Bước đầu nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu trongđiều trị một số bệnh máu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép tế bào gốc tạo máu (hay còn gọi là ghép tủy) là một phương pháp
điều trị, mới được phát triển trong vài chục năm gần đây. Dù mới được áp
dụng, ghép tế bào gốc (TBG) tạo máu đã trở thành phương pháp lựa chọn
hàng đầu, đem lại hy vọng chữa khỏi bệnh cho bệnh nhân (BN) bị bệnh máu
ác tính, bệnh máu mạn tính và bệnh lý di truyền bẩm sinh.
Ghép TBG tạo máu nghĩa là ghép tế bào gốc tạo máu vạn năng, thường
lấy từ tủy xương, máu ngoại vi, máu dây rốn để ghép tự thân hoặc đồng loại.
Hiện nay, có khoảng trên 50 000 ca ghép TBG được thực hiện hàng năm trên
toàn thế giới, trong đó ghép tế bào gốc đồng loại chiếm 43%, ghép tế bào gốc
tự thân chiếm 57% [1]. Ghép tế bào gốc được chỉ định rộng rãi điều trị bệnh
lý huyết học ác tính và huyết học không ác tính [2], [3].
Tuy nhiên, trong quá trình ghép TBG tạo máu cũng có thể gặp nhiều
biến chứng. Biến chứng sớm của ghép TBG đồng loại thường xuất hiện trong
100 ngày đầu sau ghép: Biến chứng liên quan đến phác đồ điều kiện hóa do
hóa chất liều cao (viêm bàng quang chảy máu do BN được điều kiện hóa bằng
cyclophosphamid, tình trạng suy tủy nặng kéo dài cho đến khi mọc mảnh
ghép gây suy giảm miễn dịch làm BN dễ nhiễm trùng: viêm phổi, nhiễm trùng
huyết, nhiễm nấm…). Biến chứng do bệnh ghép chống chủ cấp, biến chứng
viêm tắc tĩnh mạch trên gan (VOD)…Các biến chứng sớm này làm cho tỷ lệ
BN tử vong sau ghép khá cao 20 – 30% [4], [5]. Các biến chứng muộn của
ghép tế bào gốc đồng loại thường xuất hiện 6 tháng đến 1 năm sau ghép,
nghiêm trọng nhất là bệnh ghép chống chủ mạn tính có biểu hiện giống bệnh
xơ cứng bì. Ngoài ra có thể gặp các biến chứng muộn khác liên quan tới tuyến
nội tiết: suy giáp, vô sinh, rối loạn về tăng trưởng ở trẻ em… hoặc ung thư thứ
phát sau ghép. Trong ghép TBG tự thân, biến chứng sớm gặp chủ yếu liên


2

quan tới phác đồ điều kiện hóa do hóa trị liệu liều cao: nôn, viêm loét niêm
mạc miệng, nhiễm trùng, xuất huyết… hoặc biến chứng viêm, tắc mạch do đặt
catheter tĩnh mạch trung tâm. Biến chứng muộn của ghép tế bào gốc tự thân
thường gặp là suy giảm chức năng các tuyến nội tiết, bệnh tái phát hay ung
thư thứ phát…
Tại Việt Nam, đã có nhiều cơ sở thực hiện thành công ghép TBG tạo
máu, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đề cập một cách hệ thống và đầy đủ
về biến chứng của ghép TBG tạo máu, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu
đề tài “Bước đầu nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu trong
điều trị một số bệnh máu tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương” với
hai mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại
trong điều trị một số bệnh máu.
2. Nghiên cứu biến chứng của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trong
điều trị một số bệnh máu.


3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN

1.1. Sơ lược về lịch sử ghép tế bào gốc
Năm 1939, Osgood là người đầu tiên mô tả một BN truyền tĩnh mạch
18ml dịch tủy xương từ anh trai để điều trị bệnh suy tủy xương.
Năm 1957, Thomas và cộng sự đã báo cáo một trường hợp lơxêmi cấp
được truyền một lượng lớn tủy xương vào tĩnh mạch, kết quả cho thấy có hiện
tượng mọc mảnh ghép tạm thời. Năm 1963, Mathé và cộng sự đã báo cáo một
trường hợp bị lơxêmi được ghép tủy có mọc mảnh ghép hoàn toàn và BN
sống kéo dài hơn một năm. Mathé và cộng sự là người đầu tiên mô tả lâm

sàng, bệnh lý học và giải phẫu bệnh của bệnh lý ghép chống chủ (Graft
Versus Host Disease – GvHD) [6], [7], [8].
Sau khi phát hiện hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (Human
Leucocyte Antigen - HLA, Dausset, 1958; Terasaki, 1964), vấn đề ghép thất
bại do bất đồng phức hệ hòa hợp tổ chức đã được giải quyết. Đến thập kỷ 70
của thế kỷ XX, Thomas và cộng sự đã thực hiện thành công ghép TBG để điều
trị bệnh suy tủy xương và bệnh lơxêmi bằng ghép tủy từ người cho phù hợp
HLA sau khi đã diệt tủy bằng tia xạ toàn thân và truyền Cyclophosphamid
(Cy), đồng thời sử dụng methotrexate để phòng ngừa GvHD [2].
Cuối thập niên 80, việc đưa vào sử dụng thuốc Cyclosporin trong phòng
ngừa GvHD cũng như kháng sinh phổ rộng thế hệ mới, các thuốc chống virus,
các thuốc chống nấm đã cải thiện đáng kể kết quả ghép TBG tạo máu.


4
1.2. Chỉ định ghép tế bào gốc
1.2.1. Ghép tế bào gốc đồng loại
1.2.1.1. Nhóm bệnh lý huyết học ác tính
- Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (Acute Myeloid Leukemia - AML).
- Bệnh bạch cầu cấp dòng lympho (Acute Lymphoblastic Leukemia - ALL).
- Bệnh bạch cầu kinh dòng tủy (Chronic Myeloid Leukemia - CML).
- Bệnh bạch cầu kinh dòng lympho (Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL).
- Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome - MDS).
- U lymho không Hodgkin.
- Bệnh Hodgkin.
- Đa u tủy xương.
1.2.1.2. Bệnh lý huyết học không ác tính
- Bệnh suy tủy xương mức độ nặng.
- Bệnh đái huyết sắc tố kịch phát ban đêm (PNH).
- Bệnh Hemoglobin: bệnh beta thalassemia đồng hợp tử và bệnh hồng

cầu hình liềm.
- Bệnh suy tủy bẩm sinh dòng hồng cầu (Blackfan Diamond).
- Bệnh thiếu máu Fanconi.
- Hội chứng suy giảm miễn dịch bẩm sinh…
1.2.2. Ghép tế bào gốc tự thân
1.2.2.1. Bệnh lý ác tính:
+ Đa u tủy xương.
+ U lympho không Hodgkin.
+ Bệnh Hodgkin.
+ Các bệnh lý u đặc khác: u nguyên bào thần kinh, ung thư xương...
1.2.2.2. Bệnh lý không ác tính: bệnh tự miễn...


5
1.3. Nguồn tế bào gốc tạo máu
TBG tạo máu có thể thu thập được từ nhiều nguồn: từ tủy xương, từ
máu ngoại vi, từ máu dây rốn. Từ đầu những năm 90, việc ghép TBG tạo máu
được tiến hành với nguồn TBG lấy từ tủy xương. Tuy nhiên, trong 15 năm
gần đây nguồn TBG chủ yếu từ máu ngoại vi [9], [10].
1.3.1. Tế bào gốc tạo máu từ tủy xương
Số lượng TBG từ tủy xương: khoảng 0,1 – 0,5% (trong số tế bào có
nhân). Tủy xương chính là nơi có TBG sinh máu đầu tiên được sử dụng cho
ghép TBG tạo máu. Lấy tủy xương phải được thực hiện trong phòng mổ với
phương pháp vô trùng giống như thực hiện ca đại phẫu thuật. Thông thường
người ta sử dụng gây mê toàn thân, để chọc hút tủy nhiều lần tại vị trí gai
chậu sau trên của người hiến. Phương pháp này thường thu thập hạn chế số
lượng TBG tạo máu.
1.3.2. Tế bào gốc tạo máu từ máu ngoại vi
Từ năm 1971, các nhóm nghiên cứu về TBG đã nhận thấy máu ngoại vi
của người bình thường có chứa TBG tạo máu, gọi là TBG ngoại vi. Nhưng

những tế bào này có nồng độ rất thấp so với tủy xương: có khoảng 0,001% số
lượng tế bào có nhân. Các nghiên cứu cho thấy các tế bào này tăng lên nhiều
lần ngay trong giai đoạn phục hồi sau khi các BN bị bệnh ác tính dùng hóa trị
liệu liều cao. Năm 1980, việc phát minh ra yếu tố tăng trưởng dòng bạch cầu
hạt (Granulocyte Colony Stimulating Factor: G-CSF) cho phép huy động số
lượng lớn TBG từ máu ngoại vi. Với việc phát hiện này ghép TBG tạo máu ở
máu ngoại vi dần thay thế cho tủy xương và hiện nay đã trở thành nguồn TBG
tạo máu cho 100% các trường hợp ghép tự thân và đa số các trường hợp ghép
đồng loại [10]. So với tủy xương, số lượng TBG thu thập từ máu ngoại vi cao
hơn nhiều, thời gian mọc mảnh ghép nhanh hơn. Tuy nhiên, ghép TBG bằng
máu ngoại vi có tỷ lệ GvHD cao hơn do chứa nhiều lympho T hơn.


6
1.3.3. Tế bào gốc tạo máu từ máu dây rốn
Máu dây rốn rất giàu TBG tạo máu (0,5 – 1%). Máu dây rốn được thu
thập sau khi đẻ và được lưu trữ đông lạnh. Mặc dù rất giàu TBG tạo máu
nhưng thể tích máu dây rốn thu thập được thường ít nên máu dây rốn hiện nay
đang được sử dụng chủ yếu cho ghép TBG ở trẻ em. Bên cạnh đó, ghép TBG
tạo máu bằng máu dây rốn có tỷ lệ GvHD thường thấp hơn do lượng tế bào
lympho T ít hơn, nên không đòi hỏi sự phù hợp về HLA cao như ghép TBG từ
máu ngoại vi hoặc từ tủy xương. Hiện nay, trên thế giới, ngân hàng máu dây
rốn đã được xây dựng ở khoảng 21 nước và lưu trữ khoảng 170 000 đơn vị
máu dây rốn. Cho đến nay, ghép TBG máu dây rốn đã được thực hiện cho trên
4200 BN trên toàn thế giới [9], [10].
1.4. Phác đồ điều kiện hóa
Mục đích của việc điều kiện hóa trước ghép là để tiêu diệt tối đa các tế
bào bất thường trong tủy xương nhằm đạt được lui bệnh hoàn toàn kéo dài và
bền vững. Bên cạnh đó, phác đồ điều kiện hóa còn có nhiệm vụ ức chế hệ
thống miễn dịch của người bệnh nhằm phòng ngừa hiện tượng thải ghép với

ghép đồng loại [9].
1.4.1. Phác đồ điều kiện hóa của ghép TBG đồng loại
Tia xạ toàn thân là một phương pháp điều kiện hóa có hiệu quả cao đối
với cả hai mục đích diệt tủy và ức chế miễn dịch. Phương pháp này không
gây kháng thuốc đồng thời tia xạ lại có thể tới được những nơi mà thuốc, hóa
chất không thể tới được [16]. Tuy nhiên, do độc tính cao của tia xạ toàn thân
đồng thời một số trung tâm không có đủ điều kiện để thực hiện tia xạ nên các
nghiên cứu đã xây dựng các phác đồ điều kiện hóa không có tia xạ. Vào năm
1983, phác đồ phối hợp busulfan với Cy đã lần đầu tiên được ứng dụng thành
công trong ghép TBG cho BN lơxêmi cấp.


7
Các nghiên cứu cho thấy việc tăng liều phác đồ điều kiện hóa đã góp
phần giảm tỷ lệ tái phát nhưng lại tăng tỷ lệ tử vong do độc tính cao của phác
đồ đồng thời ở những BN có biến chứng GvHD thường có tỷ lệ tái phát thấp
hơn nhóm không có biến chứng GvHD. Các tác giả cho rằng, các tế bào có
thẩm quyền miễn dịch của người hiến khi chống lại các tế bào của người nhận
gây ghép chống chủ còn chống lại cả các tế bào bất thường gây ra phản ứng
ghép chống khối u. Như vậy, khi ghép TBG tạo máu đồng loại sẽ có khả năng
xảy ra 3 phản ứng miễn dịch: thải ghép, ghép chống chủ và ghép chống khối
u. Kết luận này đã dẫn đến ý tưởng xây dựng phác đồ điều kiện hóa giảm liều
đủ để cho phản ứng thải ghép không xảy ra nhưng lại tạo điều kiện cho phản
ứng ghép chống chủ xuất hiện và có nghĩa là tạo điều kiện cho phản ứng ghép
chống khối u hình thành. Ngoài ra, các phác đồ điều kiện hóa giảm liều sẽ có
độc tính thấp hơn, tỷ lệ biến chứng và tử vong thấp hơn, do đó thường sử
dụng phác đồ này cho BN lớn tuổi hoặc BN có thể trạng yếu mà không có chỉ
định ghép bằng phác đồ diệt tủy. Các thuốc thường được sử dụng: fludarabin
(Flu) + Cy, Flu + melphalan hoặc Flu + busulfan + ATG... [9],[5].
1.4.2. Phác đồ điều kiện hóa của ghép TBG tự thân

Ghép TBG tự thân là phương pháp ghép trong đó nguồn TBG lấy từ
chính BN. Để phương pháp này thành công thì tủy xương BN phải tương đối
sạch tế bào ác tính ở thời điểm thu thập TBG để ghép. Những BN này được
điều trị tấn công và củng cố trước để đạt được lui bệnh hoàn toàn, trong tủy
chỉ còn tối thiểu tế bào ác tính. Tuy nhiên, ghép tự thân có nguy cơ tái phát
cao do TBG được lấy từ chính BN vì trong nguồn TBG này vẫn còn một tỷ lệ
tế bào ác tính.
Với bệnh Hodgkin và U lympho không Hodgkin, phác đồ điều kiện hóa
gồm hóa trị liệu liều cao được dựa trên kinh nghiệm hơn là dựa vào các thử
nghiệm lâm sàng. Phần lớn sử dụng phác đồ không có tia xạ. Phác đồ thường


8
sử dụng điều kiện hóa cho BN U lympho là BEAM (Carmustine, Etoposide,
Cytarabine and Melphalan) hoặc ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide).
Với bệnh Đa u tủy xương sử dụng Melphalan với liều 200mg/m2 da.
1.5. Người hiến tế bào gốc tạo máu
Ghép TBG tạo máu đồng loại chỉ thành công khi người hiến và người
nhận phù hợp chặt chẽ với nhau về những protein hiện diện trên hầu hết các tế
bào của cơ thể. Những protein này được gọi là “kháng nguyên bạch cầu”
người hay kháng nguyên HLA. Các kháng nguyên bạch cầu người là những
phân tử protein được di truyền từ bố mẹ. Khả năng lớn nhất để tìm thấy hai
người hoàn toàn phù hợp HLA là tìm trong số anh chị em ruột, chỉ có 25% phù
hợp hoàn toàn HLA từ anh chị em ruột. Do đó, cơ hội phù hợp HLA hoàn toàn
tăng khi có nhiều anh chị em ruột [9], [10], [11]. Anh em sinh đôi cùng trứng với
BN, xét trên quan điểm miễn dịch, là người hiến TBG lý tưởng nhất vì có cùng
hệ gene. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát của những trường hợp ghép sinh đôi cùng
trứng thường cao hơn. Từ những khó khăn này dẫn tới việc thực hiện ghép TBG
đồng loại bằng nguồn TBG từ người hiến không cùng huyết thống phù hợp
HLA. Các ngân hàng TBG tạo máu đã được xây dựng với số lượng lớn người

đăng ký sẵn sàng hiến TBG, hiện nay vào khoảng 20 triệu người [12].
Người hiến tối thiểu cần phù hợp với người nhận ở mức 5/6 allens:
HLA A, B và DR, đây là những allens quan trọng. Trong một số trường hợp,
đặc biệt khi người hiến không cùng huyết thống, cần có thêm sự phù hợp của
HLA C, DQ và DP. Sự không phù hợp của HLA C và DQ có thể dẫn đến hiện
tượng thất bại mọc mảnh ghép và GvHD. Chính vì điều này mà một số trung
tâm đã yêu cầu người hiến phù hợp với người nhận ở mức 10/10 allens: HLA
A, B, C. DR và DQ. Nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu hệ HLA và những
yêu cầu cao về sự phù hợp nên ngày nay, kết quả ghép tế bào gốc từ người
hiến không cùng huyết thống đã được cải thiện một cách rõ rệt và đang thu
hẹp khoảng cách với ghép từ người hiến cùng huyết thống [13].


9
1.6. Biến chứng của ghép tế bào gốc đồng loại
1.6.1. Biến chứng sớm
Định nghĩa: Biến chứng sớm là biến chứng xảy trong 100 ngày đầu sau
ghép TBG đồng loại [17], [18].
1.6.1.1. Hội chứng tổn thương nội mô mạch máu
Tổn thương nội mô mạch máu dường như là những biến chứng quan
trọng nhất trong nhiều biến chứng với tiêu chuẩn chẩn đoán không chính xác
và chồng chéo nhau về đặc điểm lâm sàng, thường xảy ra vào 30 60 ngày đầu
sau ghép TBG đồng loại. Các biến chứng này bao gồm: bệnh viêm tắc tĩnh
mạch trên gan (hepatic venoocclusive disease: VOD); hội chứng rò rỉ mao
mạch (capillary leak syndrome: CLS); hội chứng mọc mảnh ghép (engraftment
syndrome: ES); chảy máu phế nang lan tỏa (diffuse alveolar haemorrhage:
DAH); bệnh huyết khối vi mạch (thrombotic microangiopathy: TMA); hội
chứng viêm phổi vô căn (idiopathic pneumonia syndrome: IPS); hội chứng suy
đa phủ tạng (multipleorgan dysfuntion syndrome: MODS) [17].
a. Bệnh viêm tắc tĩnh mạch trên gan (VOD)

Định nghĩa: VOD là một hội chứng độc tính trên gan sau ghép TBG
gây ra bởi sự tắc nghẽn không do huyết khối của các tĩnh mạch nhỏ trên gan
và sự tổn thương các tế bào gan và các mao mạch dạng xoang bao quanh
trung tâm tiểu thùy (vùng 3 của tiểu thùy gan).
Triệu chứng lâm sàng: VOD xảy ra chủ yếu 3 tuần đầu sau ghép TBG,
bao gồm các triệu chứng vàng da, gan to (thường đau), phù, cổ chướng do giữ
nước. Trong trường hợp nặng có thể kèm suy hô hấp và suy thận.
Chẩn đoán: dựa vào đặc điểm lâm sàng, siêu âm, sinh thiết gan và đo
áp suất tĩnh mạch trên gan (gợi ý nếu trên 10mmHg).
Yếu tố nguy cơ: VOD thường xảy ra vào khoảng từ 3% đến 54% ở
những BN ghép TBG đồng loại sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy. Tỷ lệ


10
tử vong khoảng 30% các trường hợp. Các yếu tố nguy cơ gây VOD đã được
biết rõ, bao gồm: BN trên 60 tuổi và trẻ em dưới 6,5 tuổi, BN nữ, người hiến
không phù hợp hoàn toàn HLA hoặc người hiến không cùng huyết thống,
bệnh ác tính tái phát, tăng men gan (ALT) trước ghép. Các loại và cường độ
của phác đồ điều kiện hóa trước ghép là yếu tố nguy cơ chính gây VOD: phác
đồ busulfan phối hợp với cyclophosphamid tăng nguy cơ VOD hơn phác đồ
tia xạ toàn thân với cyclophosphamid; busulfan đường uống cũng như sử
dụng thuốc tăng độc tính với gan để điều trị dự phòng ghép chống chủ như
methotrexate hoặc dự phòng nhiễm nấm, nhiễm virus: ketoconazol, acyclovir
đều tăng nguy cơ VOD.
- Điều trị VOD chủ yếu là điều trị hỗ trợ. Với BN VOD nặng và trung
bình cần giữ một thể tích dịch trong lòng mạch cả sự tưới máu thận để không
làm tăng sự ứ dịch ngoài lòng mạch: hạn chế muối, hạn chế những thuốc độc
với gan; dùng thuốc lợi tiểu, thuốc giảm đau nếu BN đau gan nhiều. Sử dụng
thuốc defibrotide điều trị VOD như một chất chống huyết khối.
b. Hội chứng mọc mảnh ghép (ES)

Do cường độ mạnh của phác đồ điều kiện hóa dẫn đến tổn thương mô làm
giải phóng các yếu tố gây viêm cytokine kết hợp với việc hồi phục bạch cầu
trung tính gây ra hội chứng ES. ES gặp khoảng 10% sau ghép TBG đồng loại.
Đặc điểm lâm sàng: xảy ra trong 72h sau khi bạch cầu trung tính bắt
đầu hồi phục gồm các tiêu chuẩn chính: (1) sốt cao không có điểm nhiễm
trùng, (2) ban đỏ ở da trên 25% diện tích cơ thể không liên quan đến phản ứng
dị ứng, (3) thâm nhiễm phổi hoặc thiếu oxy tổ chức không do quá tải dịch, (4)
tắc mạch phổi hay suy tim. Các tiêu chuẩn phụ: (1) tiêu chảy, (2) tăng cân, (3)
rối loạn chức năng gan, chức năng thận hoặc suy đa phủ tạng. Chẩn đoán xác
định ES khi có đủ 3 tiêu chuẩn chính hoặc 2 tiêu chuẩn chính và ít nhất một
tiêu chuẩn phụ. Rất khó để chẩn đoán phân biệt ES với GvHD.


11
Các yếu tố nguy cơ chính gây ES gồm: số lượng tế bào gốc CD34+ cao,
mọc mảnh ghép nhanh, sử dụng các yếu tố tăng trưởng (đặc biệt G-CSF), tia xạ
toàn thân hay sử dụng thuốc (etoposid, busulfan) trong phác đồ điều kiện hóa,
giới nữ. Ngoài ra còn có thể do bệnh chính (ung thư vú, bệnh xơ cứng bì…).
Điều trị đáp ứng tốt với corticoid. Tuy nhiên, nếu có hội chứng mọc
mảnh ghép thì thường phối hợp điều trị methylprednisolon với kháng sinh vì
rất khó để phân biệt ES với sốt do nhiễm trùng.
c. Chảy máu phế nang lan tỏa (DAH)
DAH có cơ chế bệnh sinh tương tự VOD nhưng biểu hiện tổn thương
ở phổi. DAH chiếm 3 - 7% sau ghép TBG đồng loại. DAH dùng để chỉ sự tổn
thương phế nang lan tỏa có sự hiện diện của hồng cầu trong phế nang cùng
với sự giảm tiểu cầu. DAH thường xảy ra trong 30 ngày đầu sau ghép tủy.
Biểu hiện lâm sàng là khó thở đột ngột, ho, sốt và giảm oxy máu. XQ hoặc
CT thấy đám mờ do dày thành phế nang ở đáy phổi. Chẩn đoán dựa vào
phương pháp rửa khí quản phế nang, thấy dịch máu trong phế nang mà không
có bằng chứng chảy máu trong khí phế quản, có sự hiện diện của nhiều đại

thực bào ứ sắt khi quan sát dưới kính hiển vi. DAH hay gặp ở BN lớn tuổi, tia
xạ toàn thân, điều kiện hóa diệt tủy trước ghép, GvHD mức độ nặng. Điều trị
nâng đỡ (truyền tiểu cầu, truyền máu) và methylpred liều cao. Tỷ lệ tử vong
từ 15- 80%.
d. Huyết khối vi mạch (TMA)
Bệnh huyết khối vi mạch bao gồm hội chứng tan máu tăng urê huyết
(HUS) và ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP). TMA biểu hiện tình
trạng tan máu trong lòng mạch (tăng trên 1,2% mảnh vỡ hồng cầu và tăng
LDH), giảm tiểu cầu, suy thận, có thể cao huyết áp, rối loạn thần kinh và phù.
Tần xuất gặp từ 5 – 15% sau ghép tế bào gốc đồng loại. TMA xảy ra sớm
khoảng 4 ngày sau ghép, thường trong vòng 2 tháng, và muộn nhất là 2 năm


12
sau ghép. Yếu tố nguy cơ gây TMA chưa được xác định rõ, tia xạ toàn thân,
cyclosporine A, không phù hợp HLA, GvHD hoặc nhiễm CMV/nhiễm nấm,
giữ một vai trò quan trọng trong sinh bệnh học, có lẽ là qua cơ chế tổn thương
nội mô lan tỏa. Điều trị bao gồm ngừng thuốc cyclosporine, điều trị nâng đỡ
với truyền máu và dùng thuốc hạ áp kèm điều trị dự phòng GvHD (corticoid,
azathioprine). Trao đổi huyết tương không được coi là điều trị chuẩn mặc dù
có cải thiện dưới 50% trường hợp. Một số tác giả thông báo kết quả thành
công điều trị TMA sau ghép với infliximab, daclizumab, rituximab và acid
eicosapentaenoic.
e. Hội chứng viêm phổi vô căn (IPS)
- Định nghĩa: Hội chứng viêm phổi vô căn là hội chứng chỉ sự tổn
thương phổi lan tỏa sau ghép đồng loại mà không phát hiện được nguyên
nhân nhiễm trùng. Tần xuất bệnh khoảng 10 – 20%.
- Đặc điểm lâm sàng: thời gian khởi phát bệnh thường từ 21 – 65 ngày
sau ghép TBG đồng loại. Đặc điểm lâm sàng của IPS không đặc hiệu (khó
thở, ho khan, rales ở phổi, có sốt hoặc không) với tình trạng giảm oxy máu và

thâm nhiễm phổi kẽ lan tỏa trên phim XQ. Sự trầm trọng của bệnh thay đổi từ
không có triệu chứng trên phim XQ tới hội chứng suy hô hấp cấp.
- Yếu tố nguy cơ: sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy, liều cao tia
xạ toàn thân, tuổi trên 40, sự không phù hợp HLA, GvHD cấp mức độ nặng.
- Điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng, có thể dùng methylprednisolon.
Tỷ lệ tỷ vong cao, phần lớn tử vong là do suy hô hấp tiến triển.
f. Hội chứng rò rỉ mao mạch (CLS).
- Hội chứng rò rỉ mao mạch do tổn thương nội mô mạch máu gây thoát
dịch vào khoảng kẽ.
- Đặc điểm lâm sàng: thời gian khởi phát bệnh thường trong 15 ngày
đầu sau ghép TBG đồng loại. Đặc điểm lâm sàng của CLS không đặc hiệu:


13
tăng cân (trên 3% trọng lượng cơ thể trong 24h), phù ( cổ chướng, tràn dịch
màng phổi hay màng tim); ngoài ra còn có thể gặp các triệu chứng: nhịp tim
nhanh, hạ huyết áp, suy thận, albumin máu giảm.
- Yếu tố nguy cơ: sử dụng thuốc G-CSF, phác đồ điều kiện hóa diệt
tủy, liều cao tia xạ toàn thân, sự không phù hợp HLA.
- Điều trị: không sử dụng G-CSF, có thể dùng methylprednisolon
nhưng đáp ứng kém. Tỷ lệ tỷ vong cao nếu tiến triển thành hội chứng suy đa
phủ tạng.
g. Hội chứng suy đa phủ tạng (MODS).
Hội chứng này gồm tất cả các cơ chế của các hội chứng tổn thương nội
mô gây nên. Hội chứng này khó chẩn đoán phân biệt với hội chứng khác.
Chẩn đoán xác định khi có từ 2 tiêu chuẩn: (1) rối loạn thần kinh trung ương,
(2) suy hô hấp, (3) suy thận, (4) suy gan. Điều trị thường không đáp ứng và tỷ
lệ tử vong cao.
1.6.1.2. Các biến chứng đường tiêu hóa
Phần lớn các BN có triệu chứng buồn nôn, nôn nhiều trong giai đoạn điều

kiện hóa trước ghép. Nguyên nhân chính là do liều lượng quá cao của hóa chất
hoặc liệu pháp hóa chất- tia xạ được sử dụng, nhưng cũng có thể do các yếu tố
kết hợp khác như thuốc kháng sinh dạng không hấp thu qua đường tiêu hóa được
dùng để phòng ngừa nhiễm trùng. Biến chứng buồn nôn, nôn làm BN rất khó
chịu và cũng dễ dẫn đến rối loạn nước, điện giải. Do đó, biện pháp phòng ngừa
nôn là yêu cầu bắt buộc trước khi bắt đầu điều kiện hóa trước ghép.
Viêm loét niêm mạc miệng là một biến chứng hay gặp của ghép TBG
tạo máu, chủ yếu do các thuốc hóa chất sử dụng trong phác đồ điều kiện hóa
và methotrexate để dự phòng GvHD. Viêm loét niêm mạc họng - khí quản
thường gây đau, hạn chế thông khí và đôi khi phải đặt nội khí quản. Xử trí
biến chứng viêm niêm mạc đường tiêu hóa bao gồm: giảm đau, dinh dưỡng
bằng đường tĩnh mạch trong trường hợp nặng.


14
Tiêu chảy là triệu chứng sớm, phổ biến sau khi điều kiện hóa và thường
là hậu quả độc tính trực tiếp của hóa trị - xạ trị. Biến chứng trầm trọng hơn là
viêm manh tràng (viêm ruột do giảm bạch cầu hạt), biến chứng này ít xảy ra,
triệu chứng thường xảy ra 2 tuần đầu bao gồm: sốt, đau bụng, tiêu chảy nhiều,
BN có thể sốc do mất nước, thủng ruột, mất máu và nhiễm trùng huyết. Xử
trí bằng đặt ống sonde dạ dày, bù nước, điện giải, sử dụng kháng sinh phổ
rộng, dùng thuốc chống nấm… và can thiệp phẫu thuật nếu BN chảy máu và
thủng ruột.
1.6.1.3. Biến chứng xuất huyết
Tình trạng giảm tiểu cầu là biến chứng luôn gặp sau ghép. Giảm tiểu
cầu nặng có thể xuất huyết nội tạng hoặc xuất huyết não. Giảm tiểu cầu chỉ có
thể khắc phục bằng truyền khối tiểu cầu để dự phòng chảy máu.
1.6.2. Bệnh ghép chống chủ (GvHD)
Đây là biến chứng hay gặp nhất sau ghép tế bào gốc đồng loại. GvHD
có thể xảy ra mặc dù đã dự phòng bằng thuốc ức chế miễn dịch thậm chí cả

khi có người hiến là anh chị em ruột phù hợp hoàn toàn HLA.
1.6.2.1. Sinh lý bệnh của GvHD
GvHD là do truyền tế bào lympho T gây độc không phù hợp kháng
nguyên HLA vào người nhận bị suy giảm miễn dịch, các lympho bào này
không bị hệ miễn dịch của người nhận loại bỏ sẽ tấn công vào các cơ quan, tổ
chức mô người nhận gây bệnh. Có 3 yếu tố chính sinh bệnh GvHD:
- Mảnh ghép phải chứa các tế bào có thẩm quyền miễn dịch.
- Người nhận phải trình diện kháng nguyên HLA không có ở người
hiến, những kháng nguyên này sẽ kích thích hoạt hóa lympho T người hiến,
sự khác biệt kháng nguyên HLA giữa người hiến và người nhận là yếu tố
chính sinh GvHD.
- Người nhận là cơ thể bị suy giảm miễn dịch.


15
1.6.2.2. Xếp loại GvHD và yếu tố nguy cơ
Xếp loại GvHD dựa vào thời gian khởi phát sau ghép: GvHD xảy ra
trước 100 ngày sau ghép được gọi là bệnh ghép chống chủ cấp tính, GvHD
xảy ra 100 ngày sau ghép được gọi là bệnh ghép chống chủ mạn tính. Tuy
nhiên, giới hạn này không hằng định, có thể GvHD cấp xảy ra sau 100 ngày
và triệu chứng GvHD mạn có thể xuất hiện trước 100 ngày nên hiện nay việc
xếp loại GvHD dựa vào các biểu hiện lâm sàng [16].
Yếu tố nguy cơ của GvHD:
- Sự không phù hợp HLA giữa người hiến và người nhận.
- Sự khác biệt về giới tính (nữ cho nam) đặc biệt là phụ nữ sinh nhiều lần.
- Tần xuất GvHD tăng khi người nhận tuổi càng cao.
- Phác đồ điều kiện hóa trước ghép: Liều tia xạ toàn thân cao.
- Nguồn tế bào gốc: TBG từ máu ngoại vi gây GvHD cao hơn so với từ
tủy xương hay từ máu dây rốn.
1.6.2.3. Bệnh ghép chống chủ cấp tính

Ba cơ quan chính bị tổn thương: Da, gan, tiêu hóa.
a. GvHD cấp biểu hiện tổn thương da: hay gặp nhất.
Tổn thương ban đỏ, thường bắt đầu ở lòng bàn tay và gan bàn chân. Có
thể đau hay ngứa. Sau đó xuất hiện ở má, tai, cổ và thân; thường dạng sần.
Trường hợp nặng có thể phỏng nước và hoại tử da. Mức độ tổn thương càng
rộng càng dễ phát triển thành tổn thương da GvHD mạn.
Tổn thương gan và hệ tiêu hóa thường kết hợp với tổn thương da.
GvHD rất cấp tính: sốt, ban đỏ (có thể ngứa), và biểu hiện bong vảy
thường trước khi mọc mảnh ghép (xuất hiện trước 14 ngày).
b. GvHD cấp biểu hiện ở gan: là cơ quan hay gặp sau tổn thương da.
Biểu hiện vàng da, tắc mật: tăng bilirubine trực tiếp và gián tiếp;
thường không tiến triển thành suy gan.


16
Chẩn đoán phân biệt: nhiễm trùng, nhiễm độc do thuốc, VOD.
c. aGvHD biểu hiện ở đường tiêu hóa
Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, tiêu chảy, chảy máu ruột, đôi khi đau bụng
và tắc ruột. Trường hợp nặng giống như dịch tả.
Bảng 1.1. Mức độ tổn thương cơ quan theo giai đoạn [16]
Cơ quan
Giai đoạn
1
2
3

Gan ( tăng

Da

bilirubin)
<25% diện tích da cơ thể
35-50µmol/L
25-50% diện tích da cơ thể 51-102µmol/L
50-100%, tổn thương đỏ da 103-255µmol/L

4

Mụn nước hay phỏng nước

>255µmol/L

Ruột (tiêu
chảy)
>500ml
>1000ml
>1500ml
Đau bụng+/tắc ruột

Bảng 1.2. Chẩn đoán giai đoạn aGVHD[16]
Cơ quan

Giai đoạn tổn Giai đoạn tổn Giai đoạn tổn

Mức độ

thương da

thương gan

thương ruột

I (nhẹ)

1–2

0

0

II (trung bình)

1–3

1

1

III (nặng)

2–3

2–4

2–4

4

-

4

IV (nguy hiểm tính mạng)

Điều trị GvHD cấp: methylprednisolon 1-2mg/kg/ngày tĩnh mạch với
cyclosporin dạng truyền tĩnh mạch.
Khi điều trị GvHD cấp bằng corticoid thất bại được xem như là một tiên
lượng xấu. Định nghĩa GvHD cấp kháng corticoid bao gồm: bệnh tiến triển sau 3
ngày hoặc không thay đổi triệu chứng sau 5-7 ngày điều trị corticoid hoặc không
đáp ứng hoàn toàn sau 14 ngày điều trị bằng methylprednisolon liều 2mg/kg/ngày.
1.6.2.4. Bệnh ghép chống chủ mạn tính
Các cơ quan thường bị tổn thương trong GvHD mạn: da, gan, miệng,
mắt, ruột.


17
a. Da: Da là cơ quan bị tổn thương thường gặp nhất trong GvHD mạn.
Các tổn thương lâm sàng thường gặp:
- Rối loạn sắc tố da (tăng hoặc giảm sắc tố), sẩn liken hóa (thường màu
tím có dải màu trắng trên bề mặt) và những vùng đỏ da khu trú. Các tổn
thương da này nhạy cảm với ánh sáng mặt trời.
- Tổn thương trầm trọng nhất là xơ cứng bì và mô dưới da. Tổn thương
này có thể lan rất nhanh. Nếu không điều trị, dạng tổn thương toàn thể có thể
làm co rút da và khớp, nhưng nếu ở dạng khu trú có thể tự khỏi trong nhiều
năm sau đó.
b. Gan
Tổn thương gan xảy ra ở 80% trường hợp GvHD mạn. Mức độ thay
đổi từ nhẹ (tăng phosphatase kiềm không triệu chứng và tự hết không cần
điều trị) đến nặng (vàng da tắc mật). Mức độ tăng phosphatase kiềm giống
như GvHD cấp, tăng trung bình gấp 6 lần giá trị bình thường, trong khi đó

mức GPT tăng không cao như trong viêm gan do siêu vi. Diễn biến viêm gan
mạn do GvHD hiếm khi gây suy gan, xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
c. Miệng
Thường có biểu hiện lâm sàng bao gồm: mảng liken trắng, loét, teo
niêm mạc, mảng đỏ, khô niêm mạc. Tổn thương dạng liken có thể gặp ở niêm
mạc tiêu hóa, lưỡi, lợi răng và có thể loét. Teo lợi răng cùng với vệ sinh răng
miệng kém có thể gây ra tổn thương răng trầm trọng. Tổn thương niêm mạc
cùng với tổn thương các ống dẫn và tuyến nước bọt làm khô miệng.
d. Mắt
- Tổn thương mắt chiếm 80% BN bệnh GvHD mạn. Triệu chứng phổ biến
nhất là khô mắt, do đó tất cả BN nên được khám mắt định kỳ 3 tháng 1 lần và
sau đó hàng năm để phát hiện tổn thương tuyến lệ.


18
- Viêm kết mạc, giác mạc sicca do viêm tuyến lệ có thể gây loét và sẹo
giác mạc. Đôi khi có viêm mống mắt. Tổn thương da ở mi mắt làm dầy và
cứng mi mắt, co kéo làm lồi mắt. Một số trường hợp điều trị corticoide kéo
dài trong bệnh GvHD mạn có thể làm đục thủy tinh thể.
e. Ruột
Khác với bệnh GvHD cấp, bệnh GvHD mạn hiếm khi có những biểu
hiện lâm sàng liên quan đến đường ruột. Nhưng nếu có triệu chứng xảy ra thì
thường đáp ứng với điều trị, đây cũng là một đặc điểm khác với GvHD cấp.
Đôi khi triệu chứng ở đường ruột cũng xảy ra trầm trọng, đặc biệt là khi điều
trị thuốc ức chế miễn dịch được dừng lại hoặc giảm liều. Biểu hiện lâm sàng
trong trường hợp này giống như GvHD cấp với triệu chứng đau bụng, tiêu
chảy, biếng ăn, buồn nôn và nôn.
1.6.3. Biến chứng nhiễm trùng
Biến chứng nhiễm trùng là những nguyên nhân chính gây tử vong sau
ghép TBG. Những biến chứng nhiễm trùng trầm trọng nhất xảy ra trong 6

tháng đầu sau ghép, và có thể xảy ra nhiều năm sau ghép và làm BN tử vong.
Nguy cơ nhiễm trùng ở những thời điểm khác nhau sau ghép TBG:
- Giai đoạn I (hay giai đoạn suy tủy): nguy cơ nhiễm trùng do giảm
bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) và tổn thương hàng rào bảo vệ cơ thể (da,
niêm mạc) do thuốc điều kiện hóa trước ghép. Giai đoạn này xảy ra trong 2
tuần sau ghép.
- Giai đoạn II: do sự ức chế chức năng tế bào T, suy giảm miễn dịch tế
bào và miễn dịch thể dịch. Giai đoạn này xảy ra từ sau 14 ngày tới 100 ngày.
- Giai đoạn III: do sự suy giảm miễn dịch tế bào và thể dịch, sự hồi
phục của tế bào B và TCD4 chậm. Giai đoạn này xảy ra từ tháng thứ 4 và
được xem như biến chứng nhiễm trùng muộn sau ghép.


19
Nhiễm vi khuẩn: rất thường gặp trong thời gian đầu sau ghép tủy và tác
nhân chủ yếu là gram (+), mặc dù gram (-) cũng có thể gặp. Cụ thể là nhóm
staphylococcus, streptococuss viridans, trực khuẩn gram (-). Theo nhiều tác
giả, nguy cơ gia tăng không phải do tình trạng giảm bạch cầu mà nguồn bệnh
xuất phát từ các đường tiêm truyền mà chủ yếu là catheter tĩnh mạch và do
tổn thương hàng rào da, niêm mạc xảy ra trong quá trình chuẩn bị trước ghép
tủy. BN cũng có thể nhiễm Haemophilus Influenza, nhưng thường gặp muộn
hơn, khoảng tháng thứ 2-3 sau ghép tủy, và gặp ở BN bị GvHD cấp.
Nhiễm nấm : thực sự nguy hiểm cho BN sau ghép tủy, đặc biệt nhiễm
aspergilus xâm lấn. Candida và Aspergilus là hai tác nhân thường gặp, tuy
nhiên còn nhiều tác nhân khác.
Nhiễm virus: trong giai đoạn sớm sau ghép tủy thì virus thường gặp là
Herpes simplex virus, influenza virus. Nhóm Cytomegalo Virus cũng thường
gặp, thường khoảng tháng thứ 2-3 sau ghép tủy.
1.6.4. Thải ghép
Thải ghép sớm hay nguyên phát, biểu hiện không có bằng chứng của

mọc mảnh ghép với bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) không đạt được ≥
0.5G/l sau 28 ngày ghép với nguồn TBG từ máu ngoại vi, trên 35 ngày với
nguồn TBG từ tủy xương và trên 42 ngày với nguồn TBG từ máu dây rốn.
Thải ghép thứ phát khi giảm BCHTT <0.5G/l sau giai đoạn đã có hiện tượng
mọc mảnh ghép. Những yếu tố liên quan đến thải ghép [11]:
- BN phụ thuộc truyền máu (theo IPSS truyền trên 39 đơn vị máu).
- Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trước và sau ghép: CSA, methotrexate.
- Liều thấp TBG từ người hiến.
- Nguồn TBG loại lympho T.
- Ghép không phù hợp về giới: người hiến là nam hiến TBG cho BN nữ.
- Sự không phù hợp về HLA giữa người hiến và người nhận.


20
1.6.5. Các biến chứng muộn
Đa số các BN được ghép TBG đồng loại thành công đều có cuộc sống
bình thường và khỏe mạnh nhiều năm sau đó. Tuy nhiên, ghép TBG vẫn liên
quan đáng kể với tình trạng bệnh tật và tỷ lệ tử vong của bệnh. Các biến
chứng muộn xuất hiện sau giai đoạn sớm của ghép TBG đồng loại. Biến
chứng muộn thường xảy ra quá 100 ngày sau ghép TBG đồng loại. Các biến
chứng muộn chia thành hai nhóm chính: biến chứng muộn không ác tính và
biến chứng muộn ác tính [14], [18].
1.6.5.1. Biến chứng muộn không ác tính
a. Mắt:
Biến chứng muộn ở mắt thường gặp nhất là đục thủy tinh thể và hội
chứng viêm kết mạc, giác mạc sicca. Đục thủy tinh thể được xem là một trong
những biến chứng thường gặp nhất của tia xạ toàn thân. Sự phân chia ra nhiều
liều nhỏ tia xạ toàn thân sẽ làm giảm tần xuất của biến chứng này xuống 30%
sau 3 năm, tỷ lệ này tăng tới hơn 80% từ 6 đến 10 năm sau ghép. Ở những BN
được ghép mà không sử dụng tia xạ trong phác đồ điều kiện hóa thì việc sử

dụng corticoid kéo dài trên 3 tháng (phòng ngừa GvHD) là cũng yếu tố nguy
cơ đáng kể.
Hội chứng viêm kết mạc, giác mạc sicca có liên quan với GvHD mạn,
có thể dẫn tới biểu hiện như bệnh Sjogren. Các biểu hiện ở mắt gồm: chảy
nước mắt, viêm kết mạc giác mạc sicca, khuyết biểu mô màng sừng hay loét
màng sừng. Hội chứng viêm kết mạc, giác mạc sicca xảy ra ở gần 20% BN
sau 15 năm ghép. Các yếu tố nguy cơ bao gồm: GvHD mạn tính, giới nữ, trên
20 tuổi, tia xạ toàn thân hay sử dụng methotrexate để dự phòng GvHD.
b. Phổi:
Những tổn thương phổi tắc nghẽn cũng như bệnh phổi hạn chế thông
khí có thể gặp từ 3 đến 6 tháng sau ghép tủy. Bệnh viêm tiểu phế quản tắc


21
nghẽn có thể gặp từ 2% đến 14%, tỷ lệ tử vong lên tới 50% với biểu hiện lâm
sàng âm thầm: ho khan, thở khò khè, phổi có rales và xuất hiện khó thở,
nhưng không sốt. Chẩn đoán xác định dựa vào chụp cắt lớp vi tính và đo lưu
lượng khí thở ra. Viêm tiểu phế quản tắc nghẽn được xem như là biểu hiện ở
phổi của GvHD, các yếu tố nguy cơ của bệnh gồm: phác đồ điều kiện hóa sử
dụng busulfan, thời gian chẩn đoán bệnh trên 14 tháng, ghép từ máu ngoại vi
hay GvHD cấp trên giai đoạn II.
c. Xương khớp:
Hoại tử vô khuẩn của xương và loãng xương là biến chứng hay gặp.
Hoại tử vô khuẩn của xương xảy ra khoảng 18 tháng sau ghép với tỷ lệ từ 4
đến 10% và có liên quan tới việc sử dụng corticoid và tia xạ toàn thân. Biểu
hiện lâm sàng đầu tiên là đau đặc biệt là đau khớp hông, cần phát hiện sớm
bằng chụp cộng hưởng từ. Loãng xương gặp khoảng 10% ở BN, xảy ra từ 12 18 tháng sau ghép là do những yếu tố khác nhau liên quan đến quá trình ghép
như hóa trị liệu, tia xạ, GvHD mạn tính, không vận động. Tuy nhiên, những
nguyên nhân nổi bật gây loãng xương là do sử dụng corticoid kéo dài và thiếu
hormone sinh dục, ngừng kinh nguyệt sớm. Vì vậy, cần điều trị thay thế bằng

hormone sinh dục ở những BN nữ sau ghép và ngừng corticoid càng sớm càng
tốt, đồng thời bổ sung thêm vitamin D để ngăn ngừa quá trình loãng xương.
d. Tuyến nội tiết:
Các biến chứng liên quan đến hoạt động của các tuyến nội tiết được
nhiều tác giả đề cập đến. Biến chứng nội tiết thường gặp nhất là suy giáp trạng,
có thể gặp từ 7 đến 15,5%, xảy ra muộn vào thời điểm 6 tháng đến một năm
sau ghép. Suy giáp trạng gặp chủ yếu ở những BN sử dụng tia xạ toàn thân, tỷ
lệ thấp hơn ở BN sử dụng busulfan và Cy trong phác đồ điều kiện hóa.
Suy tuyến sinh dục (cả tinh hoàn và buồng trứng) là hậu quả lâu dài do
hóa trị liệu trước ghép tủy và phác đồ điều kiện hóa sử dụng khi ghép tủy.
Nguyên nhân chính của giảm chức năng tuyến sinh dục là do tia xạ và


22
busulfan. Đa số phụ nữ không có khả năng rụng trứng sau ghép. Sử dụng các
thuốc ức chế hormon buồng trứng trước khi ghép có thể cho phép BN phục
hồi được hoạt động rụng trứng sau ghép. Các phương pháp lấy và lưu trữ
trứng vô trùng trước ghép cũng có thể giúp cho các BN nữ có thể có thai được
sau khi ghép. Một số BN nam cũng bị vô sinh sau ghép. Tuy nhiên bằng kỹ
thuật lưu trữ tinh trùng trước ghép, biến chứng này hoàn toàn có thể khắc
phục được. Thiếu hụt các hormon tăng trưởng là biến chứng hay gặp ở trẻ em
được điều kiện hoá bằng các phác đồ có tia xạ. Tỷ lệ mắc biến chứng này có
thể lên tới 90% nếu trẻ được điều trị trước ghép bằng tia xạ sọ não. Các bệnh
nhi được điều kiện hoá bằng các phác đồ không có tia xạ thường không mắc
biến chứng này [10], [14], [16].
e. Thận
Suy thận sau ghép tủy biểu hiện ở dạng rối loạn chức năng ống thận
hoặc cầu thận, hoặc cao huyết áp. Suy thận mạn gặp từ 20% đến 60% và
thường biểu hiện trong vòng 2 năm sau ghép. Các yếu tố nguy cơ bao gồm:
BN lớn tuổi, suy thận cấp trước ghép, điều trị thuốc cylcosporin để dự phòng

GvHD hay bị GvHD và sử dụng tia xạ toàn thân.
Ngoài ra có thể gặp biến chứng muộn ở các cơ quan khác: tim, gan, hệ
thống thần kinh…với tỷ lệ thấp.
1.6.5.2. Biến chứng muộn ác tính
Ung thư thứ phát sau ghép cũng là một trong những biến chứng muộn
của ghép mà không thể không nhắc tới. Ung thư thứ phát được phân chia
thành 3 nhóm: lơxêmi cấp, rối loạn tăng sinh lympho, và u tạng đặc. Loại và
cường độ của các phác đồ điều kiện hóa chính là các yếu tố nguy cơ của các
ung thư thứ phát. Những yếu tố nguy cơ khác gồm: điều trị GVHD mạn bằng
azathioprine, và BN trẻ tuổi, khối TBG loại lympho T, nhiễm virus EBV. Một
nghiên cứu kết hợp của Seattle và Paris trên 700 BN suy tủy xương cho thấy


23
nguy cơ phát triển ung thư thứ phát sau 20 năm lên tới 14% và thời gian trung
bình tiến triển ung thư thứ phát là 9 năm.
1.7. Biến chứng của ghép TBG tự thân
1.7.1. Biến chứng sớm
Biến chứng hay gặp nhất là viêm loét niêm mạc miệng và giảm các tế
bào máu. Tỷ lệ viêm loét niêm mạc miệng dao động từ 75 đến 100%. Đôi khi
loét nặng đường tiêu hóa đòi hỏi nuôi dưỡng bằng sonde hoặc đường tĩnh
mạch. Sinh bệnh học của viêm loét niêm mạc miệng do sự giải phóng các gốc
oxy tự do và các chất gây viêm cytokine làm phá hỏng biểu mô và các mạch
máu nhỏ ở niêm mạc miệng. Điều trị viêm loét niêm mạc miệng chủ yếu là
điều trị triệu chứng: dùng giảm đau, các loại nước súc miệng hay bằng
Palifermin để kích thích sự tăng trưởng của tế bào lót bề mặt niêm mạc miệng
và đường tiêu hóa.
Biến chứng nhiễm trùng trong giai đoạn ghép là do suy giảm miễn dịch
gây ra bởi hóa chất liều cao cũng như các yếu tố nguy cơ khác: đặt catheter
tĩnh mạch trung tâm…Nhiễm nấm có thể xảy ra sau ghép tự thân nhưng tỷ lệ

thấp hơn nhiễm vi khuẩn. Khi nghiên cứu 1200 BN ở Phần Lan sau ghép
TBG tự thân, tỷ lệ nhiễm nấm chỉ 1,5%, chủ yếu là nấm aspegillus.
Hội chứng mọc mảnh ghép (ES) được mô tả bởi sốt, ban đỏ, giữ nước
và viêm phổi. Hội chứng này xảy ra sớm sau ghép TBG tự thân, nguyên nhân
do sự tương tác giữa lympho B, monocyte, cytokin và sự hoạt hóa của mô tổn
thương do phác đồ hóa trị liệu liều cao. Khi bạch cầu trung tính hồi phục, sự
giải phóng các cytokin và chất trung gian hóa học khác gây ra biểu hiện lâm
sàng. Điều trị ES bằng methyprednisolon.
Biến chứng xuất huyết do tiểu cầu giảm.
Tử vong do biến chứng sớm khoảng 2%. Ngoài ra còn có thể gặp các biến
chứng tim mạch, VOD. BN có biến chứng tim tỷ lệ tử vong lên tới 25% [19].


24
1.7.2. Biến chứng muộn.
Chất lượng cuộc sống của BN trong những tháng đầu sau ghép có thể
bị giảm sút do xảy ra tình trạng: mệt, nôn, chán ăn. Tuy nhiên theo thời gian,
tình trạng này sẽ được cải thiện.
Biến chứng thường gặp là giảm chức năng của các tuyến nội tiết. Trong
đó giảm chức năng tuyến sinh dục ở nam chiếm tới 97%, ở nữ chiếm 19%.
Nam giới hay gặp tình trạng giảm chức năng tình dục, giảm testosteron và
giảm lượng tinh trùng đặc biệt ở BN có phối hợp hóa chất với tia xạ trước
ghép. Đa số phụ nữ không có khả năng rụng trứng sau ghép. Ngoài ra BN sau
ghép có thể bị suy tuyến giáp trạng…
Biến chứng phổi sau ghép có thể gặp là bệnh viêm phổi kẽ.
Tăng tỷ lệ lơxêmi cấp và rối loạn sinh tủy (RLST) liên quan với BN u
lympho ghép tự thân. Nhiều trung tâm nghiên cứu trên 2700 BN bị u lympho
Hodgkin hoặc u lympho không Hodgkin ghép tự thân 7 năm, tỷ lệ chuyển
AML hoặc RLST là 3,7%. Yếu tố nguy cơ của BN sau ghép tự thân chuyển
thành AML hoặc RLST là: tuổi trên 35, BN sử dụng tia xạ toàn thân, và số

lần điều trị hóa chất trước ghép đặc biệt dùng các tác nhân alkyl hóa [19].
Tỷ lệ tử vong không do tái phát bệnh sau ghép 100 ngày là 10%. Tỷ lệ
tử vong của ghép tự thân là 5%. Nguyên nhân tử vong hay gặp của biến
chứng muộn không tái phát thường do ung thư thứ phát hoặc tình trạng suy
giảm miễn dịch gây nhiễm trùng.
1.8. Tình hình ghép TBG tại Việt Nam.
Ở Việt Nam, việc nghiên cứu ứng dụng TBG đã được các nhà huyết
học Việt Nam đi tiên phong trong việc triển khai nghiên cứu ghép tuỷ xương
(mà bản chất là ghép các TBG tạo máu) để điều trị các bệnh lý huyết học một
cách có hiệu quả.


25
- Từ tháng 7/1995, PGS. Trần Văn Bé đã thực hiện ghép tuỷ xương cho
các BN bị bệnh máu [20]. Cho đến nay riêng bệnh viện Truyền máu - Huyết
học TP. Hồ Chí Minh đã ghép được 121 trường hợp (56 trường hợp ghép
đồng loại và 65 trường hợp tự thân) [21].
- Tiếp sau đó, việc ghép TBG được thực hiện tại Bệnh viện Trung ương
Huế, bệnh viện Quân đội 108, bệnh viện Nhi Trung ương, bệnh viện 198 (Bộ
Công an).
- Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương bắt đầu thực hiện ghép
TBG từ năm 2006; Lúc đầu là ghép TBG tự thân, tiếp đó là ghép TBG đồng
loại cho các nhóm bệnh lý cơ quan tạo máu (lơxêmi, STX, RLST…) [22],
[23]. Cho đến nay (9/2013), Viện đã ghép được 85 trường hợp (trong đó có 55
trường hợp ghép TBG tự thân và 30 trường hợp ghép TBG đồng loại).