Nghiên cứu sự thay đổi đạm niệu vi lượng và độ lọc cầu thận ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát điều trị bằng thuốc Perindopril tại bệnh viện đa khoa Cà Mau năm 2013

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng huyết áp là một trong những vấn đề quan trọng của sức khỏe cộng
đồng. Tỷ lệ tăng huyết áp ở châu Âu và Bắc mỹ đều khá cao, chiếm từ 1520% [52]. Tại Hoa Kỳ một cuộc điều tra năm 2005 trong dân số từ 20 tuổi trở
lên, ước tính có đến 69,7 triệu người tiền tăng huyết áp, 25 triệu người tăng
huyết áp giai đoạn 1 và 11 triệu người tăng huyết áp giai đoạn 2. Ở nhiều
nước khác, 50% dân số trên 60 tuổi có tăng huyết áp [61].
Tại Việt Nam, tần suất tăng huyết áp ngày càng gia tăng khi nền kinh
tế phát triển hơn. Theo số liệu của Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, điều
tra trên 8 tỉnh ở cả ba miền Bắc, trung, Nam (2008), tỷ lệ tăng huyết áp lên tới
25,1% ở người ≥ 25 tuổi [31].
Hiện nay có đến 30% người trưởng thành vẫn không biết gì về bệnh
tăng huyết áp, 40% những người bị tăng huyết áp không được điều trị và
những người điều trị thì có đến 67% không kiểm soát huyết áp. Tăng huyết áp
thường dẫn đến những biến chứng nặng nề gây tàn phế và thậm chí có thể gây
tử vong như: tai biến mạch máu não, nhồi máu cơ tim, suy tim, phình bóc tách
động mạch, tổn thương mạch máu, đáy mắt, suy thận[19], [61].
Song song với tăng huyết áp là sự xuất hiện đạm niệu vi lượng và thay
đổi độ lọc cầu thận. Một nghiên cứu trong nước được tiến hành tại các trung
tâm điều trị lớn, 478 bệnh nhân tăng huyết áp có tỷ lệ mắc đạm niệu vi lượng
70,48% [26]. Trong khi ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy tầm quan
trọng của đạm niệu vi lượng và độ lọc cầu thận, là một yếu tố tiên đoán nguy


2

cơ tim mạch cũng như suy thận ở các giai đoạn trên quần thể bệnh nhân tăng
huyết áp và điều quan trọng hơn là bằng chứng cho thấy giảm bài tiết đạm
trong nước tiểu sẽ dẫn đến giảm tai biến tim mạch trên bệnh nhân tăng huyết

áp khi được điều trị bằng thuốc chẹn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone
[27] [73]. Trong các thử nghiệm lâm sàng đều ghi nhận thuốc ức chế men
chuyển có thể giảm đạm niệu khoảng 35-40% so với các nhóm thuốc khác. Sự
giảm độ lọc cầu thận khi khởi trị bằng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin
mang tính chất thoáng qua, sau một thời gian độ lọc cầu thận thường phục hồi
lại và tăng lên, phản ánh lợi ích về dài hạn của việc giảm áp lực trong cầu
thận (dẫn đến giảm lọc albumin ở cầu thận) bởi thuốc ức chế hệ reninangiotensin.
Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu sự
thay đổi đạm niệu vi lượng và độ lọc cầu thận ở bệnh nhân tăng huyết áp
nguyên phát điều trị bằng thuốc Perindopril tại bệnh viện đa khoa Cà
Mau năm 2013”. Với hai mục tiêu sau:
1. Xác định tỷ lệ đạm niệu vi lượng dương tính ở bệnh nhân tăng
huyết áp nguyên phát điều trị tại bệnh viện đa khoa Cà Mau.
3. Nhận xét sự thay đổi đạm niệu vi lượng và độ lọc cầu thận ở bệnh
nhân tăng huyết áp nguyên phát điều trị bằng thuốc Perindopril.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. TỔNG QUAN VỀ TĂNG HUYẾT ÁP
1.1.1. Dịch tễ học
Theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh tăng huyết áp
hiện nay chiếm hơn 1 tỷ người trên toàn thế giới và bệnh có tỷ lệ tử vong cao.
Tần suất tăng huyết áp chung khoảng 41% ở các nước phát triển và 32% ở các
nước đang phát triển. Tại Việt Nam tăng huyết áp ở người lớn ngày càng gia
tăng, trong những năm 1960 tỷ lệ tăng huyết áp khoảng 1%, năm 1992
11,2%, năm 2001 là 16,3%, năm 2005 là 18,3% và theo một điều tra gần đây

nhất (2008) của Viện Tim mạch Việt Nam tiến hành ở người lớn (≥ 25 tuổi)
tại 8 tỉnh và thành phố trong cả nước thì thấy tỷ lệ tăng huyết áp đã lên đến
25,1%. Với dân số hiện nay của Việt Nam khoảng 90 triệu dân thì ước tính sẽ
có khoảng 11 triệu người bị tăng huyết áp [32].
Trong số những người bị tăng huyết áp có tới 52% không biết mình bị
tăng huyết áp, 30% những người đã biết bị tăng huyết áp nhưng vẫn không có
một biện pháp điều trị nào, 64% những người tăng huyết áp có điều trị nhưng
vẫn chưa đưa được huyết áp về chỉ số mục tiêu. Như vậy hiện nay tại Việt
Nam có khoảng 9,7 triệu người dân hoặc là không biết bị tăng huyết áp, hoặc
là biết tăng huyết áp nhưng không được điều trị hoặc có điều trị nhưng không
kiểm soát huyết áp thường xuyên, chưa đưa được huyết áp về mức bình
thường [19].


4

1.1.2. Định nghĩa
Dựa trên các khuyến nghị Báo cáo thứ bảy của Ủy ban Liên tịch Quốc
gia phòng chống, phát hiện, đánh giá và điều trị tăng huyết áp (JNC- VII)
[38], việc phân loại huyết áp ở người lớn từ 18 tuổi trở lên:
- Bình thường huyết áp tâm thu thấp hơn 120 mmHg, huyết áp tâm
trương thấp hơn 80 mmHg.
- Tiền tăng huyết áp, huyết áp tâm thu 120-139 mmHg, huyết áp tâm
trương 80-89 mmHg
- Tăng huyết áp giai đoạn 1 huyết áp tâm thu 140-159 mmHg, huyết áp
tâm trương 90-99 mmHg
- Tăng huyết áp giai đoạn 2 huyết áp tâm thu bằng hoặc hơn
160mmHg, huyết áp tâm trương bằng hoặc hơn 100 mmHg.
- Tăng huyết áp tâm trương đơn độc thường gặp ở người trung niên.
huyết áp tâm thu < 140 mmHg, huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg.

- Tăng huyết áp áo choàng trắng không hiệu ứng: một số biểu hiện
thường tăng huyết áp tại bệnh viện hoặc phòng khám bác sĩ trong khi huyết áp
hàng ngày hoặc đo 24 giờ bình thường.
1.1.3. Phân loại tăng huyết áp
- Theo liên Ủy ban quốc gia về dự phòng, phát hiện, đánh giá, điều trị
tăng huyết áp Hoa Kỳ (Join National Committee – JNC) đưa phân loại tăng
huyết áp qua các kỳ họp (JNC IV 1988, JNC V 1993, JNC VI 1997) và gần
đây JNC VII năm 2003 chia tăng huyết áp như sau:


5

Bảng 1.1. Phân độ tăng huyết áp theo JNC VII [38].
Phân độ THA
Bình thường
Tiền THA
THA giai đoạn I
THA giai đoạn II
1.1.4. Sinh bệnh học

Huyết áp (mmHg)
Tâm thu
Tâm trương
<120
<80
120 – 139
80 – 89
140 – 159
90 – 99
≥160

≥100

Nguyên nhân tăng huyết áp nguyên phát là do đa yếu tố rất phức
tạp. Sự điều chỉnh huyết áp cho tưới máu mô đầy đủ bao gồm các dịch thể
trung gian, phản ứng mạch máu, khối lượng máu lưu thông, lực cơ mạch máu,
độ nhớt máu, cung lượng tim, độ đàn hồi mạch máu và tình trạng kích thích
thần kinh. Một bệnh sinh có thể tăng huyết áp nguyên phát đã được đề xuất,
trong đó nhiều yếu tố, bao gồm cả yếu tố di truyền, lượng muối dư thừa trong
thức ăn và hệ thần kinh giao cảm có thể tương tác để làm tăng huyết áp. Mặc
dù di truyền xuất hiện để góp phần tăng huyết áp nguyên phát, cơ chế chính
xác chưa được hiểu rõ [32].
Lịch sử tự nhiên của tăng huyết áp nguyên phát diễn tiến từ từ đến tăng
huyết áp sau một thời gian dài không có triệu chứng, tăng huyết áp liên tục
phát triển thành cao huyết áp phức tạp, trong đó gây ra tổn thương các cơ
quan đích: Nội mô, hệ thống động mạch, tim, thận, võng mạc, rối loạn chuyển
hóa và bệnh xơ vữa động mạch. Cho đến nay người ta đã phát hiện nhiều yếu
tô nguy cơ gây xơ vữa động mạch, trong đó rối loạn lipid máu là một trong
ngững yếu tố quan trọng nhất [10].


6

Tiến triển bắt đầu với tiền tăng huyết áp ở những người độ tuổi 10-30
tuổi (bằng cách tăng cung lượng tim) để tăng huyết áp sớm ở những người độ
tuổi từ 20-40 (trong đó tăng sức đề kháng ngoại vi là nổi bật) để tăng huyết áp
được thành lập ở những người từ 30-50 năm và cuối cùng tăng huyết áp phức
tạp ở những người tuổi từ 40-60 tuổi. Một cơ chế tăng huyết áp đã được mô tả
như là đầu ra tăng huyết áp từ giảm sức đề kháng ngoại vi mạch máu và kích
thích tim đồng thời hiếu động thái quá giao cảm và hệ renin-agiotensinaldosterone được tăng tái hấp thu muối và nước của thận, làm tăng khối lượng
máu lưu thông [41].

Sơ đồ 1.1. Tăng hoạt tính giao cảm trong tăng huyết áp [32].
Hội tăng huyết áp Châu Âu thuộc Hội Tim Mạch Châu Âu lại có ý
tưởng khác, vào tháng 6/2003 họ đề xuất vẫn giữ lại các mức phân loại tăng
huyết áp như JNC VI-1997 và WHO/ISH-1999, bao gồm cả việc giữ mức


7

phân loại huyết áp bình thường cao. Hội tim mạch Việt Nam cũng áp dụng
theo đề xuất này.
Quan niệm hiên nay tăng huyết áp khi huyết áp tâm thu ≥140 mmHg
hoặc huyết áp tâm trương ≥90 mmHg với ít nhất 2 lần đo và được xác định
trong 2 lần thăm khám khác nhau. Đây là số đo ban ngày (thức) còn số huyết
áp ban đêm (ngủ) được đo bằng holter huyết áp cho giới hạn là 120/80
mmHg. Nếu huyết áp ban đêm vượt quá giới hạn này thì được coi là tăng
huyết áp [23].
1.1.5. Tổn thương tim mạch do tăng huyết áp
Rối loạn chức năng tâm thu và tâm trương. Suy chức năng tâm trương
có thể được phát hiện sớm trước khi có biểu hiện phì đại thất trái với tần suất
là 33%, nhưng khi có biểu hiện phì đại thất trái thì chức năng tâm trương sẽ
giảm nặng nề hơn, trong khi chức năng tâm thu có thể vẫn bình thường.
Theo thống kê 30-45% bệnh nhân suy tim xung huyết có phân suất tống máu
bình thường nhưng rối loạn chức năng tâm trương, dấu hiệu mở đầu của các
biến chứng tim ở bệnh nhân tăng huyết áp [40]. Tình trạng tăng tải huyết
động kéo dài chức năng tâm thu sẽ giảm dần và xuất hiện suy tim tâm thu.
Rối loạn chức năng tâm trương có thể đơn độc hoặc kết hợp với rối loạn chức
năng tâm thu. Phì đại thất trái trên bệnh nhân tăng huyết áp là bệnh kinh điển
thường gặp do đáp ứng thích nghi của tim với tình trạng tăng hậu tải để giảm
sức căng thành và cho phép thất duy trì hiệu quả co bóp. Phì đại thất trái là kết

quả của tương tác giữa gen và yếu tố huyết động gây rối loạn chức năng tâm
trương, suy tim xung huyết, rối loạn nhịp và bất thường tưới máu vi mạch [34].


8

PHÌ ĐẠI THẤT TRÁI

Tái cấu trúc

Thay đổi

Tái cấu trúc các
chức năng khe hở

Dẫn truyền

Thay đổi ECG
Rối loạn nhịp tim

Tái cấu trúc tế bào,
protein và sự vận
hành calci
Rối loạn

Suy bơm

Sơ đồ 1.2. Hậu quả của phì đại thất trái [32]
Bệnh động mạch vành trong tăng huyết áp là yếu tố nguy cơ rất nguy
hiểm có thể xảy ra khi không có phì đại thất trái. Tăng huyết áp làm tăng bất

thường chức năng nội mạc, tăng áp lực máu gây lắng đọng mảng xơ vữa, gây
hội chứng vành cấp và kéo dài làm gia tăng áp lực xuyên thành, áp lực thất
trái dẫn đến tăng sinh phì đại cơ trơn làm tăng độ dày thành mạch, giảm khả
năng dãn mạch [31].
Tăng huyết áp có đạm niệu vi lượng, giảm độ lọc cầu thận sẽ diễn tiến
dần dần đến suy thận giai đoạn cuối. Vì vậy gây tăng áp lực trong cầu thận,
xơ cứng tiểu động mạch hyaline hóa, xơ hóa từng ổ hay toàn thể cầu thận, xơ
hóa mô kẽ và teo ống thận, cuối cùng rối loạn chức năng thận. Điều trị giảm
huyết áp có thể làm chậm lại hoặc ngăn ngừa diễn tiến của bệnh thận cũng
như các tai biến tim mạch kèm theo[27].


9

1.2. ĐẠM NIỆU VI LƯỢNG VÀ TĂNG HUYẾT ÁP NGUYÊN PHÁT
Nhiều công trình nghiên cứu đều nhận thấy rằng giảm độ lọc cầu thận
và rối loạn chức năng nội mô là các tính năng ban đầu dự báo của tăng huyết
áp nguyên phát. Đạm niệu được xem là yếu tố đáng tin cậy để theo dõi sự xáo
trộn chức năng tại thận trên bệnh tăng huyết áp nguyên phát [86].
Tăng huyết áp nguyên phát, yếu tố nguy cơ lớn cho bệnh tim mạch bất
chấp những tiến bộ quan trọng trong sự hiểu biết của chúng ta về sinh lý bệnh
của nó và sự có sẵn các chiến lược điều trị hiệu quả. Theo số liệu thống kê
của Tổ chức Y tế Thế giới, tăng huyết áp ảnh hưởng đến sức khỏe của hơn 1
tỷ người trên toàn thế giới và là yếu tố nguy cơ tim mạch quan trọng nhất liên
quan đến bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mạn
tính. Năm 2005, trong số 17,5 triệu người tử vong do các bệnh tim mạch thì
tăng huyết áp là nguyên nhân trực tiếp gây tử vong của 7,1 triệu người [31].
Trong thập kỷ qua, tỷ lệ điều chỉnh độ tuổi có đột quỵ đã tăng và độ
dốc của tỷ lệ tuổi điều chỉnh giảm trong bệnh động mạch vành đã chững
lại. Tỷ lệ mắc bệnh thận giai đoạn cuối và sự phổ biến của suy tim cũng đã

tăng. Một đóng góp lớn cho những xu hướng này là không đủ kiểm soát huyết
áp trong dân số tăng huyết áp. Bên cạnh đó, đạm niệu cũng là một vấn đề
mang tính thời sự được khuyến cáo như là chiến lược sàng lọc ưu tiên cho tất
cả các bệnh nhân đái tháo đường, hội chứng chuyển hóa và THA [50],[43].
Đạm niệu vi lượng được xem là yếu tố nguy cơ độc lập với bệnh tăng
huyết áp, rất hay gặp trong tim mạch học lâm sàng nhưng chưa được xem trọng
[26]. Nó còn là một dấu hiệu dự đoán tiến triển của bệnh thận khi gia tăng trên


10

300 mg/ngày [84]. Người ta cho rằng sự hiện diện của đạm niệu, cảnh báo một
vấn đề nghiêm trọng về mạch máu, dấu hiệu của rối loạn chức năng nội mô.
Kiểm soát đạm niệu, giảm huyết áp tích cực, đặc biệt là với một chế độ dựa
trên các thuốc ngăn chặn hệ thống renin-angiotensin-aldosterone và kiểm soát
bệnh tiểu đường theo Quỹ thận quốc gia Hoa Kỳ khuyến cáo: huyết áp được
duy trì dưới 130/80 mmHg, albumin trong nước tiểu dưới 30mg/ngày trong bất
kỳ ai có bệnh tiểu đường hoặc bệnh thận là yêu cầu cần thiết trong điều trị tăng
huyết áp nguyên phát hiện nay [27],[41]. Một cuộc điều tra quốc tế trên diện
rộng, đánh giá sự phổ biến của đạm niệu vi lượng trong khoảng 22.000 bệnh
nhân tăng huyết áp có và không có bệnh tim mạch, nghiên cứu tại 1.750 trung
tâm nghiên cứu trên thế giới, kết quả sơ bộ cho thấy tỷ lệ hiện tại của đạm niệu
vi lượng ở bệnh nhân tăng huyết áp cao hơn so với báo cáo trước đây và khác
nhau trong các quốc gia, giao động từ giữa 53-71%, với tỷ lệ cao nhất ở bệnh
nhân tăng huyết áp không kiểm soát được. Các yếu tố liên kết đi kèm đạm niệu
tăng huyết áp nguyên phát là tuổi, giới, đường huyết cao, béo phì, hút thuốc
lá, phì đại tâm thất trái rối loạn chức năng mạch vành, rối loạn chuyển hóa
lipid là các dấu chứng đặc biệt quan tâm [70],[56].
1.3. TỔNG QUAN VỀ CẤU TRÚC VÀ CHỨC NĂNG CẦU THẬN
1.3.1. Cấu trúc cầu thận [21].

Nephron là đơn vị cấu tạo cũng như đơn vị chức năng quan trọng của
thận, chúng có khả năng tạo nước tiểu độc lập với nhau. Cả 2 thận có khoảng
trên 2 triệu nephron. Cầu thận là nơi khởi đầu của nephron, nằm ở vùng vỏ


11

thận, cầu thận lọc huyết tương để tạo thành dịch lọc cầu thận. Cầu thận gồm
hai phần chính là tiểu cầu thận và nang Bowman.

Hình 1.1. Cấu trúc tế bào của nephron [21]
Tiếp nối với cầu thận, các ống thận gồm ống lượn gần, quai Henle, ống
lượn xa và ống góp có chức năng tái hấp thu và bài tiết một số chất để biến
dịch lọc cầu thận thành nước tiểu. Tổ chức cạnh cầu thận có chức năng đặc
biệt do tế bào biểu mô ống lượn xa và tế bào cơ trơn tiểu động mạch đến cùng
một nephron hợp lại tạo thành. Phức hợp cạnh cầu thận có vai trò quan trọng
trong quá trình hình thành hệ Renin - Angiotensin -Aldosterone để điều hòa
huyết áp.
Hệ mao mạch thứ hai do tiểu động mạch ra sau khi ra khỏi cầu thận tạo
thành một mạng lưới mao mạch bao quanh ống thận và cuối cùng đổ vào tĩnh


12

mạch gian tiểu thùy. Hệ mao mạch thứ hai này đóng vai trò quan trọng trong
tái hấp thu ở ống thận.
1.3.2. Màng lọc cầu thận
Màng lọc cầu thận gồm 3 lớp theo thứ tự đi từ lòng mao mạch vào nang
Bowman, lớp tế bào nội mô của mao mạch cầu thận, màng đáy và tế bào biểu
mô thành nang Bowman hình thể không đều, có tua bào tương dài và tính

chọn lọc đối với các phân tử được lọc qua màng. Trong bệnh lý ở thận, khả
năng tích điện âm của màng đáy giảm, một lượng lớn albumin có thể đi qua
màng lọc và ống thận không tái hấp thu hết được nên sẽ bài tiết trong nước
tiểu. Vì vậy, albumin niệu là một trong những xét nghiệm dùng để chẩn đoán
một số bệnh thận [58],[2]. Bình thường thận bài tiết một lượng nhỏ protein.
Protein niệu sinh lý thường thấp hơn 150 mg/24giờ, trong đó có dưới 30 mg
albumin.Tiểu đạm bệnh lý khi thường xuyên có lượng đạm nước tiểu trên
150mg/ngày, tiểu đạm vi thể xảy ra khi lượng albumin niệu trên 30mg/ngày.


13

Hình 1.2. Màng lọc tiểu cầu thận [21]
Nguyên nhân tiểu protein có thể do vượt quá lưu lượng, mất khả năng
tái hấp thu đạm ở ống thận, tổn thương thận kẽ mạn, mất điện tích âm ở cầu
thận,..Protein niệu tạm thời trong các trường hợp như sốt, suy tim có tiểu ít,
stress, sau gắn sức, protein niệu tư thế đứng.
1.3.3. Mức lọc cầu thận [3],[82].
Số lượng dịch lọc qua cầu thận trong một phút của cả hai thận gọi là
mức lọc cầu thận (MLCT). Ở người bình thường, lượng dịch lọc khoảng 180
lít trong 24 giờ, nhưng hơn 99% dịch lọc được tái hấp thu ở các ống thận nên
chỉ còn 1 lít đến 1,5 lít thành nước tiểu.
Creatinin huyết thanh và độ thanh lọc creatinin huyết thanh đánh giá
mức lọc cầu thận. Trên người bình thường creatinin chủ yếu đào thải qua
thận và đường ngoài thận hầu như không đáng kể, không phát hiện được. Độ
thanh thải creatinin nội sinh thường được dùng mặc dù có nhiều hạn chế[12].


14

Trong thực hành lâm sàng, mức lọc cầu thận có thể tính bằng những công
thức ước tính dựa vào nồng độ creatinin máu, tuổi, giới, và cân nặng. Hiện
nay ở người lớn, ước tính mức lọc cầu thận, theo công thức đang được dùng
rộng rãi trên thế giới là công thức Cockrof và Gault dùng từ năm 1976 [3]:

(140 - tuổi) x cân nặng (kg)
Clcr = --------------------------------------------------72 x creatinin máu (mg%)
(x 0,85 nếu là nữ)

Bảng 1.2. Phân loại bệnh thận mạn tính theo Hội Thận học thế giới và Hội
Thận học châu Âu [82]
Giai đoạn

Mức lọc cầu thận

I
II
III
IV
V

(ml/phút/1,73m2da)
>=90
60-89
30-59
15-29
<15

Phân loại
Chưa suy thận

Suy thận nhẹ
Suy thận vừa
Suy thận nặng
Suy thận giai đoạn cuối

1.3.4. Đạm niệu vi lượng
Năm 1963, Harry Keen và các đồng nghiệp (Anh) dùng kỹ thuật miễn
dịch đồng vị phóng xạ (Radio Immuno Assay-RIA) đo nồng độ của đạm trong
nước tiểu và đặt tên là microalbuminuria (MAU- vi đạm niệu ) hay là protein
niệu dưới mức lâm sàng (subclinical albuminuria) trên những bệnh nhân đái


15

tháo đường không phụ thuộc insulin. Parving và cộng sự đã công bố sự tăng
bài xuất đạm niệu ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát. Và từ đó nhiều
công trình nghiên cứu về lĩnh vực microalbuminuria đặc biệt là trên bệnh
nhân đái tháo đường theo dõi tổn thương nội mô [47],[42].
Đạm niệu được định nghĩa là số lượng nhỏ albumin trong nước tiểu,
giao động từ 30-300mg/ngày. Mỗi ngày một người lớn bình thường bài tiết
albumin trong nước tiểu khoảng 10-20mg. Nếu tiểu albumin từ 30299mg/24giờ gọi là đạm niệu vi lượng và trên 300mg/24giờ trở lên gọi là đạm
niệu lâm sàng hay bệnh thận rõ [39],[81].
Bảng 1.3. Đạm niệu theo Hiệp hội Đại tháo đường Hoa Kỳ năm 2005[35]
Mẫu nước tiểu

Mẫu nước tiểu

Mẫu nước tiểu

ngẫu nhiên

24 giờ

qua đêm hoặc

(mg/mg

(mg/24giờ)

trong 4 giờ

creatinine)
Bình thường
Đạm niệu vi

< 30
30-299

< 30
30-299

(mg/phút)
< 20
20-199

lượng
Đạm niệu lâm

≥ 300

≥ 300

≥ 200

sàng
Tỷ lệ đạm niệu qua nghiên cứu quốc tế năm 2007 trên toàn cầu một số
quốc gia có đạm niệu vi lượng cao là: Việt Nam 70,48%, Indonesia 71%,
Middle East 70%, Thailland 68%, Morocco 68%, Australia 66%, Turkey
65%, Mexico 64%, Taiwan 59%, Italy 58%, Canada 54% [63].


16

Việc bài tiết đạm niệu vi lượng liên quan rất nhiều đến tổn thương nội
mạc cầu thận trên nền tăng huyết áp [81]. Mối liên quan giữa đạm niệu vi
lượng và một số yếu tố nguy cơ tim mạch, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu,
rối loạn chức năng nội mô [53], đề kháng insulin, nhạy cảm với muối và hệ
thống renin-angiotensin-aldosterone gia tăng hoạt động, đã được chứng minh
rộng rãi ở bệnh nhân tăng huyết áp [56],[69]. Hơn nữa, tăng bài tiết albumin
trong nước tiểu có liên quan với dấu hiệu cận lâm sàng tổn thương cơ quan,
chẳng hạn như phì đại tâm thất trái, tăng độ dày thành động mạch cảnh. Trong
nguyên cứu quan sát một nhóm 346 bệnh nhân tăng huyết áp có vi đạm niệu
cho thấy nguy cơ gần như gấp 20 lần về phì đại tâm thất trái và bất thường
thành động mạch cảnh [72]. Từ các phát kiến trong nghiên cứu không có gì
ngạc nhiên khi vi đạm niệu được tìm thấy như một một yếu tố dự đoán tuyệt
vời của bệnh tim mạch và tử vong ở bệnh nhân tăng huyết áp ngay cả trong
nhiều nghiên cứu tiến cứu [28]. Như phần trên đã trình bày, protein niệu trong
tăng huyết áp có nguồn gốc từ tổn thương cầu thận do sự kết hợp giữa 2 cơ
chế: Tăng lọc cầu thận do tăng áp lực thủy tĩnh mao mạch cầu thận vì tăng
huyét áp và tăng hoạt động hệ Renin-Angiotensin-Aldosterone làm cho

albumin được đào thải nguyên vẹn ra nước tiểu. Tổn thương nội mạc mao
mạch cầu thận do hậu quả áp tăng lực thuỷ tĩnh kéo dài trong tăng huyết áp,
quá trình xơ vữa động mạch hệ thống và xơ hoá tiểu động mạch cầu thận, mất
điện tích âm làm cho protein thoát ra dịch lọc cầu thận [60]. Có nhiều phương
pháp xác định đạm niệu vi lượng:


17

Radioimmunoassay (RIA): đánh dấu bằng chất đồng vị phóng xạ, rất
nhạy, phát hiện albumin nộng độ thấp, xác định được tổn thương mội mô [53]
- Đo độ đục và miễn dịch đo độ đục: albumin niệu là một kháng nguyên
sẽ kết hợp đặc hiệu với kháng thể kháng albumin tạo nên phức hợp.
- ELISA (enzym-linked immunosorbent assay).
- Đo tỷ số albumin/creatinine niệu.
- Các phương pháp bán định lượng
1.4. TỔNG QUAN VỀ THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
1.4.1. Đại cương
Ức chế men chuyển (UCMC) là những chất có khả năng ức chế men
chuyển dạng chất Angiotensin.

Sơ đồ 1.3. Sơ đồ tác dụng của men chuyển và của các UCMC [11].
Thuốc UCMC có tác dụng ức chế ức chế kép một mặt là giảm co mạch,
mặt khác duy trì dài hơn chất giãn mạch (Bradykinin) [41].
1.4.3. Vai trò bảo vệ thận của thuốc ức chế men chuyển


18

Bệnh thận mạn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng toàn cầu, hiện nay nó

được xem là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch và tiến triển đến bệnh
thận giai đoạn cuối mà cần phải điều trị thay thế. Trong đó angiotensin II và
các thành phần khác của hệ renin angiotensin aldosterone (RAAS) đóng một
vai trò trung tâm trong bệnh sinh và tiến trình của chuổi bệnh lý tim mạch và
thận. Angiotensin II làm tăng áp lực các tiểu động mạch cầu thận đến và đi và
các phản ứng mạch máu. Sự co mạch trong thận gây ra bởi angiotensin II làm
tăng áp lực thẩm thấu cầu thận, gây rối loạn cấu trúc và chức năng trong thận
gây tổn thương thận. Ngoài ra angiotensin còn điều chỉnh sự tăng sinh tế bào
thận làm gia tăng thêm tổn thương cấu trúc thận. Tất cả đều nầy dẫn đến viêm
mô kẻ xơ hóa cầu thận gây tiểu protein niệu và bệnh thận mạn tiến triển.
Phát hiện sớm bệnh thận mạn qua sàng lọc tìm albumine niệu (mức bài
xuất albumine nước tiểu 24 giờ, tỷ albumine ceatinine niệu) và đo mức lọc
cầu thận. Trong hơn 2 thập kỷ qua, đã có nhiều nghiên cứu thực nghiệm, dịch
tễ và lâm sàng chứng minh vai trò bảo vệ thận của các thuốc ức chế hệ RAAS
với các ức chế men chuyển và chẹn thụ thễ angiotesin II [62].


19

Sơ đồ 1.4. Sơ đồ tác động sinh học của AII [11]
1.4.4. Nguyên tắc sử dụng thuốc ức chế men chuyển
1.4.4.1. Chỉ định và chống chỉ định
Chỉ định
Suy thất trái: Khởi đầu điều trị bằng liều lượng rất nhỏ và kiểm tra
huyết áp. Tăng dần liều như trong bệnh tăng huyết áp: 25-75mg Captopril,
10-20mg Enalapril, 2-4mg Perindopril [4]. Giảm liều nếu huyết áp hạ hoặc
Creatinin máu tăng, chỉ định đạt kết quả rất tốt: suy tim trong bệnh tim thiếu
máu cục bộ, trong các chứng hở van tim.
Tăng huyết áp: Tất cả các thể, các giai đoạn.
Chống chỉ định:

- Phụ nữ mang thai, hẹp khít van động mạch chủ, suy thận với
Creatinin > 3,4 mg%, hẹp động mạch thận cả 2 bên
- Những tác dụng đặc biệt: Giảm dày thất trái ở người THA, giảm tái
định dạng các động mạch, giảm Albumin niệu ở THA bị đái tháo đường, giảm


20

các cơn THA (ngậm dưới lưỡi Captopril 25 mg), dùng dài mà không gây rối
loạn Lipid máu [10], [41].
1.4.4.2. Tác dụng phụ
Hạ huyết áp, suy thận chức năng, tăng kali máu, hạ bạch cầu, ho khan
do bị kích thích.
1.4.5. Perindopril [41],[5]
Perindopril là một thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin, tác
dụng thông qua hoạt tính chất chuyển hóa perindoprilat. Perindopril ngăn cản
angiotensin I chuyển thành angiotensin II, một chất co mạch mạnh và thúc
đẩy tế bào cơ trơn mạch máu và cơ tim tăng trưởng. Thuốc cũng làm giảm
aldosteron huyết thanh nên đã làm giảm giữ natri trong cơ thể, làm giảm phân
hủy bradykinin, một chất giãn mạch mạnh và ức chế hệ thần kinh giao cảm.

Công thức hóa học của Perindopril arginine
Ở người tăng huyết áp, perindopril làm giảm huyết áp bằng cách làm
giảm sức cản ngoại vi toàn thân, kèm theo tăng nhẹ hoặc không tần số tim
đập, lưu lượng tâm thu hoặc lưu lượng tim. Thuốc thường gây giãn động
mạch và có thể cả tĩnh mạch. Hạ huyết áp thế đứng và nhịp tim nhanh ít khi
xảy ra, nhưng thường hay xảy ra ở người giảm natri máu hoặc giảm thể tích


21

máu. Huyết áp trở lại bình thường trong vòng 1 tháng và vẫn ổn định không
vượt quá tác dụng điều trị khi điều trị lâu dài. Ngừng điều trị không gây hiện
tượng dội ngược. Tác dụng được duy trì suốt 24 giờ khi uống liều 1 lần. Giãn
mạch và phục hồi tính đàn hồi của động mạch lớn đã được khẳng định kèm
theo giảm phì đại thất trái. Dùng phối hợp thuốc lợi tiểu sẽ tăng tối đa tác
dụng hạ áp.
Ở người suy tim sung huyết, perindopril làm giảm phì đại thất trái và
tình trạng thừa collagen dưới nội tâm mạc, phục hồi đặc tính iso enzym của
myosin và giảm sự xuất hiện loạn nhịp tái tưới máu. Perindopril giảm tải cho
tim (cả tiền và hậu tải). Perindopril làm giảm áp lực đổ đầy thất phải và trái,
giảm sức kháng ngoại biên toàn thân, giảm nhẹ tần số tim, tăng cung lượng
tim. Với liều được khuyến cáo, huyết áp không thay đổi rõ khi dùng liều đầu
tiên cũng như lâu dài. Ðiều trị thuốc dài hạn không làm thay đổi chức năng
thận hoặc kali máu. Thuốc không làm thay đổi dung nạp glucose, nồng độ
acid uric hoặc cholesterol trong máu.
1.5. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI
1.5.1. Cơ chế tác dụng
Nhóm thuốc chẹn kênh Calci: Gồm có Nifedipin, Nicardipin,
Amlodipin, Felodipin, Isradipin, Verapamil, Diltiazem...Cơ chế của thuốc là
chẹn dòng ion Calci không cho đi vào tế bào cơ trơn của các mạch máu, vì
vậy gây giãn mạch và làm hạ huyết áp. Thuốc dùng tốt cho bệnh nhân có cơn
đau thắt ngực, hiệu quả đối với bệnh nhân cao tuổi, không ảnh hưởng đến
chuyển hóa đường, mỡ trong cơ thể. Tác động trên nhịp tim và sức bóp cơ


22

tim tùy thuộc vào từng phân nhóm thuốc. Gần đây, một số nghiên cứu với
các chất ức chế Calci nhất là với các Dihydropyridin như Nifedipine,

Amlodipin, Lacidipin in vitro và in vivo cho thấy các thuốc đó đã can thiệp
vào cả chức năng của các tế bào nội mạc thành mạch, tham gia phục hồi chức
năng thành mạch và cản trở sự hình thành và phát triển mảng xơ vữa động
mạch.
1.5.2. AMLODIPINE[6] [16]
Amlodipine là chất ức chế dòng ion calcium (chất ức chế kênh calcium
chậm hay chất đối kháng ion calcium) và ức chế dòng ion calcium đi qua
màng tế bào vào cơ tim và cơ trơn mạch máu. Cơ chế hạ huyết áp của
amlodipine dựa trên tác dụng làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu. Cơ chế
chính xác làm giảm đau thắt ngực của amlodipine chưa được xác định hoàn
toàn nhưng amlodipine làm giảm toàn bộ gánh nặng thiếu máu cục bộ bằng
hai tác động dưới đây.
Amlodipine làm giãn tiểu động mạch ngoại biên và do đó làm giảm
tổng kháng ngoại biên (hậu tải), tác động trên sức làm việc của tim. Do nhịp
tim ổn định, tác động giảm tải này của tim làm giảm tiêu thụ năng lượng của
cơ tim và giảm nhu cầu oxy.
Cơ chế tác động của amodipine cũng có thể liên quan đến sự giãn các
động mạch vành và tiểu động mạch vành chính yếu, trên cả vùng thiếu máu
lẫn vùng bình thường. Sự giãn mạch này làm gia tăng cung cấp oxygen cho
cơ tim ở bệnh nhân co thắt động mạch vành (hội chứng Prinzmetal và đau thắt
ngực không ổn định) và làm giảm nguy cơ gây co mạch vành do hút thuốc lá.


23

Ở bệnh nhân cao huyết áp, dùng amlodipine mỗi ngày một lần làm giảm
huyết áp, cả tư thế nằm ngữa lẫn tư thế đứng, đáng kể trên lâm sàng trong
suốt 24 giờ. Do khởi phát tác động chậm, amlodipine không gây hạ huyết áp
cấp. Ở bệnh nhân bị đau thắt ngực, dùng amlodipine một lần mỗi ngày làm
tăng tổng thời gian hoạt động, tăng thời gian khởi phát đau thắt ngực, và tăng

thời gian để sóng T chênh xuống 1 mm, giảm cả số cơn đau thắt ngực lẫn số
lượng nitroglycerin phải dùng.
Các nghiên cứu huyết động học dựa trên hoạt động thể lực có kiểm soát
ở những bệnh nhân suy tim NYHA Nhóm II-IV đã cho thấy amlodipine
không làm xấu đi tình trạng lâm sàng, được đánh giá bằng sự chịu đựng tập
luyện thể lực, phân suất tống máu thất trái và triệu chứng lâm sàng. Một
nghiên cứu có kiểm soát giả dược (PRAISE) được thiết kế để đánh giá bệnh
nhân suy tim mạn tính NYHA Nhóm III-IV dùng digoxin, thuốc lợi tiểu và
thuốc ức chế men chuyển đã cho thấy amlodipine không gây tăng nguy cơ tử
vong hay phối hợp tử suất và bệnh suất ở những bệnh nhân suy tim. Sau khi
uống liều điều trị, amlodipine được hấp thu tốt với nồng độ đỉnh trong máu
đạt được sau 6-12 giờ. Sinh khả dụng tuyệt đối được ước lượng vào khoảng
64-80%. Thể tích phân phối khoảng 21 L/kg. Sự hấp thu amlodipine không bị
ảnh hưởng bởi thức ăn.
Thời gian bán thải cuối cùng trong huyết tương là khoảng 35-50 giờ và
ổn định với liều một lần mỗi ngày. Nồng độ ổn định trong huyết tương đạt
được sau 7-8 ngày điều trị liên tục. Amlodipine được chuyển hóa rộng rãi ở


24

gan thành các chất chuyển hóa bất hoạt và bài tiết qua nước tiểu 10% chất ban
đầu và 60% các chất chuyển hóa.
Amlodipine được chỉ định như điều trị khởi đầu trong cao huyết áp và
có thể dùng như thuốc duy nhất để kiểm soát huyết áp cho đa số bệnh nhân.
Bệnh nhân không được kiểm soát đầy đủ với một thuốc hạ huyết áp có thể
dùng bổ sung amlodipine, là thuốc đã được dùng kết hợp với thuốc lợi tiểu
thiazide, thuốc ức chế a, thuốc ức chế thụ thể bêta-adrenergic, hay thuốc ức
chế men chuyển. Amlodipine được chỉ định như điều trị khởi đầu trong thiếu
máu cơ tim, do tắc nghẽn mạch vành cố định (đau thắt ngực ổn định) và/hoặc

co thắt mạch/co mạch (đau thắt ngực không ổn định hoặc hội chứng
Prinzmetal) của mạch vành. Amlodipine có thể sử dụng khi biểu hiện lâm
sàng gợi ý có co thắt mạch/co mạch nhưng không xác định chắc chắn.
Amlodipine có thể dùng riêng rẽ, như một đơn liệu pháp, hay kết hợp với các
thuốc chống đau thắt ngực khác ở những bệnh nhân đau thắt ngực điều trị thất
bại với nitrate và/hoặc các thuốc ức chế bêta dù đã dùng liều đủ.
Liều khởi đầu thường dùng cho cao huyết áp và đau thắt ngực là 5 mg
amlodipine mỗi ngày một lần và có thể tăng cho đến liều tối đa là 10 mg tùy
theo đáp ứng của từng bệnh nhân.
Tác dụng phụ: Phù cổ chân, nhức đầu, đỏ bừng mặt, hạ huyết áp quá
mức, hòi hợp, đánh trống ngực, khó thở.


25

Công thức hóa học amlodipine
1.6. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC
1.6.1. Công trình nghiên cứu trong nước
Trước đây tình hình nghiên cứu về mối tương quan giữa đạm niệu vi
lượng với các bệnh lý tăng huyết áp nguyên phát chưa được quan tâm nhiều
có thể do nhiều nguyên nhân như thiếu trang thiết bị, điều kiện tiếp cận khoa
học kỹ thuật còn hạn chế. Tuy nhiên, từ thập niên 2000 đến nay có nhiều nhà
khoa học, các nghiên cứu sinh đã tìm hiểu nhiều về vấn đề này qua các nghiên
cứu của mình.
Năm 2008 nhóm nghiên cứu của Đặng Vạn Phước và cộng sự thực hiện
trong Dự án nghiên nghiên cứu đạm niệu vi lượng toàn cầu thực hiện Việt
Nam, ghi nhận tỷ lệ đam niệu vi lượng chung của cả nước 70,48%. Năm 2011
Phạm Thị Kim Hoa, nghiên cứu đạm niệu và mối liên quan với tổn thương cơ
quan đích ở bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát tại bệnh viện đa khoa thành
phố Cần Thơ, ghi nhận tỷ lệ đạm niệu vi lượng dương tính 39,4% [14].

Năm 2012 Bùi Văn Bảy, khảo sát đạm niệu vi lượng ở người tăng
huyết áp nguyên phát, đánh giá kết quả điều trị thuốc Enaplapril lên sự thay