nghiên cứu xây dựng công thức thuốc đạn trimethoprim

BễYTấ
TRl/ễNG OAI HOC DUĩC H NễI

NGUYấN PHĩ BẽNH

NGHấN CIẽU XY DlfNG
CễNG THtJTC THUễC DAN

TRIMETHOPRIM
KHO LUN
TễT NGHIấP
DĩGC
Sẽ KHO 1998-2003




Ngirụi hirụng dan

PGS.TS. Nguyờn Van Long

Ncfi thirc hiờn

Bụ mon bo chở
Trirdng Oai Hoc Dirỗfc H Nụi

Thcri gian thirc hiờn

01/2003-05/2003

X ^

HNụi, 5-2003


L è iïc à m m

V ai long kinh trong và biet an sâu sac, em xin chân thành gùi ldi câm an
âê'n:
PGS.TS. Nguyên Vân Long
Ngudi dâ dành nhiëu thài gian, công sûc tân tinh giûp dâ, chï bâo em trong
suô't quâ trinh thuc hiên khoâ luân tôt nghiêp này.
Em cîing xin chân thành câm an TS. Vü Vân Théo và câc Thày, Cô bô
mon Bào chedâ giûp dâ và tao moi dieu kiên thuân loi cho em dat ket quâ tôt
trong suot quâ trinh thuc hiên khoâ luân tôt nghiêp.

H à Nôi, ngày 20 thâng 5 nam 2003

Sinh viên: Nguyên Phû Binh


MUC LUC
DAT VAN D E ............................................................................................................... 1
PHAN 1: TONG QUAN..............................................................................................2
1.1. T rim ethoprim ........................................................................................................2
1.1.1. Cau truc hôa hoc và trnh chat..............................................................................2
1.1.2. Dâc diëm duoc dông hoc.................................................................................... 4
1.1.3 Pho tac d u n g .........................................................................................................5
1.1.4. Dôc tmh và tac dung phu.....................................................................................5
1.1.5. Chî dinh và lieu dùng...........................................................................................5
1.1.6. Thân trong............................................................................................................ 5
1.1.7. Mot sô-ché phlm chiîa trimethoprim............... ....................... ..........................5

1.2.Thuoc d an ................................................................................................................ 6
1.2.1.Dâc diëm su hâp thu duoc chât theo duông truc tràng............................ ..........6
1.2.2.

Uu nhuoc diëm cüa thuoc dan....................................................................... 7

1.2.3. Câc yéu to ânh huông dén su hap thu thuôc qua duông truc tràng................... 8
1.2.4. Mot so công trînh nghiên cuu vê thuôc dan gân dây....................................... 10
PHAN 2: TH l/C NGHIÊM VÀ KÊT QUÂ............................................................ 14
2.1. Thuc nghiêm .........................................................................................................14
2.1.1. Nguyên vât lieu...................................................................................................14
2.1.2. Phuong phâp thuc nghiêm..................................................................................15
2.2. Ket quâ và bàn luân...........................................................................................18
2.2.1. Xây dung ducfng chuân biëu thi moi quan hê giCra riông dô
trimethoprim và mât dô quang..................................................................................... 18
2.2.2. Nghiên cuu ânh huong cüa ta duoc dên khâ nâng giâi phông cûa
trimethoprim.................................................................................................................. 19
2.2.3. Nghiên ciru ânh huông cüa chât diên hoat dên khâ nâng giâi phông cüa
trimethoprim..................................................................................................................23


2.2.4. Théo dôi dô on dinh cüa thuoc dan trimethoprim............................................ 38
PHAN 3: KÉT LUÂN VÀ DE XUAT......................................................................40
3.1. Két luân................................................................................................................. 40
3.1.1. Vê nghiên crïu xây dung công thurc thuoc dan................................................. 40
3.1.2. Vê nghiên ciru dô on dinh................................................................................. 40
3.2. De x u â t.................................................. .............
Tài lieu tham khâo

........................................ 40

CHÜ GIÂI CÂC CHÜ VIET TÂT

BP 93:

British Phannacopoeia 93 (dirçyc diën Anh)

CDH:

Chat diên hoat

DDVN:

Dirac diën Viêt Nam

KLPT:

Khôi lirçfng phân tir

PEG:

Polyethylen glycol

SKD:

Sinh khâ dung

SKLM:

Sàc kÿ lôp mông

TD:

Ta durac

TMP:

Trimethoprim

USP 24:

United State Pharmacopoeia 24 (dirac diën Mÿ)


DT VAN DE

Thuoc dan l dang thuoc dõ duoc su dung tir lõu, vợ cụ nhiờu Uu diởm,
sir dung thuõn tien vụi ngu'ụi bờnh l phu nự cụ thai, nguụi gi, trờ nhụ, cho
nờn dang thuoc ny ngy cng cụ xu huụng phõt triởn ụ nhiờu nuục trờn thộ
giụi. Riờng ụ nuục ta, do diờu kiờn khi hõu nhiờt dụi, nờn viờc sõn xuõ't v bõo
quan thuoc dan cụn khụ khõn. Mõt khõc, chỹng ta chua cụ cõc ta duoc thich
hop nờn dang thuục dan chua duoc sõn xuõ't v su dung rụng rõi.
Trimethoprim l chõt khõng khuõn thuụng duoc dựng duụi dang phdi
hỗfp vụi sulfamid. Tuy nhiờn, trong thuc tộ diờu tri nhụm chộ pham ny gõy ra
mot sd tac dung phu do sulfamid trong thnh phn.
9.

f

t

_

O nuục ta, trimethoprim duoc dựng riờng duụi dang viờn nờn hoc hụn
dich. Vụi mong muon lm phong phu thờm dang thuoc, sự dung thuõn tien
hon v phự hỗfp vụi diờu kiờn thuc tiờn, chỹng tụi thuc hiờn khoõ luõn ny vụi
mue tiờu:
Xõy dimg dirỗrc cụng thirc thuoc dan trimethoprim 50 mg dat chù
tiờu chõt Iirong.

1


PHÂN 1: TÔNG QUAN
1.1. Trimethoprim
1.1.1. Câu truc hoâ hoc và tinh chat
- Công thirc phân tir: C14H18N403
- Khôi lirçmg phân tu : 290,32
- Công thiïc câu tao :

- Tên khoa hoc : 5-(3, 4, 5-Trimethoxy benzyl ) pyrimidine-2, 4 -diamine
- Tmh chat vât lÿ :
+ Trimethoprim bot két tinh màu trüng hoâc hoi vàng, không mùi, vi
dàng. Nhiêt dô nông chây tir 199 - 203°C. Hôn dich 1% cüa trimethoprim co
pH khoâng 8,2. Hàng sô phân ly pKa=7,2.
+ Dô tan: trimethoprim rat ft tan trong nirâc (dô tan trong nirôc khoâng
0,04%), tan trong 300 phân ethanol (95%), 80 phân methanol, 55 phân
cloroform. Dô tan trong alcol benzylic 7,29% và trong propylen glycol khoâng
2,57%, ft tan trong aceton, không tan trong ether[4,17].

Théo Dahlan, pH cüa dung môi ành hirông den mire dô và toc dô tan cüa
trimethoprim: mire dô và toc dô tan cüa trimethoprim sê tâng lên khi giâm pH,
nhtrng khi pH giâm xuông duôi 2 thî mire dô tan cüa trimethoprim lai giâm do
ânh hirông cüa lire ion. Ô pH=5,5 dô tan cüa trimethoprim cao nhât trong câ
môi trirô'ng nirôc hoâc môi trirông acid hydrocloric.

2


Mire dô tan và toc dô tan cüa trimethoprim ânh huông bôi nhiêt dô: dô
tan cua trimethoprim trong câc môi truông dêm khâc nhau tâng lên cùng vôi
su”tâng cüa nhiêt dô. Dô tan cua trimethoprim tâng lên trong hê phân tan rân
cua trimethoprim ché vôi Macrogol 4000, 6000, 9000 hoâc povidon[17].
- Dô on dinh cua trimethoprim:
+ Théo Bergh và công su, trimethoprim cô thé bi phân huÿ trong môi
tnïông kiêm, acid, nhiêt dô cao. Cô 2 kiëu phân huÿ chrnh: Su’ thuÿ phân cüa
nhôm amino hoâc "oxy hoâ cüa nhôm benzylicmethylen. Ngoài ra, nhôm p methoxy cô thé bi thuÿ phân.
+ Théo Tu, dung dich 5% trimethoprim trong hôn hop dung môi gôm
52% N,N- dimethylacetamid và 48% propylen glycol bâo quân sau 45 ngày,
nhiêt dô 80°C hon 10% trimethoprim bi thuÿ phân. Ô nhiêt dô 25°C, toc dô
phân huÿ trimethoprim là 0,0113.%/ngày[17].
+ Trong nhüng diêu kiên không thuân loi vê mât vât lÿ, hôa hoc
trimethoprim cô thé phân hüy thành nhüng tap chat sau:[27]

nh2
A. N2-methyl-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamin

NH,

B. (2,4-diaminopyritnidin-5-yl)(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanon

n h 2

C. (RS)-( 2,4-diaminopyrimidin-5-yl) ( 3,4,5-trimethoxyphenyl)methanol

3


D. 2-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidin-4-ol

E. 4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl) pyrimidin-2-ol

F. 5-(3-bromo-4,5-dimethoxybenzyl)pyrimidin-2,4-diamin

1.1.2. Dâc âiem duoc dông hoc :
- Hâp thu: Thuoc duoc hâp thu khâ nhanh theo duông uông.
Dang viên nén, vôi lieu lOOmg dat nông dô Cmax là 1,0 mcg/ml sau 1- 4
gicf dùng thuoc, vôi lieu 200mg nông dô dat duoc gàn gâp dôi so vôi lieu
lOOmg.
- Phân bô: Khi vào trong mâu TMP phân bô khâ rông trong câc mô mâu
và dich co thé bao gôm thë dich, dich tai giîra, nuôc bot, mô ph6i, tuyén tiên
liêt, âm dao ... Nông dô cûa TMP dat duoc trong dich tai giùa, tuyén tiên liêt,
âm dao khoâng 70, 200 và 160% so vôi nông dô trong mâu. TMP cô thë ô
duôi dang liên két hoâc không liên két vôi protein huyét tirong (khoâng 44%
lirçrng thuôc ô dang liên két). Thuôc qua duoc hàng rào nhau thai, vào sùa me.
- Chuyën hoâ: Trimethoprim duoc chuyën hoâ qua gan vôi luong
khoâng 10 -12%, chât chuyën hoâ là 1' và 3' - oxyd hoâc 3' và 4'- hydroxyl
trimethoprim.

4

- Thâi trir: Thuoc duoc thâi trfr à thân duôi câ 2 dang chuyén hoâ và
không chuyén hoâ, qua quâ trînh loc à càu thân và quâ trînh bài tiét à ong
thân. Khi uông liêu lOOmg, nông dô trimethoprim trong nuôc tiéu dat duoc
30 -160 mcg/ml trong khoâng thôi gian tir 0 - 4 già và dat duoc tir 81 - 91
mcg/ml trong 8 - 2 4

giô tiép theo. Nhtf vây cô khoâng 50 - 60%

trimethoprim duoc thâi tiù qua du'ông niêu sau 24 giô, 80% trong sô này à
dang không chuyén hoâ. Nông dô trimethoprim à ducmg âm dao cao hon
trong mâu khoâng 1,6 làn. Thôi gian bân thâi là 8 - 12 giô[4,12, 22].
1.1.3. Pho tâc dung:
Trimethoprim cô pho tâc dung khâng khuân rông bao gôm:
Escheriacoli,

Proteus

mirabilis,

Salmonella,

Klebsiella,

Pneumonia,

Staphylococus, Enterobacter, H.influenza, Plasmodium falciparum... Do dô,
TMP thudng duçfc sû dung dé dieu tri nhüng bênh nhiêm khuan duông niêu do
câc vi khuan trên gây ra [4,12, 22].

1.1.4. Dôc tinh và tâc dung phu:
- Dôc vôi da, gây di ûng, roi loan tiêu hoâ.
1.1.5. Chî dinh và lieu dùng:
- Dieu tri nhiêm khuan ducmg niêu cap tinh: 100mg/12giô hoâc
200mg/24gicf, tir 10 dên 14 ngày.
- Diêu tri viêm phoi do Pneumocystis carinii: 20mg/lkg chia làm 4 lân
két hçfp vôi lOOmg Dapsone trong 21 ngày.
- Phông nhiêm khuan duông niêu mân tinh lOOmg TMP môi ngày,
truôc khi di ngü, trong 6 tuàn dên 6 thâng.
1.1.6. Thân trong:
- Bênh nhân suy giâm chirc nâng gan, thân
- Phu nû cô thai, phu nù cho con bu, trê em duôi 2 thâng tuoi.
1.1.7. Mot so chépham chûa trimethoprim:
- Dang chî chira TMP

5


+ Dang viờn nộn dựng theo duụng uụng
LoailOOmg: Trimethoprim ( HCFA. FFP ), TrimDex ( Roche. Labs),
Proloprim ( Burroughs Wellcome )...
Loai 200mg: Trimethoprim ( Biocraft ), Trimopan ( Berk )...
+ Dang hụn dich Trimethoprim 50mg/5ml
- Dang phoi hop:
Trờn thi truụng thircmg gp rõ't nhiờu dang phoi hop giỹa trimethoprim
v sulfamethoxazol (SMZ), do chỹng cụ tac dung hiờp dụng ỷc chộ manh lờn
quõ trợnh t6ng hop acid folie cỹa vi khuõn, tợ le phụ'i hop dat diroc hiờu quõ lụn
nhõt l SMZ v TMP (5:1). Cac dang bo chộ thirụng gp l:
+Dang viờn nộn: C6 nhiờu biờt duoc nhu
Apo-sulfatrim (Apotex), Bactrim (Roche), Sulmetholim (Egis), Cotrim

(Lemmon),

Septra (Glaxo Wellcome),

Biseptol

(RZF-Polfa),

Disulfa

(Sanofi)...
+ Dung dich tiờm: ụng tiờm Co- trimoxazol..
+Viờn nang: Viờn nang Septrin (Glaxo Wellcome)...
+Hụn dich uụng: 5ml chỹa 40mg TMP v 200 mg SMZ
Khi dựng phoi hop giỹa SMZ v TMP, dục tfnh tõng lờn so vụi khi dựng
riờng TMP do SMZ co nhiờu tac dung phu[12,17,22].
1.2.Thuoc dan
1.2.1. Dõc diem siỗhõp thu dicac chat theo dung truc trng:
+Su hap thu thuục theo ducmg truc trng tuõn theo co chộ khuyộch tan
thu dụng gụm cac giai doan sau:

Aầ
*

ô

viờn thu<5c chõy
long hoõc ho tan

/fO

^

Dirgc chõt dirac khuyờchw^
tõn v ho tan

V -------------------------------------------------------- ; -------------------------------------------/ \

Sir hõp thu
;----; --------
qua niờm mac
_______ \

l.Tõ dirỗrc viờn thude dirac chõy long ho tan trong
2.Diroc chõt diroc
niờm dich dộ giõi phụng duỗrc chõt.
hõp thu qua niờm mac
Hùnh 1: Sa dụ mụ tõ quõ tr'rnh hõp thu duac chõt qua duefng truc trng.

6

/


- Duoc chõt duoc hõp thu theo cõc duụng sau:
+ Duụng thu" nhõt : Theo tùnh mach duụi v tùnh mach truc trng giỷa,
qua tùnh mach chỹ duụi vo hờ tuõn hon, khụng qua gan.
+ Duụng thu* hai: Theo tùnh mach truc trng trờn vo tùnh mach cỹa,
qua gan
+ Duụng thu: ba: Theo hờ lympho vo hờ tuõn hon, duoc chõt duoc

hõp thu khụng dang kở.
- Ti le hõp thu duoc chõt ụ mụi duụng phu thuục vo vi tri dõt thuục:
Nộu thuục dõt ụ tùnh mach truc trng duụi thù duoc chõt duoc hõp thu
theo dirụng thu nhõt khoõng 70%, cụn nờùi thuục duoc dõt ụ vựng tùnh mach
truc trng giựa thi thuục duoc hõp thu theo mụi duụng khoõng 50%[1, 5, 6].
1.2.2. Ifu nhuac õiộm cỹa thuục dan: [1, 5, 6]
*

Un cợiởm :

- Su hõp thu thuục ụ truc trng khõ thuõn loi do truc trng cụ nhiờu mao
mach v hờ bach mach. Khoõng 50 - 70% duoc chõt duoc hõp thu vo hờ tuõn
hon chung khụng qua gan, tac dung diờu tri nhanh.
- Thich hop vụi duoc chõt kfch rùng manh duụng tiờu hoõ, duoc chõt cụ
mựi vi khụ chiu, duoc chõt dờ bi phõn hu bụi dich da dy, duoc chõt bi
chuyởn hoõ nhanh khi qua gan ln du.
- Sur dung thuõn tiờn cho trờ em, nguụi bờnh khụng thở uụng thuục, phu
nự cụ thai dờ bi non mira.
*

Nhuac diem:

- Sinh khõ dung thõt thuụng, phu thuục vo nhiờu yeu tụ.
- Diờu kiờn bõo quõn yờu cõu dõc biờt hon dang thuục khõc.
- Su dung khụng thuõn tiờn, cụ khi gõy khụ chiu, kich Ung noi dõt.

7


1.2.3.

Cõc yeu to õnh hitụng dờn su hõp thu thuoc qua õitng truc

trng: [5, 6]
* nh hung cỹa duoc chat
- Dụ tan cua duoc chat:
Dụ tan cỷa duoc chat l yộu tụ quan trong õnh hirụng dờn SKD cỹa
thuoc vù dở hõp thu qua niờm mac truc trng duoc chõt phõi duoc giõi phụng
khụi ta duoc, ho tan trong niờm dich, tiộp xỹc toi da vụi bờ mõt noi hõp thu.
Riegelman v cụng su dõ chiùng minh rng: Cõc duoc chõt tan duoc trong
cacao, ft tan trong nuục nhợn chung chuyộn sang niờm dich mot cõch chõm
chap v do dụ chợ duoc hõp thu ụ mire dụ han chờ' v nguoc lai.
- Kich thuục tiộu phõn duoc chõt:
Kich thuục tiộu phõn duoc chõt lụn thợ quõ trợnh ho tan sở chõm v
nguoc lai. E.Minkov dõ nghiờn cỹu õnh huụng cỹa kfch thuục tiộu phõn phõn
tõn dờn su hõp thu testosteron tựf dang thuục dan thõy rng: Testosteron phõn
tõn trong tõ duoc Witepsol vụi kich thuục tiộu phõn 2 - 3|im dat toc dụ v mue
dụ hõp thu tụt. Vụi kich thuục l 120jj.m thợ toc dụ v mire dụ hõp thu khụng
dõng kở.
* nh hjxụng cua ta ditoỗ
- Tõ duoc thõn du: Cõc tõ duoc ny khụng tan trong niờm dich nhung
chõy long ụ thõn nhiờt dờ giõi phụng hoat chõ't.
+ Bo ca cao: Nhiờt dụ nụng chõy l 34 - 35C. Hiờn nay, viờc su dung bo
ca cao lm tõ duoc cho thuục dan cụn han chộ do nhiờt dụ nụng chõy thõp, khõ
nõng nhỹ hoõ kộm, cụ hiờn tuong da hợnh.
+ Cõc dõn chõt cỹa du mụ sõp bõn tong hop
Do cụ nhiộu uu diởm: Ben vựng, khụng bi ụi khột trong quõ trợnh bõo
quõn. Cụ khõ nõng nhỹ hoõ tụt, thfch hop vụi nhiờu loai duoc chõt v cõc
phuong phõp dieu chờ'. Nờn chỹng duoc sỹ dung rụng rõi trong thuc tộ vụi

8


nhiộu tờn thirang mai trờn thi trudng nhu: Witepsol, Suppocire, Massa
estarium, Meruso...
- Ta duỗfc thõn nuục:
Cac ta duỗfc ny ho tan trong niờm dich dộ giõi phụng duoc chõ't.
Trong nhụm ta duoc thõn nuục, PEG (Macrogol) hay duoc su dung nhõt , vợ
nhiờt dụ nụng chõy cao thich hop vụi cac nuục nhiờt dụi. Cụ nhiờu loai PEG,
tu theo tựng trong luỗfng phõn tu m duoc goi duụi tờn khõc nhau nhu: PEG
400, PEG 1500, PEG 4000...cac tinh chõt võt l nhu thộ chõt, dụ chõy, dụ ho
tan... cỹng phu thuục vo trong lirỗfng phõn tu. Trong bo chộ, PEG duoc su
dung duụi nhiờu mue dich: lm dung mụi, chõt gõy thõm, chõt nhỹ hoõ, tõ
duỗfc rõ, tõ duoc dinh, tõ duoc tron v lm tõ duoc thuục dan.
- Khi nghiờn ciùu vờ õnh huụng cua tõ duoc dộn khõ nõng giõi phụng
hoat chõt tợr thuục dan, nhiờu tac giõ cho rang:
+ Cac duoc chõt dờ tan trong nuục thợ giõi phụng tụt hon tir thuục dan
chộ vụi tõ duỗfc bộo.
+ Cõc duỗfc chõt khụ tan trong nuục thl giõi phụng tụt hon tự thuục dan
chộ vụi tõ duỗfc thõn nuục.
+ Dụi vụi cõc tõ duỗfc nhỹ tucfng, mỹc dụ giõi phụng hoat chõt de tan
trong nuục sờ tõng lờn nộu nuục cụ trong thnh phõn cỹa tõ duỗfc tõng. Thcfi
gian giõi phụng hoat chõt kộo di, khi thờm cõc polymer thõn nuục vo thnh
phõn tõ duỗfc nhỹ tucfng.
* Anh huụng cựa ỗhaj diờn hoat:
Su cụ mõt cỹa chõt diờn hoat trong thnh phõn tõ duỗfc õnh huụng dang
kở tụi su giõi phụng v hõp thu duoc chõt tir thuục dan. De tõng mỹc dụ giõi
phụng v hõp thu duỗfc chõt trong thuc tộ hay su dung cõc chõt diờn hoat
khụng ion hoõ nhu: Tween, Span, Miji, Brij...
Theo Riegelman chõt diờn hoat lm tõng mue dụ giõi phụng v hõp thu

duoc chõt theo cõc co chờ' sau:

9


- Tâng dô tan cüa duoc chât ft tan.
- Thay doi hê sô phân bô cüa duoc chât trong ta duoc - nuôc.
- Làm giâm sUc câng bê mât và làm sach màng nhày bao phü niêm mac
truc tràng và do vây tâng diên tfch hâp thu cüa duoc chât.
- Tâng khâ nâng thâm cüa niêm mac.
1.2.4. Mot so công trinh nghiên cûu vê thuoc dan gan dây:
- Kahela (1987) dâ so sânh SKD cüa paracetamol duôi dang thuôc dan
ché vôi TD thân nuôc, dông thôi nghiên cUu ânh huông cüa thôi gian bâo quân
dên su hâp thu thuôc. Tac giâ dua ra két luân: mUc dô giâi phông, hâp thu cüa
paracetamol tâng, do dô SKD tâng khi giâm khôi luong phân tü cüa TD thân
nuôc. Sau 4 nâm bâo quân, SKD cüa thuôc dan giâm[14].
- Nakajima (1987) và công su* nghiên cUu SKD cüa indomethacin (IM)
duôi dang thuôc dan giâi phông kéo dài. Két quâ nghiên cUu cho thây: tÿ le
ethyl cellulose và carboxy-vinyl polymer cô ânh huông dén khâ nâng giâi
phông nhung ft ânh huông dén khâ nâng hâp thu IM. Thuôc dan chtfa vi nang
IM, ché vôi ta duoc polyethylen glycol cô SKD cao hon so vôi thuôc dan ché
vôi ta duoc Witepsol[19].
- L.Parrott (1988) nghiên cUu toc dô hoà tan cüa viên nén süi bot và
dang thuôc dan süi bot. Két quâ nghiên ciru cho thây: thuôc dan süi bot sau 30
phüt, khoâng 98% duoc chât duoc hoà tan, viên nén süi bot sau 4 phüt duoc
chât hoà tan hoàn toàn. Nhu vây, toc dô hoà tan cüa viên nén süi bot gâp
khoâng 10 làn so vôi thuôc dan süi bot[21].
- MUc dô giâi phông in vitro và SKD in vivo cua thuôc dan cloroquin
phosphat duoc Abdel - Gawad (1989) nghiên cUu. Tac giâ két luân: thuôc dan
dat duoc tÿ le giâi phông duoc chât cao hon viên nén (60% so vôi 48%) và

SKD cao hon. Dông thôi sü dung dang thuôc dan côn trânh cho bênh nhân
nhùng tac dung phu trên duông tiêu hoâ[l 1].

10


- R. Fasshi (1989) nghiờn cỷu õnh huụng cỹa TD polyethylen glycol
(PEG) dờn dõc tmh võt l v SKD cỹa thuoc dan Theophylin 20mg. Kột quõ
nghiờn ciùu cho thay: thuoc dan chộ vụi PEG dat tiờu chuan vờ dụ chõy, dụ
cutog. Sau thcfi gian bõo quõn 6 thõng, nhựng thụng so ny thay doi khụng
dang kở. Tợ le giõi phụng duoc chõt ra khụi thuục dan chộvụi PEG cao hon so
vụi thuoc dan chờ' vụi PEG cụ thờm lecithin natri deoxycholat hoõc natri
salicylat[10].
- Nhụm tõc giõ Phõp (1991) dõ nghiờn cỹu õnh huụng cỹa CDH tụi dụ
tan v toc dụ tan cỹa clomipramin hydroclorid tir thuục dan chộ vụi TD bộo
ban t6ng hop. Kột quõ nghiờn cỹu dõ chợ ra: Cụ hai kiởu õnh hirụng cỹa CDH
dờn khõ nõng ho tan clomipramin:
+ CDH khụng õnh huụng dờn khõ nõng ho tan cỹa cloramipramin
(Brij35 1% hoõc 2%; natri dioctylsulfosuccinat 0,5%; natri laurylsulfat 0,1%
v natri salicylat 0,1%).
+ CDH lm giõm khõ nõng ho tan cỹa duoc chõt (natri salicylat 0,5%
hoõc 1%; Tween 20 0,5%; Tween 80 0,5% hoõc 2%).
Kột quõ nghiờn cuu in vivo cỹng cho thõy Brij 35 1% v Tween80 2%
lm tõng SKD cỹa thuục dan clomipramin[28].
- nh huụng cỹa TD bộo dờn m ut dụ tan cỹa thuục dan indomethacin
lOOmg duoc C.De Muynck v J.P.Remon (1992) nghiờn cỹru. Kột quõ thirc
nghiờm cho thõy: sau 8 giụ, luong indomethacin ho tan tir thuục dan chờ' vụi
TD Suppocire AP cao hon cõc thuục dan chộ vụi PEG hoõc Witepsol H15
hoõc Mesura PS tuong ỷng l 43,77% so vụi 41,28%, 32,54%, 31,59%[18].
- Sl.Saleh v cụng su (1992) nghiờn ciru thuục dan metformin 500mg.

Kột quõ ho tan in vitro cho thõy: Thir tu õnh huụng cỹa TD dờn mire dụ ho
tan cỹa duoc chõt duoc sõp xộp nhu sau: hụn hop PEG 1500 v PEG 400 tù le
9:1 > PEG 1500 >Massa estarinum. So vụi viờn nộn, dang thuục dan dựng hụn
hop PEG 1500 v PEG 400 (9:1) cho kột quõ giõi phụng duoc chõt tụt hon[23].

11


- Erimis và Tarimci (1995) nghiên ciïu thuoc dan ketoprofen(KP) giâi
phông kéo dài chUa hydroxypropylmethylcellulose phtalat (HP55) và
polyethylen glycol (PEG). Két quâ nghiên ciîu in vitro cho thây: KP duoc giâi
phông rât châm ra khôi ta duoc Witepsol H15 và Massa estarium B ( 60 - 80%
thuôc duoc giâi phông sau 8 giô). Trong khi dô, KP duoc giâi phông khâ
nhanh tîr thuôc dan cô PEG (giâi phông hoàn toàn sau 3,5 giô). Qua nghiên
cUu cüng nhân thây: HP55 vôi tî le KP/ HP 1:2, thfch hop cho dang thuôc dan
giâi phông kéo dài (duoc chât giâi phông hoàn toàn sau 8 giô), côn nê'u sü
dung vôi tï lê KP/ HP 1:3 thî sau 8 giô thuôc chï giâi phông duoc 85%[9].
- Nàm 1997, J. Sallai nghiên cUu khâ nâng hoà tan cua thuôc dan
trimethoprim 50-200mg. Kê't quâ nghiên cUu thây rang: dùng Witepsol W35
cô thêm 10% Tween 20 và 10% Tween 60 thî tî lê hoà tan trimethoprim cao
nhâ't, SKD dat 63,8%. Trong khi dô, SKD cüa thuô'c dan ché vôi Macrogol
1540 và Macrogol 400 tî lê 95:30 chî cô 52,9%[24],
- Nhôm tac giâ Nhât (1997) nghiên cUu thuô'c dan omeprazol, chê' vôi
nhùng TD khâc nhau: Witepsol H 15, Witepsol S55, Witepsol E75 và PEG.
Câc tac giâ kê't luân: ô nhiêt dô 5°C và 25°C, thuôc dan chê' vôi Witepsol H15
là ôn dinh hon so vôi câc TD khâc. Dông thôi, kê't quâ nghiên cUu khâ nâng
hâ'p thu in vivo chï ra rang: SKD cüa omeprarol dùng duôi dang thuô'c dan
tuong duong vôi dang viên nén[15].
- Tarimci và Ermis (1997) nghiên cUu sü dung Chitosan (CH) làm TD
thuô'c dan ketoprofen (KP) giâi phông kéo dài. Kê't quâ cho thây: thuô'c dan

giâi phông kéo dài dat nông dô cao nhâ't trong mâu sau lgiô nhu dang thông
thuông, nhung cô uu diëm hon là luôn giù duoc nông dô cao trong mâu. Tuy
nhiên, dang giâi phông kéo dài làm giâm SKD 40%. Sü dung CH vôi tî lê
KP/CH 1:1 thfch hop hon tî lê KP/CH 1:2. Tî lê 1:1, sau 8 giô KP giâi phông
khoâng 80%, trong khi dô tî lê 1:2 chî cô 60% KP duoc giâi phông[26].

12


- Onyeji v cụng su: (1999) nghiờn cỷu õnh huụng cua mot so chõt lm
tõng hõp thu cloroquin ra khụi thuoc dan sỹ dung hụn hỗfp TD PEG1000 v
PEG4000 (75:25). Khi dựng cõc CDH khụng ion hoõ nhu Tween20, Tween80
v Brij nhõn thõy: CDH lm tõng hõp thu duỗfc chõt. Natri salicylat cỹng lm
tng mire dụ giõi phụng cloroquin ra khụi TD thuục dan. Nụng dụ natri
salicylat thich hop nhõt l 25% so vcfi duoc chõt[20].
9

- Anh huụng cỹa natri salicylat v polyethylen-9-lauryl ether (POELE)
dộn tac dung chụng tiởu duong cỹa thuục dan insulin, chờ' vụi tõ duỗfc
Witepsol 35 dõ duoc Hosny v cụng su (2001) nghiờn ctfu. Kột quõ cho thõy:
natri salicylat 50mg cụ thộ lm giõm toi da nụng dụ glucose trong mõu. Khi sỹ
dung POELE vụi cõc nụng dụ: 1, 3 v 4% thù nụng dụ 1% thich hỗfp nhõt[13].
-

Berko (2002) nghiờn cỹu dựng Cremofor RH40, Cremofor RH60,

Solutol HS15 nụng dụ: 1, 3, 5 v 10% dộ lm tõng khõ nõng hõp thu cỹa thuục
dan chrùa acid ethacrynic. Tõc giõ kột luõn: nụng dụ 3% l tụt nhõt cho c ba
CDH trờn. Cụ thộ phoi hỗfp Witepsol H15 v Solutol HS15 1% nhu mot hụn
hỗfp TD lm tng mire dụ giõi phụng duỗfc chõt ra khụi thuục dan[8].

- Nm 2002, Lenneras v cụng su nghiờn cỹu õnh huụng cỹa chõt
caprate dờn khõ nõng hõp thu cỹa thuục dan phenoxymethylpenicilin[16].
- Taha (2003) nghiờn ciợu thuục dan salbutamol sulfat chờ' vụi TD
Suppocire, Witepsol, v PEG cụ thờm methyl cellulose (MC), Eudispert (Eud)
ụ cõc nụng dụ: 1, 3 v 6 %. Kột quõ cho thõy: luỗfng duỗfc chõt ho tan trong
100 phỹt õnh huụng bụi nhiờt dụ nụng chõy cỹa TD bộo v KLPT cỹa PEG.
Khi cho thờm 1% MC hoõc Eud trong thnh phõn TD, lm tng mire dụ giõi
phụng salbutamol. Sỹ dung CM v Eud vụi cõc t le 3 v 6%, õnh huụng dộn
mỹc dụ giõi phụng duỗfc chõt khụng theo quy luõt chung. Thuục dan
salbutamol chộ vụi Witepsol v 3% MC ụn dinh nhõt, hm luỗfng duỗfc chõt
võn cụn lai 94,2% sau mot nm bõo quõn[25].

13


PHAN 2: THlTC NGHIÊM VÀ KET QUÂ

2.1. Thirc nghiêm
2.1.1. Nguyên vât lieu.
2.1.1.1. Nguyên lieu (bâng 1)
Bans 7: Mot so nguyên lieu dùng trong nghiên cuu

Tên nguyên lieu

TT

Nguôn goc

01

Trimethoprim (TMP)

02

Polyethylen glycol (PEG)

Tiêu chuan

Trung quôc

BP93

Nhât

USP24

Viêt nam

DDVN

Bï

DD Phâp X

400, 1500, 4000
03

Bo cacao
Suppocire CM

04

Tween 20, 40, 60, 80

Nhât

USP24

05

Glycerol mono stearat,

Nhât

USP24

Cremophor RH

Nhât

USP24

06

Acid acetic bâng

Merck

Tinh khiê't hoâ hoc

07

Natri perclorat
Viêt Nam

Tinh khiê't

Acid hydrocloric

hoâ hoc

Methanol
Cloroform

2.1.1.2.

Mây môc thiêt bi:

- Mây thu dô rà ERWEKA- ZT4 (Dire).
- Mây do quang pho tù ngoai VARIAN- CARRY, HEIOS - (Anh).
- Mây khuây tù Kika - Werke ( Dire),
- Khuôn thuôc dan lg ( Hungari ).

14


- Nôi dun câch thuÿ BUCH3 (Thuy sÿ) .
- Ban mông Silicagel G - Merck (Duc).
- Màng ban thâm Celophan .
- Cân phân tich: Sartorius - BP 121S .

- Dung eu thuÿ tinh: côc thuÿ tinh 1 lit, ong dong, bînh dinh mUc...
2.1.2. Phufong phâp thuc nghiêm
2.1.2.1. Che tao thuoc dan: dùng phuong phâp dun chây dô khuôn [1],
- Vôi ta duoc béo:
Nghiên min TMP trong coi sir, thêm dông luong ta duoc, tiép tue nghiên
trôn kî thành khôi bot nhâo dông nhât, dun chây luong ta duoc côn lai trên
câch thuÿ cho hôn hop bôt nhâo trên vào khuây trôn, sau dô chô hôn hop
nguôi gàn dên nhiêt dô dông dâc roi dô khuôn.
- Vôi ta duçfc thân nuôc:
Cân duoc châ't và tâ duoc theo tî lê dâ chon, dun chây PEG trên câch
thuÿ, làn luçft thêm câc CDH. Sau dô cho TMP vào hôn hçfp dâ dun chây,
khuây cho dên khi TMP tan hét, chô hôn hop dên gàn nhiêt dô dông dâc roi dô
khuôn.
2.1.2.2. Phuong phâp xâc dinh khâ nâng giâi phông hoat chât tù thuôc
dan
Xâc dinh khâ nâng giâi phông hoat chât tù thuôc dan duoc tien hành theo
phuong phâp khuyëch tan qua màng bân thâm.
- Thiêt bi duçfc câu tao nhu sau:
Trong côc thuÿ tinh [a] chûa 900ml nuôc cât ô 37°C ± 0,5°C, nuôc duoc
chuyën dông nhô mây khuây tù [d], quay vôi toc dô dêu dân là 2QQ vông/phüt.
Côc duçfc on dinh nhiêt dô bâng thiêt bi diêu nhiêt [b].
Nhiêt dô duçfc kiëm tra bâng nhiêt ke[g].

15


- Tien hnh:
+ Viờn thuoc dan duỗfc dt trong tỹi mng ban thõm Celophan [c], Cụ
diờn tfch xung quanh l 25cm2, trong tỹi chỹa 3ml nuục cõt ụ 37C.
f

lAr

M l
Hợnh 2: Thiột bi xõc dinh khõ nõng giõi phụng hoat chõt tự thuục dan.
+ Cỹ sau tựng khoõng thcfi gian 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240 phỹt,
hỹt chmh xõc 5ml dung dich trong cục, bụ xung lai 5ml nuục cõt tucfng ỹng
vo cục. Loc dung dich v xõc dinh mõt dụ quang ụ buục sụng 271nm. Dua
vo duụng chuõn dộ tmh nụng dụ cỷa TMP trong mụi truụng ho tan.
-

Luỗfng duỗfc chõt duỗfc giõi phụng sau cõc khoõng thụi gian xõc dinh

duỗfc tmh dua vo cõc mõu thu lõy ra theo cụng thỹc sau:
n -1

Qt = ch +

n= 1

Qt: Khụi luỗfng duỗfc chõt duỗfc giõi phụng ụ thụi diởm t.
v: The tfch mõu thỹ dõ hỹt ( v=5ml).
V: Thộ tfch mụi truụng ho tan ( V=900ml)
qt: Khụi lirỗfng duỗfc chõt cụ trong mõu thỹ hỹt ra tai thụi diởm t
qt=Ct x5
Ct: nụng dụ TMP tai thụi diởm t
qA:Khụi lirỗfng duỗfc chõt hỹt ra trong mõu thỹ truục dụ tai thụi diởm i.

16

2.I.2.3. Théo doi dô on dinh cüa thuoc dan:
Tien hành theo dôi dô on dinh cüa thuoc dan trimethoprim 50mg bâo
quân à dieu kiên nhiêt dô thuông tai câc thcfi diëm: môi dieu ché và sau 1, 2
thâng bâo quân bâng câc thü nghiêm :
- Câm quan : Nhân xét vê màu sâc, thé chât.
- Thôi gian rà : Xâc dinh bang mây thü dô râ ERWEKA.
- Mire dô và toc dô giâi phông cüa TMP ra khôi thuôc dan
- Dô 6n dinh cüa TMP trong thuôc dan :
Xâc dinh bang phuong phâp SKLM, tién hành nhu sau:
+ Hoat hoâ ban mông Silicagel à 120°C trong 30 phüt.
+ Thé tfch châm: 5jul
+ Dung môi khai triën: Natri perclorat trong methanol (60%) diêu chînh
pH dén 3,1 bâng dung dich acid hydrocloric loâng.
+ Mâu chuân là dung dich TMP 0,004% trong IV nuôc: 4,5V methanol:
5V cloroform, mâu thü là dung dich TMP 0,4% trong IV nuôc: 4,5V
methanol: 5V cloroform.
Sau khi triën khai sâc kÿ, dë khô bân mông ô nhiêt dô thuông roi soi dèn
tü ngoai à buôc sông 280 nm.
- Xâc dinh hàm luçmg TMP trong thuôc dan bâng phuong phâp do quang.


2.2.
2.2.1.

Két.quâ và bàn luân
Xây dung ducmg chuan biëu thi môi tirong quan giüra nông dô

trimethoprim và mât dô quang
-

De dinh luong TMP giâi phông tù thuoc dan bàng phuong phâp do

quang, ta xây dung ducmg chuan biëu thi.tuong quan giùa mât dô quang và
nong dô TMP bàng câch:
Cân 0,05 g TMP, hoà tan trong 100 ml acid acetic IM. Sau dô, pha loàng
thành câc dung dich cô nông dô khâc nhau.
Xâc dinh mât dô quang cüa câc dung dich dô ô buôc sông 271nm.
Két quâ duoc trînh bày trong bâng 2 và dô thi hînh 3.

Bans 2 : Su phu thuôc giüa mât dô quang và nông dô trimethoprim

STT

Nong dô TMP

Mât dô quang

(ng/ml)

(X = 271 nm )

1

10

0,205

2

15

0,304

3

20

0,403

4

25

0,502

5

30

0,601

18


0

10

20

30
40
nụng dụ TMP

y = 0,02x + 0,0036
R2 = 0,9999
Hợnh i : Dụ thi biởu diờn sir phu thuục cỷa mõt dụ quang vo nụng dụ
trimethoprim
- Kột quõ cho thõy: mõt dụ quang v nụng dụ quan hờ tuyộn tmh vụi nhau
theo phuong trợnh : y= 0,02x + 0,0036 vụi R2= 0,9999. Do dụ, trong pham vi
nụng dụ khõo sõt cụ thộ sur dung duụng chuan de xõc dinh lirong TMP giõi
phụng.
2.2.2. Nghiờn cỷu õnh hirụng cỷa tõ diroc dộn khõ nõng giõi phụng
trimethoprim
- De nghiờn crùu õnh huụng cỷa tõ duoc dờn khõ nõng giõi phụng TMP tir
thuục dan dõ su dung hai nhụm tõ duoc khõc nhau: TD bộo v TD thõn nuục.
- Viờc lua chon tõ duoc cho thuục dan TMP phõi dõm bõo mot sụ chợ tiờu
chõt luỗfng nhu : hm luong duoc chõt, thộ tfch, dụ chõy, dụ crùng, dụ rõ v
thụi gian bien dang hon ton.
2.2.2.1.

Vụi cõc tõ duoc bộo:

- Bo cacao (Butyrum Cacao) nhiờt dụ nụng chõy 34,5C.
- Suppocire CM.
- Chộ thuục dan theo phuong phõp dun chõy dụ khuụn ghi trong mue
2.1.2.1. Su dung khuụn thuục dan lg, KLTB cỷa 1 viờn khoõng 1,36g.

19

Công thüc thuôc dan tmh cho 1 viên duoc ghi trong bâng 3.
Bâne 3: Công thüc thuôc dan chê' vôi tâ duçfc béo tmh cho 1 viên

D1

0,05g

D2

0,05g

Suppocire CM

Bof cacao

TMP

STT

Vd 1,36g
Vd 1,36g

- Tiên hành dânh giâ müc dô giâi phông duçfc chât ra khôi TD nhu thi nghiêm
ghi trong muc2.]2.2. Két quâ duçfc trînh bày ô bâng 4 và minh hoa trên dô thi
hînh 4
Bans 4 : Ti lê (%) trimethoprim giâi phông
\

Thôi gian
(phut)
TD
Bo cacao

Suppocire

90

120

150

180

210

240

3,3±

4,8+

5,9+

7,3+

8,3±

9,2+

9,8±

0,02

0,12

0,25

0,07

0,18

0,44

0,38

0,34

4,3+

7,4±

9,9+

12,0±

13,6±

14,8±

15,5±

16,4

0,2

0,34

0,58

0,28

0,4

0,68

0,69

±0,2

30

60

2,3+

♦ —TD ba cacao —E—TD Suppocire

Hjnh 4: Dô thi biê’u diên toc dô giâi phông TMP ra khôi tâ duçfc

20