Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đậm đặc chứa sulfamethoxazol 20% và trimethoprim 4%

NGHIÊN CỨU BAO c h ế t h u ố c t iê m đ ậ m đ ặ c c h ứ a
SULFAMETHOXAZOL 20% VÀ TRIMETHOPRIM 4%

Dương Thị Hổng Ánh, Nguyễn Thị Hải Yến, Nguyễn Văn Long
Trường Đại học Dược Hà Nội

SU M M ARY
The com bination o f S u lfa m e th o x a z o l an d trim ethoprim is used to treat a w ide variety o f bacterial Infections. However, the in­
solubility a n d insta bility in w ater o f these tw o active su bstan ces are m a jo r problem s o f parenteral preparation. The aim o f this research
w as to stu d y on preparin g 20% Sulfamethoxazol a n d 4% trim ethoprim concentrated injection. B ased on the results o f this study, the
form ulation o f 20% Sulfam ethoxazol a n d 4% trim ethoprim injection w as presented an d the sta bility o f this preparation w as Initially
studied.
Từ k h ó a : Sulfamethoxazol, trim ethoprim , 2-pyrolldon, thu ốc tiêm, độ tan.

Đặt vấn đề
Hiện nay, việc kết hợp hai dược chất Sulfa­
methoxazol và trimethoprim trong cùng một
dạng bào chế được sử dụng rất phổ biến trong
các trường hợp nhiễm khuẩn Gram âm đường hô
hấp, tiết niệu nhằm giảm tính kháng thuốc trên vi
khuẩn nhạy cảm. Tuy nhiên, hai dược chất đều ít
tan trong nước và kém ổn định cho nên việc bào
chế dạng thuóc tiêm gặp nhiều khó khăn, vì vậy
chúng tôi thực hiện đé tài nghiên cứu bào chế
thuốc tiêm đậm đặc hai thành phần Sulfamethox­
azol và trimethoprim để truyền tĩnh mạch với
các mục tiêu xây dựng công thức bào chế thuốc
tiêm 2 thành phẩn Sulfamethoxazol 20% và trim­
ethoprim 4% và bước đầu nghiên cứu độ ổn định.
Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
Nguyên liệu:

Sulfamethoxazol (tiêu chuẩn BP) (SMZ), trim­
ethoprim (tiêu chuẩn Dược dụng) (TMP), propylenglycol (PG), 2-pyrolidon (2-Pyr), polyethylen
glycol 400 (PEG 400), ethanol, dimethylsulfoxid,
dimethylacetamid, monoethanolamin (MEA), diethanolamin (DEA), triethanolamin (TEA), nước cất
pha tiêm (tiêu chuẩn DĐVN IV )...
Phương pháp nghiên cứu

4 2 ! Nghiến Cứu dược Thông tin thuõc I Số 2/2012

Khảo sát độ tan của trimethoprlm trong một số
dung mồi: Hòa tan một lượng dưtrimethoprim vào
các dung môi hoặc hỗn hợp dung môi, khuấy từ
liên tục trong 12 giờ ở nhiệt độ phòng (20-30°C).
Lọc và pha loãng (nếu cẩn). Xác định nóng độ
dung dịch bâo hòa bằng phương pháp đo quang
ở bước sóng 271 nm.
Khảo sát ảnh hưởng của tá dược kiểm đến độ tan
của Sulfam ethoxazol: Hòa tan một lượng tá dược
kiềm và lOg Sulfamethoxazol vào 20ml nước cất.
Theo dõi ảnh hưởng của các tá dược kiềm khác
nhau đến độ trong, màu sắc và thời gian kết tinh
trở lại của Sulfamethoxazol.
Các bước pha chế thuốc tiêm đậm đặc 2 thành
phân Sulfamethoxazol và trimethoprim: Pha hỗn
hợp dung môi, đun cách thủy 60-70°C, hoà tan
trimethoprim, để nguội. Đong một lượng nước,
hòa tan chất chống oxy hóa, tá dược kiểm, Sulfa­
methoxazol. Rót từ từ dung dịch Sulfamethoxa­
zol vào dung dịch trimethoprim, khuấy đểu. Điều
chỉnh pH thích hợp. Thêm nước vừa đủ thể tích,

lọc qua màng lọc PTFE hoặc cellulose tái tổ hợp
với kích thước lỗ lọc 0,45|am. Soi kiểm tra độ
trong. Đóng ống tiêm 2 ml, sục khí
trong quá
trình đóng ống và tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở
100°c trong 30 phút. Soi loại bỏ ống hở, vẩn đục.
Dán nhân.


K .
Bước đâu theo dõi độ ổn định của thuốc tiêm:
pha chế thuốc tiêm theo công thức đã lựa chọn.
Theo dõi hình thức, pH, % hàm lượng dược chất
còn lại ở các điều kiện sau trong thời gian 30 ngày;
+ Điểu kiện phòng thí nghiệm: nhiệt độ 20 30°C(1).
+ Điểu kiện tủ vi khí hậu: nhiệt độ 40 ± 2‘c ,
tránh ánh sáng (2).
+ Điểu kiện khắc nghiệt: luộc sôi trong 8 giờ
hoặc phơi ngoài ánh sáng (3).
Phương pháp định lượng đổng thời 2 dược chất
SMXvà TMP: Phương pháp HPLC với các điểu kiện:
Cột C18 (250x4.6mm, 5|im), bước sóng 245nm,
pha động: hỗn hợp dung dịch đệm phosphat pH
5,5 và acetonitril (tỉ lệ 80:20), tốc độ dòng 1,2ml/
phút, thể tích tiêm 20|jl. Mẫu chuẩn và mẫu thử
được pha trong pha động với nóng độ trime­
thoprim 80|jg/ml, Sulfamethoxazol 200|jg/ml [1].

các tá dược kiểm này cho những lần khảo sát tiếp
theo

Bỏng 1. Kết quânghiên cứuànlì hưởngcùatá dượckiémđễnktìànânghòa tơnSMĨ

Độtrong
Natrihyđrc»ộ/d

(g)

Kết quả khảo sát ảnh hường của tá dược kiềm
đến khả nàng hòa tan Sulfamethoxazol
Sử dụng riêng biệt hoặc kết hợp một số tá
dược kiềm natri hydroxyd, TEA, DEA, MEA để hòa
tan 10 g SMZ trong 20 ml nước.Theo dõi hình thức
và pH của dung dịch trong 7 ngày.
Kết quả bảng 1 cho thấy khi kết hợp natri
hỵdroxyd với DEA hoặc MEA, dung dịch thu được
có pH thấp hơn và màu vàng nhạt hơn so với các
dung dịch còn lại. Vì vậy có thể chọn cách kết hợp

MEA
0)

DEA

TEA

(3)

Ö)

pH

Màu
sác

Điái
lóỀn

Điều
kiện
phòng

thí
nohiêni

»
3P7

9,72
4,93

9^
0,91

1,42

-

9(6

*

-

9/B

***

+

+

1(VI5

«

-

-

-

-

9»^

*

0,91

Ỉ63

1Q09

*

-

^

3fl5

972

«

-

-

-

-

-

0/ỀO

0

Kết quả nghiên cứu

Kết quả khảo sát độ tan của trimethoprim
trong một số dung môi:
Tiên hành khảo sát độ tan của trimethoprim
theo phương pháp đâ mô tả ở trên. Kết quả khảo
sát cho thấy độ tan của trimethoprim trong dung
môi 2-pyr cao nhất {14,98 g/IOOml), tiếp theo
đến độ tan của trimethoprim trong PEG 400 (5,45
g/100ml) và PG (2,65 g/IOOml).
Tiếp tục khảo sát độ tan của trimethoprim
trong hỗn hợp dung môi 2-pyr và PG hoặc 2-pyr
và PEG, kết quả cho thấy khi hàm lượng 2-pyr
tăng, độ tan của trimethoprim cũng tăng. Mặt
khác, chúng tôi nhận thấy mầu sử dụng hỗn hợp
dung mòi để hòa tan thời gian kết tinh lại lâu hơn
so với mẫu chỉ sử dụng 2-pyr để hòa tan TMP. Do
PEG thường không thích hợp cho thuốc tiêm tiệt
khuẩn bằng phương pháp nhiệt ẩm, vì vậy chúng
tôi lựa chọn hỗn hợp dung môi 2-pyr và PG (40:20)
để thực hiện những nghiên cứu tiếp theo.

Hinhlhút

TDkiểm

2 ,1 0

0,91

4,91

9,77

*#

Q60

659

9,45

«*

Chúth(ch: >> quá/ớn+ kẽt tủa
- khôngkết tủa
* màu/ỉỡl' vàng, màuvàng tănglên từ* ->**-> ***->****

Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất
chống oxy hóa đến độ ổn định của thuốc tiêm.
Tiến hành pha chế dung dịch thuốc tiêm theo
các công thức sau:
Băng2. ĩhàahptiân các màu thuíc tiêmsửdụngcác chát chõngoxyMa khácnhau

Thành phán

CT2

m

03

CT4

05

4Q0g

400g

4Q0g

SMZ

4Q0g

4QDg

TMP

8Pg

m

aog

íiOg

-pyr

80ml

aoml

aoml

80ml

8

PG

40ml

40ml

40ml

40ml

40ml

Alcolbenzylic

4ml

4ml

4ml

4ml

4ml

Naừi hydroxyd

ĩAg

2Ag

MEA

8flg

m

NatrimeâbisuVit

Q2 g

Q2 g

-

-

-

CỊ2 g

Q2 g

Qig

-

Qlg

-

pHlQO

pHIQO

pHlQO

pHlQO

2

Rongalit

-

Natriedetat
Ddnatritylroíyd
2 Maddtvdtodanc2 MvđđiầJ
diHipH
Nướtcấtpha
tìẻm vừa đù

SỐ 2 / 2 0 1 2 !

pHlQO

200

ml

Ũ ml

2 0

2

ŨOml

aog
ũml

8,4q

200

ml

200

ml

Nghiên cứu dược Thòng tln thuõc Ị 43

Bâng 3. Kẽt quà theo dõi ảnh hưởng của chât chống oxy hóa đến độ ổn ạ n h của dung dịch thuổc
tiêm

CT

% hàm lư ợ n g d ư ợ c c h ấ t cò n lạ i

Đ k k h ắ c n g h iệ t

M àu sắ c

Đ k t ủ vi k h í hậu

Đ k khắc

Đ k tù v i k h í hậu

n g h iệ t

SMZ

TMP

SM Z

1

9 5 ,1 6

9 4 ,3 5

9 6 ,3 4

9 5 ,4 8

***

**

2

9 7 ,2 7

9 6 ,8 5

9 8 ,1 2

9 6 ,7 6

**

*

3

9 6 ,8 6

95,71

9 7 ,8 3

9 7 ,3 6

**

*

4

9 5 ,5 7

9 7 ,3 2

9 8 ,2 3

9 7 ,2 4

**

5

9 5 ,5 3

9 5 ,1 4

9 6 ,8 8

9 8 ,0 2

*#

TMP

Theo dõi màu sắc, hàm lượng dược chất còn lại
của các dung dịch thuốc tiêm ở điều kiện
khác nghiệt (luộc sôi 8 giờ) và tủ vi khí hậu
sau 30 ngày.
Kết quả bảng 3 cho thấy chất chống
oxy hóa làm tăng độ ổn định của dung dịch
thuốc tiêm.
Kết quả nghiên cứu ảnh hường của
điều kiện tiệt khuẩn và sục khí
đến độ
ổn định của dung dịch thuốc tiêm.
Tiến hành pha chế dung dịch thuốc
tiêm theo công thức 2, có hoặc không sục
khí
trong quá trình đóng ống tiêm, có
hoặc không tiệt khuẩn bằng phương pháp
nhiệt ẩm (100°c, 30 phút), theo dõi màu sắc
dung dịch và phẩn trăm hàm lượng dược
chất còn lại sau 30 ngày Kết quả bảng 4
cho thấy việc sục
làm tăng độ ổn định
của dung dịch thuốc tiêm, đóng thời việc
sử dụng phương pháp tiệt khuẩn nhiệt ẩm
không ảnh hưởng đến độ ổn định của chế
phẩm.

Đ iéu
kiên

Báng 4. Két quá theo dõi ánh hường của tiệt khuẩn và sục khí

Màu sắc

% hàm lượng dược ch ất còn lại
Đ iểu kiện tủ vi
k hí hậú sau 1
tháng

Luộc sôi 8h

Luôc
sôi 8h

Đ iếu
kiện
tủ vi
k hí
hậu
sau 1
tháng

TMP

SMZ

TMP

SMZ

1

97,27

96,85

98,12

96,76

**

*

2

97,45

97,06

98,24

97,05

**

*

3

96,34

96,13

97,16

96,54

**

*

4

96,54

96,47

96,14

96,35

**

*

Bước đấu theo dõi độ ổn định của dung dịch

thuốc tiêm:
Tiến hành pha chế dung dịch thuốc tiêm theo
công thức 2, trong quá trình đóng ống tiêm có sục
khí Nj, tiệt khuẩn bằng phương pháp nhiệt ẩm,
sau thời gian 30 ngày, theo dôi kết quả trong các
điều kiện khác nhau.
Kết quả bảng 5 cho thấy trong thời gian 30
ngày, dung dịch thuốc tiêm vẫn giữ được độ ổn
định ở điểu kiện phòng thí nghiệm. Ánh sáng

44 Nghiên Cứu duợc Thôngtlnthuõc

*

Số2/20 12

Chúlhlứ:
1. m k h u ầ , CÓSỤCN2

3. m tkh u ổ n , m n g s ụ c H 2

2. Không tiệ t khuẩn, CÓSỤCN2

4. Không tiệ t khuổn, không sục N2

và nhiệt độ làm giảm hàm lượng dược chất trong
dung dịch.
Bàn luận
Trimethoprim là dược chất ít tan trong nước, vì
vậy để bào chế thuốc tiêm dung dịch cẩn sử dụng

thêm dung môi đổng tan nước để bào chế thuốc
tiêm, theo một số tài liệu tham khảo đã sử dụng
một số dung môi đồng tan nước như PEG, 2-pyr,
PG, dimethylsulfoxid, dimethylacetamid để hòa
tan dược chất khó tan trong đó 2-pyr làm tăng độ
tan của dược chất ít tan tốt nhất [2].
Sulfamethoxazol là dươc chất có tính acid ít


Bảng5. Kẽt quảtheo dõi độổn địnhcủadungdịch thuỗctiêm
ĩrongthời gian 30ngày.

Đ iều kiện

Hình thức

TM P

SMZ

Trong, m àu hơi vàng

10,05

100

100

Đ kl

Trong, m àu hơi vàng

10,10

99,26

99,35

Đk2

Trong, m àu vàng

10,21

98,27

98,55

Đk3

Trong, m àu vàn g đậm

10,33

95,35

96,02

Ban đắu

Sau

% Hàm lượng dược ch ất còn lại
pH

30 ngày

tan trong nước, vì vậy để làm tăng độ tan của dược
chất này, chúng tôi sử dụng các tá dược kiểm như
natri hydroxyd, MEA, DEA, TEA để tạo muói với
Sulfamethoxazol. Két quả sử dụng kết hợp MEA
hoặc DEA với natri hydroxyd có tác dụng làm tăng
độ tan của SMZ, dung dịch thuốc tiêm ổn định hơn
so với các tá dược kiềm khác. Kết quả này cũng
phù hợp với nghiên cứu của Ki HM và cộng sự [3],
Các khảo sát đâ cho thấy trong thời gian 30
ngày dung dịch thuốc tiêm vẫn ổn định ở điều

kiện phòng thí nghiệm, tuy nhiên cán theo dôi độ
ổn định và dự đoán tuổi thọ của thuốc cán tiến
hành những thử nghiệm dài hạn hơn.
Kết luận
Đã xây dựng công thức bào chế thuốc tiêm
dung dịch đậm đặc 2 thành phán Sulfamethoxazol
20% và trimethoprim 4% có thể đảm bảo các chỉ
tiêu chất lượng trong vòng 30 ngày ở điéu kiện
phòng thí nghiệm.

Tài liệu tham khảo
1. Trần Thị Lẽ Lý (2005), Nghiên cứu bào ché thuốc tiêm chứa sulfam ethoxazol và trimethoprim, Khóa luận dược s ĩ đại học, Trướng

đại học dược Hà Nội
2. Jain p. et al. (2007), “Solubilization of poorly soluble compounds using 2-pyrrolidon”, Int. J . P h a r, 342, 1-2, pp.1-5
3. Ki HM et al. (2007), T h e effect of meloxicam/ethanolamine salt formation on percutaneous absorption of meloxicam”, /\rch.Pharm.
R e s,, 30, 2, p.215.

So 2/20 12

Nghiên cứu dược Thông tin thuõc 45