với Candida spp. là 9,5% và kết hợp với trichomonas là 3,57% .

1.4.1.2. Đặc điểm vi sinh vật
Viêm âm đạo do vi khuẩn (BV - Bacterial vaginosis) không phải là
một nhiễm trùng theo nghĩa thông thường mà là sự mất cân đối hệ vi khuẩn,
trong đó có sự phát triển quá mức hoặc sự suy giảm của các loài VK bình
thường vẫn cư trú ở âm đạo người. Sự thay đổi vi khuẩn chí bình thường của
âm đạo gây ra tình trạng thiếu vi khuẩn lactobacilli là loại vi khuẩn sản xuất
ra hydrogen peroxide (oxy già - H2O2), dẫn đến tình trạng phát triển quá mức
của những vi khuẩn yếm khí, bao gồm Gardnerella vaginalis (G.vaginalis),


8
Mobiluncus (là những trực khuẩn Gram âm nhỏ và gấp khúc) và một số loài
Bacteroides , . Vi khuẩn yếm khí có thể tìm thấy với tỷ lệ ít hơn 1% của vi
khuẩn chí âm đạo ở phụ nữ bình thường. ở phụ nữ bị BV, những vi khuẩn yếm
khí gấp 100 đến 1000 lần ở phụ nữ bình thường. Lactobacilli thường không có
mặt .
Những vi khuẩn kỵ khí này sản xuất ra các enzym phân hủy protein
thành các acid amin như putrescine, cadaverine và trimethylamine. Trong môi
trường kiềm, các acid amin này sẽ biến đổi thành dạng hơi và tạo nên mùi cá
ươn .
1.4.1.3. Chẩn đoán.
* Triệu chứng lâm sàng
Đa số bệnh nhân phàn nàn ra khí hư nhiều mà có thể kèm theo hoặc
không kèm theo mùi khó chịu. Khi khí hư có mùi khó chịu thường là sau giao
hợp .
Khám âm đạo: khí hư thường không đặc hiệu như khí hư được mô tả
trong bệnh gây ra bởi lậu, trichomonas hay nấm C. albicans mà nó thường
loãng, màu xám và không có đặc tính của nhiễm trùng .
* Các yếu tố lâm sàng chẩn đoán của Amsel
Có ít nhất 3 trong 4 yếu tố sau:

• Khí hư loãng, đồng nhất dính vào thành âm đạo nhưng có thể lau
đi dễ dàng.
• pH âm đạo > 4,7.
• Có Clue cells trong dịch âm đạo.


9
• Test amin, test wiff, hay test sniff dương tính .
Gần đây, người ta đã chứng minh rằng 2 trong 4 yếu tố là clue cells và
test amin rất nhậy trong chẩn đoán bacterial vaginosis. Khí hư âm đạo đồng
nhất là không nhậy và độ pH thì không đặc hiệu. Vì vậy, clue cells và test
amin được đề nghị dùng làm các yếu tố chẩn đoán bacterial vaginosis .
* Tiêu chuẩn chẩn đoán theo tổ chức y tế thế giới (WHO)
Để chẩn đoán bacterial vaginosis cần có 2 trong 4 tiêu chuẩn sau:
- Khí hư loãng trắng đồng nhất, dính vào thành âm đạo.
- pH dịch âm đạo > 4,5.
- Tế bào Clue-cells > 20% tế bào biểu mô âm đạo.
- Test sniff (test amin) dương tính .
Clue cells:
+ Gardner và Duke năm 1955 lần đầu tiên mô tả clue cells là những tế
bào biểu mô âm đạo với đường viền bị mờ đi bởi vì một số lượng lớn vi khuẩn
G. vaginalis dính trên bề mặt. Sau này họ tìm ra một số vi khuẩn khác .
+ Nhỏ 1-2 giọt nước muối sinh lý vào dịch âm đạo, hòa tan rồi phết lên
1 lam kính và đậy lamen. Hoặc dịch âm đạo được cho vào tube có 2ml dung
dịch nước muối sinh lý sau đó nhỏ lên lam kính. Xem dưới kính hiển vi vật
kính 10 và 40. Soi tươi phát hiện clue cells, là những tế bào biểu mô âm đạo
mà bị bao phủ bởi những cầu trực khuẩn (coccobacilli). Với người có kinh
nghiệm, soi tươi tìm clue cells có độ nhạy 60% và độ đặc hiệu 98% khi chẩn
đoán bacterial vaginosis , .

10
1.5. Gynoflor trong điều trị viêm âm đạo
Đa số các tác giả trên thế giới thống nhất quan điểm điều trị viêm âm
đạo theo kết quả chẩn đoán vi sinh vật , , . Điều trị viêm âm đạo chủ yếu dựa
vào nguyên nhân sau khi soi khí hư .
Việc điều trị bằng một loại thuốc có phổ kháng khuẩn rộng, có thể điều
trị được nhiều nguyên nhân gây viêm âm đạo cùng một lúc có giá trị thực tiễn
trong hoàn cảnh hiện nay.
Tuy nhiên, khi điều trị bằng phương pháp này, nếu dùng kéo dài có thể
tiêu diệt hết các vi khuẩn có lợi trong âm đạo, dẫn đến mất cân bằng về hệ vi
khuẩn chí âm đạo, gây loạn khuẩn, hiện tượng tái viêm xuất hiện. Tại hội nghị
sản phụ khoa Việt – Pháp năm 2012, GS. Gilbert GG Donders có đưa ra
nghiên cứu và kết luận rằng Gynoflor làm cải thiện đáng kể hệ số trưởng
thành và số lượng lactobacilli trong âm đạo .
1.5.1. Thành phần và đặc tính dược học của Gynoflor
Viên Gynoflor có chứa ít nhất 107 CFU vi khuẩn lactobacilli acidophilas,
0.03 mg oestriol và 600mg lactose . Hộp 1 vỉ 6 viên đặt âm đạo. Gynoflor đã được
phép lưu hành ở Việt nam theo giấy phép số VN - 10109-05, cấp ngày 14/9/2011.
Nhà sản xuất thuốc là Amareg GmbH, Đức.
Nhà phân phối thuốc Diethelm & co, Ltd - Thụy Sỹ
1.5.1.1. Thành phần hóa học của Estriol.
Công thức hóa học:

Hình 1.1. Estriol.


11
1.5.1.2. Các đặc tính dược động học và tương tác thuốc.
Estriol là chất chuyển hóa cuối cùng của estradiol, có hoạt tính sinh học

thấp hơn estradiol và có nồng độ cao trong thai kỳ. Estriol không làm tăng
sinh nội mạc tử cung khi sử dụng viên đặt âm đạo, hấp thu kém qua âm đạo
không để lại hiện tượng tích lũy sau nhiều lần đặt .
Estrogen: cải thiện sự xâm lấn của Lactobacilli do tăng sản xuất
glucose từ glucogen của tế bào biểu mô âm đạo - nguyên liệu cần cho sự phát
triển của vi khuẩn .
Estriol 0,03mg đủ để cung cấp chất dinh dưỡng glycogen giúp lactobacilli
sinh sống, kích thích sự tăng sinh và trưởng thành của biểu mô âm đạo.
Lactobacilus acidophilus là chỉ số cho một hệ sinh vật khỏe mạnh, lên
men glycogen từ biểu mô âm đạo để tạo acid lactic. Kết quả là môi trường âm
đạo có tính axit (pH 3,8 - 4,5) ức chế phát triển mầm bệnh sinh vật .
Lactose chứa trong viên thuốc gynoflor giúp cho quá trình lên men một
cách nhanh chóng.
Tạo hệ thực vật âm đạo sinh lý.
Tương tác thuốc: Các chất gây cảm ứng của enzim gan như; barbiturates,
hydantoins, carbamazepine, rifampicin có thể ảnh hưởng tới hoạt động của
estrogen nếu được sử dụng đồng thời .
1.5.1.3. Độc tính và tác dụng phụ
Trong quá trình sử dụng Gynoflor có thể gặp một số tác dụng phụ như
cảm giác rát ngứa ở âm đạo hoặc tấy đỏ thoáng qua, buồn nôn, tiêu chảy .
1.5.2. Các nghiên cứu điều trị viêm âm đạo.
* Ở trên thế giới:
Thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên, có nhóm chứng, mù kép từ tháng
2/1996 đến tháng 10/1998 được thông qua hội đồng y đức của một bệnh viện
Thổ Nhĩ Kỳ nghiên cứu trên 360 phụ nữ bị viêm âm đạo do trichomonas, nấm
và vi khuẩn không đặc hiệu tuổi từ 17 đến 65 . Tiêu chuẩn loại trừ: dị ứng với
thuốc chống viêm, ra máu âm đạo, khối u sinh dục hoặc u vú, suy giảm miễn


12

dịch và có triệu chứng của các bệnh lây truyền qua đường tình dục (lậu,
chlamydia, Herpes, nhiễm HPV). Sau khi kết thúc điều trị thuốc đặc hiệu
được 2-3 ngày, bệnh nhân được chỉ định dùng thuốc hoặc viên placebo 1 cách
ngẫu nhiên (240 BN nhóm nghiên cứu dùng thuốc và 120 BN nhóm chứng
dùng viên placebo). Chỉ số lactobacili giữa 2 nhóm là như nhau sau điều trị
chống viêm. Tuy nhiên khi kết thúc điều trị phục hồi lần khám C1: Sự khác
biệt về chỉ số này giữa 2 nhóm là có ý nghĩa thống kê. Nhóm nghiên cứu có
chỉ số lactobacili trung bình cao hơn nhóm chứng. Đánh giá về hiệu quả điều
trị của nghiên cứu viên và bệnh nhân ở nhóm nghiên cứu tốt hơn nhóm
chứng: tỷ lệ tốt và rất tốt chiếm > 90% trường hợp. Về tác dụng phụ của điều
trị: 240 BN dùng thuốc chỉ có 1 BN bị tiêu chảy. 120 BN dùng viên placebo
có 1 BN buồn nôn và 1 BN tiêu chảy .
Một nghiên cứu của Dr Jan Chlebeek. Cesk Gynekol 1993 trong điều
trị viêm âm đạo và ngăn ngừa viêm âm đạo với 209 bệnh nhân. Được chia
ngẫu nhiên thành 2 nhóm A và B.( Nhóm A được điều trị bởi thuốc có chứa vi
khuẩn đông khô (L. Rhamnosus R0011, Yogurt culture R0094) và tá dược,
nhóm B được điều trị theo phương pháp truyền thống. Việc đánh giá các
nhóm được thực hiện sau 14 ngày kể từ khi bắt đàu điều trị. Kết quả cho thấy
có sự thành công khi quan sát so sánh hiệu quả điều trị viêm âm đạo của
nhóm A với phương pháp điều trị truyền thống .
Thời điểm từ tháng 5/1997- 9/1998, Hatala M et al. Gynekolog thực
hiện nghiên cứu tổng số 40 phụ nữ (nhóm A và nhóm B) được chẩn đoán xác
định là BV . Nhóm A được điều trị bởi Klion-D 1viên/ngày đặt âm đạo vào
buổi tối, kết hợp với uống 2 viên / ngày trong vòng 10 ngày. Nhóm B sử dụng
thuốc tương tự nhóm A sau đó gối bằng Lactobacillus rhamnosus 1 viên/ngày
trước khi đi ngủ trong vòng 10 ngày. Sau điều trị đánh giá qua các thời điểm:
Ngay sau kết thúc 10 ngày điều trị (sau 3-4 ngày). Từ 5 - 6 tuần sau khi kết
thúc điều trị. Thời điểm 2- 4 tháng sau khi kết thúc điều trị đối với nhóm bệnh
nhân điều trị gối kết hợp. Kết quả là đối với các bệnh nhân có ghi nhận điều trị

13
thành công ở cả 2 nhóm. Tất cả các chỉ tiêu BV đều quay trở về giá trị bình
thường (Test sniff âm tính, pH < 4,5, có hiện diện của lactobacilli, có sụt giảm
số lượng vi khuẩn, vắng mặt tế bào cụm và phần lớn các bệnh nhân điều trị
thành công cũng đều có giảm hoặc hết khí hư. Sau khi kết thúc điều trị có 3 bệnh
nhân ở nhóm A phàn nàn có cảm giác ngứa ở âm đạo và đã xét nghiệm dương
tính nấm, vì vậy những bệnh nhân này tiếp tục được điều trị. Còn nhóm B không
thấy có ghi nhận bất cứ tác dụng không mong muốn nào .
Năm 1991, Kanne B, Jenny J. Thực hiện nghiên cứu viêm teo âm đạo với
viên đặt âm đạo Gynoflor trong hai thử nghiệm có đối chứng với hoạt chất. Tổng
số có 306 bệnh nhân sau mãn kinh được chia ngẫu nhiên ở hai thử nghiệm. Kết
quả cho thấy 6 ngày điều trị với chế phẩm có chứa estriol dẫn đến cải thiện có ý
nghĩa thống kê về mức độ tăng sinh niêm mạc âm đạo (p < 0,05) giúp hình
thành hệ vi khuẩn bình thường ở âm đạo .
Trong một nghiên cứu của Ozkinay E và cs (2005); mù đôi, ngẫu nhiên,
có đối chứng với giả dược (giai đoạn phục hồi), hiệu quả của Gynoflor trong
việc phục hồi hệ sinh thái âm đạo và ngăn ngừa tái phát ở bệnh nhân viêm âm
đạo do nhiều nguyên nhân khác nhau . Tổng có 236 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn
thu nhận, sau đó được nhận điều trị kháng viêm đã chuẩn hóa, kết thúc điều
trị kháng viêm, bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào điều trị với một viên đặt
âm đạo Gynoflor mỗi ngày hoặc với viên giả dược trong vòng 6 ngày. Đánh
giá kết quả điều trị ở 3 thời điểm; 2- 3 ngày sau khi kết thúc điều trị chống
viêm đặc hiệu (C1), 3-7 ngày sau khi kết thúc điều trị với Gynoflor hay giả
dược (C2), 4-6 tuần sau khi kết thúc điều trị với Gynoflor hay giả dược (C3).
Hệ vi sinh vật được cải thiện đáng kể hơn dưới điều trị của Gynoflor hơn là
của giả dược, so sánh được đo bằng mức độ sạch và vi khuẩn lactobacillus .
Thiết kế nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược tại
Đại học Chulalongkorn, Bangkok, Thái lan (2008). Nhằm khảo sát hiệu quả
điều trị ngắn hạn và dài hạn của viên đặt âm đạo Gynoflor cho phụ nữ tiền

14
mãn kinh có các triệu chứng lâm sàng của viêm teo âm đạo.Thuốc điều trị
được chia thành 2 pha: Pha I (viên Gynoflor đặt âm đạo 1 lần / ngày trong 12
ngày, viên giả dược đặt âm đạo 1 lần /ngày trong 12 ngày). Pha II (1 viên
Gynoflor đặt âm đạo 2 ngày liên tiếp trong 1 tuần x 12 tuần). Kết quả điều trị
của nghiên cứu viên cho thấy bệnh nhân ở nhóm nghiên cứu tăng đáng kể hệ
số trưởng thành, triệu chứng lâm sàng, pH âm đạo, mức độ vi khuẩn và số
lượng lactobacilli cải thiện đáng kể
* Ở Việt Nam:
Trong một nghiên cứu của tác giả Đặng Thị Minh Nguyệt từ tháng 2
đến tháng 4 năm 2011 về hiệu quả của Lactobacilli trong việc điều trị viêm
âm đạo do BV tại bệnh viện PSTW. Tổng số là 37 phụ nữ được thu nhận . Kết
quả là hầu hết các đối tượng nghiên cứu có khí hư bất thường, sau điều trị
triệu chứng trở về bình thường theo cảm nhận của bệnh nhân chiếm 70,3% ,
các triệu chứng khác như ngứa rát âm hộ, âm đạo, đái buốt, đái rắt ít gặp.
Trước điều trị âm hộ viêm đỏ chỉ có 8,1% nhưng sau điều trị triệu chứng âm
hộ viêm đỏ có tỷ lệ cao hơn và chiếm 24,3%. Trước điều trị không có trường
hợp nào có khí hư như của nấm âm đạo (Như bột, vón cục, bám chặt thành
AĐ), sau điều trị có 7 trường hợp xuất hiện loại khí hư này chiếm 18,9%. Sau
điều trị viêm âm đạo do BV bằng Lactobacilli kết quả soi tươi 100% test sniff
và clue cells âm tính, 67.6% hết trực khuẩn Gram âm, 27% giảm trực khuẩn
Gram âm xuống còn (+).


15

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Khoa Khám, Bệnh viện Phụ Sản Trung
ương năm 2013 đến khi đủ mẫu.
2.2. Đối tượng nghiên cứu
Những phụ nữ đến khám tại Bệnh viện Phụ Sản Trung ương vì những
triệu chứng ra khí hư bất thường ở âm đạo.
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn.
Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân có đầy đủ các tiêu chuẩn sau:
- Bệnh nhân nữ từ 18 tuổi trở lên.
- Đã có quan hệ tình dục
- Có các triệu chứng ra nhiều khí hư ở âm đạo.
- Được chẩn đoán viêm âm đạo không đặc hiệu.
- Tự nguyện tham gia nghiên cứu.
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.
Bệnh nhân có một trong các tiêu chuẩn sau được loại khỏi nghiên cứu;
- Bệnh nhân có tiền sử dị ứng hoặc bệnh nhân quá mẫn cảm với bất kỳ
thành phần nào của thuốc.
- Có thai, cho con bú.
- Đang viêm âm đạo cấp do Nấm, Trichomonas
- Ra máu âm đạo bất thường.
- Khối u vú, u sinh dục.
- Đã biết nhiễm HIV/AIDS
- Các bệnh rối loạn chuyển hóa và toàn thân: Đái tháo đường, lupus ban
đỏ, Basedow...


16
- Có các tổn thương loét chợt âm đạo nghi ngờ các bệnh lây truyền qua
đường tình dục sau đây:
•

Herpes

•

Giang mai

•

Sùi mào gà

2.3. Phương pháp nghiên cứu
Đây là một nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng.
Phòng khám BN
Khám lâm sàng
(Có viêm)

Lần 1

Soi tươi + Nh Gram

Test sniff

Clue cells

BV
Can thiệp Gynoflor
Khám lâm sàng

Lần 2

Soi tươi+ Nh Gram

Test sniff

Clue cells

Đánh giá

Tốt

Có đáp
ứng

Không đáp ứng

2.3.1. Quy trình thực hiện:
Những bệnh nhân được thăm khám lâm sàng, soi tươi có đủ các tiêu
chuẩn của nghiên cứu đề ra, được thu nhận ngẫu nhiên vào nhóm nghiên cứu.


17
Sau khi khám lần 1 (C1), bệnh nhân đủ tiêu chuẩn (chẩn đoán BV). Được
kê đơn viên đặt âm đạo Gynoflor 6 ngày, sau 1 tuần tái khám lần 2 ( C2 ) các đối
tượng ở nhóm nghiên cứu; Kiểm tra lại các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và
đánh giá kết quả điều trị ở các mức độ tốt, có đáp ứng, không đáp ứng.
* Tiêu chuẩn chẩn đoán theo tổ chức y tế thế giới (WHO)
Để chẩn đoán bacterial vaginosis cần có 2 trong 4 tiêu chuẩn sau:
- Khí hư loãng trắng đồng nhất, dính vào thành âm đạo.
- pH dịch âm đạo > 4,5.

- Tế bào Clue-cells > 20% tế bào biểu mô âm đạo.
- Test sniff (test amin) dương tính .
Vì pH âm đạo chỉ đánh giá theo so sánh với màu chuẩn nên phụ thuộc
vào chủ quan người làm nghiên cứu vì vậy trong nghiên cứu không đưa vào
để tránh sai số.
• Đánh giá hiệu quả:
- Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị tốt: Sau 1 tuần khám lại, thấy các triệu
chứng lâm sàng tốt lên, các xét nghiệm cho thấy không còn Clue cells, test
amin (-), trực khuẩn Lactobacilli tăng lên 3+.
- Bệnh nhân được đánh giá là có đáp ứng khi: bệnh nhân hết các triệu
chứng lâm sàng, xét nghiệm giảm về mức độ giới hạn chấp nhận và
Lactobacilli 1+ hoặc 2+.
- Những bệnh nhân được coi là không đáp ứng: sau 1 tuần khám lại, các
triệu chứng lâm sàng không giảm, Clue cells, test amin (+),Lactobacilli (-).
Những bệnh nhân mà các triệu chứng lâm sàng không đỡ hoặc xét
nghiệm chưa khỏi bệnh được làm thêm xét nghiệm tìm nguyên nhân tùy theo
tình trạng bệnh và được kê đơn tiếp tục điều trị.


18
2.3.2. Cỡ mẫu
Chúng tôi ước tính cỡ mẫu cần thiết cho nghiên cứu can thiệp lâm sàng
này bằng cách áp dụng công thức tính cỡ mẫu như sau .

Trong đó:
p: hiệu quả điều trị giả định của Gynoflor

ε: là giá trị ước tính tương đối trong nghiên cứu
α: mức ý nghĩa thống kê, chọn = 0,05.
Z(1-α/2): giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị vừa chọn =1.96

Theo nghiên cứu Paren et al 1996. Tỷ lệ điều trị khỏi BV 76,9%
(p=0,769). Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn ε = 0,14. Thay vào công
thức trên tính được n= 62. (Trong nghiên cứu này chung tôi lấy n= 65 vì ước
tính khoảng 5% bệnh nhân bỏ tái khám).
2.3.3. Các biến số nghiên cứu (Bộ câu hỏi phần phụ lục).
2.3.3.1. Hỏi bệnh:
• Tuổi
• Nghề nghiệp đang làm
• Nơi ở: thành thị, nông thôn
• Tiền sử sản khoa, phụ khoa đặc biệt là tiền sử viêm nhiễm.
• Tiền sử bệnh tật: đã điều trị VÂĐ mấy lần, do nguyên nhân gì.
• Biện pháp tránh thai đang dùng
• Triệu chứng ngứa âm hộ, âm đạo; triệu chứng ra khí hư; bỏng rát âm
đạo; khô âm đạo; giao hợp đau; đái buốt đái rắt;


19
2.3.3.2. Khám lâm sàng:
- Bất thường ở âm hộ: viêm đỏ, vết trắng.
- Đặt mỏ vịt:
• Niêm mạc âm đạo: viêm đỏ, loét chợt, u sùi
• Khí hư: bột trắng; trắng vón cục và bám chặt vào thành âm đạo;
trắng loãng hoặc xám đồng nhất; xanh vàng có bọt.
• Bất thường ở cổ tử cung: lộ tuyến; viêm đỏ; chất nhầy trong;u sùi
cổ tử cung; polip...
2.3.3.3. Cận lâm sàng
Xét nghiệm khí hư soi tươi nhuộm Gram, được thực hiện tại khoa vi
sinh học, Bệnh Viện Phụ Sản Trung ương.
* Cách lấy bệnh phẩm

- Bệnh phẩm được lấy ở cùng đồ sau âm đạo để:
• Làm test sniff
• Soi tươi tìm nấm candida.
• Soi tươi tìm Trichomonas vaginalis
• Nhuộm Gram tìm nấm candida, Clue cells, vi khuẩn gây bệnh.
* Kỹ thuật tiến hành
Chúng tôi sử dụng các phương pháp chẩn đoán VÂĐ thường quy tại
Bệnh viện phụ sản trung ương hiện nay.
- Test Sniff: Cho khí hư lên lam kính, nhỏ vài giọt dung dịch KOH
10% lên bệnh phẩm rồi trộn đều. Nếu có mùi cá ươn là Test Sniff dương tính,
nếu không có mùi là test Sniff âm tính.
- Soi tươi: Dùng kính hiển vi quang học, sử dụng vật kính 10 hoặc 40.
• Nhỏ nước muối sinh lý lên bệnh phẩm, soi tìm tế bào candida có chồi.
• Nhỏ nước muối sinh lý vào khí hư, soi tươi tìm trichomonas di động.


20
- Nhuộm Gram khí hư âm đạo:
• Tìm nấm Candida: là những tế bào hình tròn hoặc bầu dục có chồi
bắt màu Gram dương.
• Tìm Clue cells: là những tế bào biểu mô âm đạo bong ra, bị hấp thu bởi
các trực khuẩn Gram âm nhỏ trên bề mặt hoặc xung quanh tế bào.
• Tìm các loại vi khuẩn có trong âm đạo: trực khuẩn Gram (+), trực
khuẩn Gram (-), cầu khuẩn Gram (+).
2.3.3.4. Khám lại
Bệnh nhân đến khám lại sau khi đã ngừng thuốc điều trị.
• Hỏi bệnh: tiến triển của các triệu chứng, các tác dụng phụ nếu có, sự
hài lòng khi sử dụng thuốc.
• Khám lâm sàng.
•

Làm lại các xét nghiệm.

• Đánh giá các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng theo các mức độ.
Các TC lâm sàng : khí hư, rát ngứa đỏ âm hộ - âm đạo, quan hệ tình
dục đau, được đánh giá qua 4 mức độ: không có, nhẹ, trung bình và nặng.
Tổng điểm triệu chứng từ 0 – 15. Sự cải thiện triệu chứng lâm sàng thể hiện
qua sự giảm tổng điểm triệu chứng.
Số lượng vi khuẩn lactobacili được đếm trên kính hiển vi độ phóng đại
1000 và số lượng vi khuẩn trên một vi trường chia thành các nhóm: <6 tương
đương là (-), 6-20 tương đương với (1+) , 21-50 tương đương với (2+) hoặc
>50 VK / vi trường tương đương với (3+).
Số lượng bạch cầu đếm trên kính hiển vi độ phóng đại 400
Số lượng vi khuẩn gây bệnh đếm dưới độ phóng đại 1000, dựa trên
hình dáng và tính chất bắt màu nhuộm Gram. Phân chia số lượng : không có
tương đương là (-), ít tương đương là (1+), trung bình tương đương là (2+)
hoặc nhiều tương đương là (3+).


21
Độ thuần khiết của hệ vi khuẩn còn được gọi là độ lactobacili được
phân chia theo Schroeder:
Độ I: (-) Chỉ có vài vi khuẩn Lactobacili đơn thuần,
Độ II: (1+) Có vi khuẩn Lactobacili và các vi khuẩn khác.
Độ III: (2+) Có vi khuẩn khác và không có hoặc có ít vi khuẩn
lactobacili
Độ IV: (3+) Có cả vi khuẩn lactobacili và các vi khuẩn khác
Hiệu quả điều trị được đánh giá bởi nghiên cứu viên và bệnh nhân với 3
mức độ : tốt, có đáp ứng và không đáp ứng.
2.3.4. Thu thập, nhập, phân tích và xử lý số liệu

• Bộ công cụ nghiên cứu được xây dựng với ý kiến đóng góp của các bác
sĩ lâm sàng tham gia nghiên cứu, sau đó thử nghiệm và sửa đổi bổ sung cho
thích hợp trước khi chính thức được sử dụng.
• Các phiếu sau khi thu thập được kiểm tra, mọi vấn đề không rõ được
xác minh sau đó làm sạch, mã hóa. Số liệu được nhập và sử lý sử dụng
chương trình phần mềm Stata 10.0 SE và SPSS 16.0.
• Sử dụng T test để so sánh sự khác nhau của giá trị trung bình và khi
bình phương để so sánh sự khác nhau của các tỷ lệ phần trăm ; cũng như tính
toán giá trị p tương ứng trong các so sánh. Trong nghiên cứu này, p < 0,05
được coi là có ý nghĩa thống kê.


22

Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu này được tiến hành tại Bệnh viện phụ sản trung ương năm
2013 đến khi đủ mẫu. Đối tượng nghiên cứu là những phụ nữ, đến khám tại
Bệnh viện phụ sản trung ương vì các triệu chứng ra khí hư bất thường, đủ tiêu
chuẩn nghiên cứu.
3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu
3.1.1. Phân bố nhóm tuổi.

Biểu đồ 3.1. Tuổi của đối tượng nghiên cứu
Nhận xét:
Tất cả đối tượng trong nghiên cứu đều nằm trong độ tuổi sinh đẻ và
đang có gia đình. Gặp nhiều nhất là lứa tuổi từ 30- 39 trở lên chiếm 43,1%.


23

3.1.2. Nơi cư trú

Biểu đồ 3.2: Nơi cư trú
Nhận xét:
Trong 65 phụ nữ, có 54 người cư trú ở thành thị chiếm 83,1%, có 9
người cư trú ở nông thôn chiếm 13,8% và số còn lại 2 người cư trú ở miền núi
chiếm 3,1%.
3.1.3. Trình độ học vấn

Biểu đồ 3.3. Trình độ học vấn


24
Nhận xét:
Trong các đối tượng nghiên cứu, có 39 người trình độ học vấn từ trung
cấp trở lên chiếm tỷ lệ cao 60% trong đó trung cấp dạy nghề có 9 người chiếm
13,8%., cao đẳng, đại học, sau đại học có 30 người chiếm 46,2%. Phổ thông
trung học có 19 chiếm 29,2%. Trung học cơ sở có 7 người chiếm 10,8%.
3.1.4. Nghề nghiệp của ĐTNC

Biểu đồ 3.4: Nghề nghiệp
Nhận xét:
Phần lớn đối tượng trong nghiên cứu này có nghề nghiệp là cán bộ,
viên chức (35 người) chiếm 53,8%, có 14 người là nông dân chiếm 21,5%,
công nhân 12 người chiếm 18,5%, số còn lại có 4 người làm một số nghề
khác như nội trợ, cắt tóc...chiếm 6,2%


25

3.2. Kết quả điều trị sau khi can thiệp thuốc.
3.2.1. So sánh triệu chứng ra khí hư trước và sau điều trị
Bảng 3.1. So sánh triệu chứng ra khí hư theo cảm nhận của bệnh nhân
trước và sau điều trị
Khí hư âm đạo
Trong
Trắng loãng hoặc xám đồng nhất, dính
Vàng xanh có bọt
Trắng như bột, có vón cục, bám chặt
thành âm đạo
Khác
Tổng số

Trước ĐT

Sau ĐT

n
0
25
38

%
0
38,5
58,5

n
20

22
9

%
30,8
33,9
13,8

2

3,0

14

21,5

0
65

0
100

0
65

0
100

Nhận xét:
Trước điều trị không có bệnh nhân nào khí hư bình thường nhưng sau

khi điều trị đã tăng lên 20 bệnh nhân chiếm 30,8%.
Khí hư màu vàng xanh có bọt chiếm 58,5%, sau điều trị chỉ còn 13,8%.
3.2.2. So sánh các triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị.
Bảng 3.2. So sánh các triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị. (*)
Triệu chứng

Trước ĐT
n=33
2
8
22
13
32

%
6,1
24,2
66,7
39,4
49,2

Sau ĐT
n=41
14
0
1
3
32

p > 0,05

%
34,1
0
2,4
7,3
49,2

Ngứa rát âm hộ
Bỏng rát âm đạo
Giao hợp đau
Đái buốt đái rắt
Không có triệu chứng trên
(*) Ghi chú: tổng các triệu chứng riêng lẻ trong bảng này lớn hơn số người có triệu
chứng vì một ĐTNC có thể có một hoặc nhiều triệu chứng

Nhận xét:
Trước điều trị giao hợp đau chiếm 66,7%, nhưng sau điều trị chỉ còn
2,4%. Ngứa rát âm hộ có 6,1%, sau điều trị tăng lên 34,1%. Đái buốt, đái rắt
trước điều trị chiếm 39,4% nhưng sau điều trị là 7,3%.