Đánh giá biến cố bất lợi liên quan đến thuốc cản quang chứa iod tại bệnh viện bạch mai

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ NGỌC THỰC

ĐÁNH GIÁ BIẾN CỐ BẤT LỢI LIÊN QUAN ĐẾN
THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ NGỌC THỰC

ĐÁNH GIÁ BIẾN CỐ BẤT LỢI LIÊN QUAN ĐẾN
THUỐC CẢN QUANG CHỨA IOD
TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: 60 72 04 05

:

HÀ NỘI 2015


Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS.Nguyễn Hoàng Anh –
Giảng viên bộ môn Dược lực, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia - Thầy
là tấm gương sáng về tinh thần làm việc và nghiên cứu khoa học hăng say, nghiêm
túc. Thầy đã luôn định hướng và cho tôi nhiều ý kiến đóng góp quý báu giúp tôi
hoàn thành luận văn này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến TS.Vũ Đình Hòa – Giảng
viên bộ môn Dược lâm sàng, thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, dành nhiều thời gian
giúp đỡ và đồng hành cùng tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu.
Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.TS.Phạm Minh Thông – Phó Giám đốc Bệnh
viện Bạch Mai, Trưởng Khoa Chẩn đoán hình ảnh. Nhờ có sự ủng hộ, tạo điều kiện
và giúp đỡ của thầy mà chúng tôi mới có thể thực hiện được nghiên cứu này một
cách thuận lợi ở hầu hết các khoa trong bệnh viện.
Tôi xin chân thành cảm ơn DSCKII.Nguyễn Thị Hồng Thủy – Nguyên trưởng
khoa Dược và Ban lãnh đạo khoa Dược Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho
tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các đồng
nghiệp của tôi trong khoa Dược và các cán bộ của Trung tâm DI & ADR Quốc gia
đã giúp đỡ tôi thực hiện luận văn này.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn DS.Nguyễn Thị Hương – Khóa 65, người đã
đồng hành và hỗ trợ cùng tôi trong nghiên cứu này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các cán bộ tại khoa Chẩn đoán Hình ảnh, phòng
Can thiệp tim mạch, khoa Hóa sinh và các khoa, phòng khác trong Bệnh viện Bạch
Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu này.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình và

những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn
đấu trong học tập và công tác.

Hà nội, tháng 8 năm 2015
Học viên

Bùi Thị Ngọc Thực


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Định nghĩa và phân loại thuốc cản quang ............................................. 3
1.1.1. Thuốc cản quang tia X ............................................................................ 3
1.1.1.1. Thuốc cản quang chứa iod ................................................................... 3
1.1.1.2. Dẫn xuất của Bari ................................................................................. 5
1.1.2. Thuốc cản quang sử dụng trong chụp cộng hưởng từ (MRI) ................. 7
1.1.3. Thuốc cản quang dùng trong siêu âm ..................................................... 7
1.2. Các phản ứng có hại của thuốc cản quang chứa iod ............................ 8
1.2.1. Các phản ứng có hại không liên quan đến thận ...................................... 8
1.2.1.1. Các phản ứng có hại sớm ..................................................................... 9
1.2.1.2. Các phản ứng có hại muộn ................................................................. 13
1.2.1.3. Các phản ứng có hại xuất hiện rất muộn............................................ 13
1.2.2. Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod ............................................... 14
1.2.2.1. Định nghĩa .......................................................................................... 14
1.2.2.2. Tỷ lệ xuất hiện bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod.................... 14
1.2.2.3. Cơ chế của bệnh thận do TCQ chứa iod ............................................ 15

1.2.2.4. Các yếu tố nguy cơ của bệnh thận do thuốc cản quang ..................... 16
1.3. Nghiên cứu tại Việt Nam ....................................................................... 19
1.3.1. Vài nét về Bệnh viện Bạch Mai ............................................................ 19
1.3.2. Một số nghiên cứu tại Việt Nam .......................................................... 19
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 21
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................... 21
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 21
2.3. Xử lý số liệu ............................................................................................. 32
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 34
3.1. Khảo sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc cản quang chứa iod
thông qua báo cáo tự nguyện từ cán bộ y tế tại Bệnh viện Bạch Mai từ
tháng 08/2014 đến tháng 05/2015................................................................. 34


3.1.1. Thông tin chung về báo cáo ADR......................................................... 34
3.1.1.1. Sự thay đổi số lượng báo cáo ADR liên quan đến TCQ hàng tháng
trước và sau can thiệp...................................................................................... 34
3.1.1.2. Đặc điểm bệnh nhân được ghi nhận trong các báo cáo ADR liên quan
đến TCQ chứa iod ........................................................................................... 37
3.1.2. Thông tin về biến cố bất lợi .................................................................. 38
3.1.2.1. Phân loại biến cố bất lợi theo tổ chức cơ quan bị ảnh hưởng ............ 38
3.1.2.2. Các biểu hiện biến cố bất lợi được ghi nhận nhiều nhất .................... 39
3.1.2.3. Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi .......................................... 40
3.1.3. Thông tin về thuốc nghi ngờ gây biến cố bất lợi .................................. 40
3.1.4. Các cặp TCQ nghi ngờ - biến cố bất lợi được ghi nhận nhiều nhất ..... 41
3.2. Phân tích tỷ lệ xuất hiện, đặc điểm bệnh thận do thuốc cản quang
chứa iod và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện bệnh42
3.2.1. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân.......................................................... 43
3.2.1.1. Đặc điểm phân bố của bệnh nhân theo các khoa lâm sàng trong bệnh
viện.. ................................................................................................................ 43

3.2.1.2. Đặc điểm ban đầu của bệnh nhân....................................................... 43
3.2.1.3. Đặc điểm liên quan đến sử dụng thuốc cản quang............................. 45
3.2.2. Tỷ lệ xuất hiện biến cố bất lợi trên thận liên quan đến thuốc cản quang
chứa iod từ sau khi tiêm thuốc ........................................................................ 46
3.2.3. Tỷ lệ bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod ...................................... 47
3.2.4. Đặc điểm bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod ............................... 48
3.2.4.1. Sự suy giảm mức lọc cầu thận của bệnh nhân sau khi xuất hiện bệnh
thận do TCQ chứa iod ..................................................................................... 48
3.2.4.2. Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod có ý nghĩa lâm sàng (CSCIN) 49
3.2.4.3. Mức độ nghiêm trọng của bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod
theo phân loại RIFLE và AKIN ...................................................................... 49
3.2.5. Xác định các yếu tố có thể ảnh hưởng đến với khả năng xuất hiện CIN50
Chương 4. BÀN LUẬN ................................................................................. 53
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC
ADR

, CHỮ VIẾT TẮT

Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reactions)

ALTT
BN

Bệnh nhân

CĐHA

Chẩn đoán hình ảnh

CI

Khoảng tin cậy (Confidence interval)

CIN

Contrast-induced nephropathy

CT

(Computed Tomography)

CTTM

Can thiệp tim mạch

MLCT

Mức lọc cầu thận

MRI

(Magnetic resonance imaging)

NSAIDs
OR

Tỷ suất chênh (odds ratio)

TCQ

Thuốc cản quang

TT YHHN&UB

Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu

WHO

Tổ chức Y tế thế giới (World health organization)


STT

Trang

1.

1.1

6

2.

1.2

3.

1.3

Phân loại phản ứng có hại sớm theo ACR năm 2015

11

4.

2.1

Phân loại mức độ tổn thương thận theo Rifle và Akin

30

5.

3.1

6.

3.2

7.

3.3

8.

3.4

9.

3.5

10.

3.6

11.

3.7

12.

3.8

13.

3.9

14.

3.10

Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện CIN

48

15.

3.11

Mức độ suy giảm MLCT của các bệnh nhân xuất hiện

48

bị
ảnh hưởng

Sự thay đổi về mức độ và xu hướng biến thiên của số
lượng báo cáo ADR liên quan đến TCQ
Đặc điểm bệnh nhân được ghi nhận trong các báo
cáo ADR liên quan đến TCQ
Các biểu hiện biến cố bất lợi được ghi nhận nhiều
nhất
Mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi
Các thuốc cản quang chứa iod nghi ngờ gây biến cố
bất lợi
Các cặp TCQ nghi ngờ - biến cố bất lợi được ghi
nhận nhiều nhất
Phân loại bệnh nhân trong nghiên cứu theo
khoa/phòng điều trị của bệnh viện
Đặc điểm nhân khẩu học và lâm sàng ban đầu của
bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm liên quan đến sử dụng thuốc cản quang
chứa iod trong mẫu nghiên cứu

10

37

38

40
40
41

41

43

44

45


STT

Trang
CIN

16.

3.12

17.

3.13

18.

3.14

ất hiện
(CSCIN)
Mức độ nghiêm trọng của bệnh thận do thuốc cản
quang chứa iod theo phân loại RIFLE và AKIN
Hiện tượng đa cộng tuyến của các biến độc lập đưa
vào phân tích trong phương trình hồi quy logistic

49

50

51

Kết quả phân tích đơn biến và đa biến các yếu tố ảnh
19.

3.15

hưởng đến khả năng xuất hiện CIN trong mẫu nghiên
cứu

52


STT

Trang

1.

1.1

2.

2.1

3.

2.2

6
Sơ đồ thu thập báo cáo ADR của thuốc cản quang
Sơ đồ mô tả phương pháp thu thập số liệu của mục
tiêu 2

23
27

Số lượng và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan đến TCQ
4.

3.1

hàng tháng so với tổng số báo cáo ADR của toàn

35

bệnh viện giai đoạn 01/2012 – 05/2015
Số lượng báo cáo và tỷ lệ báo cáo ADR liên quan
5.

3.2

đến TCQ tính trên 1000 BN được tiêm TCQ giai

36

đoạn 01/2012 – 05/2015
6.

3.3

Tỷ lệ các tổ chức cơ thể bị ảnh hưởng

39

7.

3.4

Sơ đồ lựa chọn và loại trừ bệnh nhân

42

8.

3.5

9.

3.6

Số lượng bệnh nhân gặp biến cố trên thận sau khi
tiêm TCQ chứa iod
Số lượng bệnh nhân tăng nồng độ creatinin huyết
thanh theo từng ngày sau khi tiêm thuốc

46

47


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc cản quang là thuốc gây tăng hấp thu tia X và các loại tia khác
khi chiếu qua cơ thể với mục đích làm hiện rõ cấu trúc của cơ quan tập trung
nhiều thuốc, có tác dụng hỗ trợ trong chẩn đoán bệnh. Cùng với sự phát triển
của kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, thuốc cản quang ngày càng được sử dụng
rộng rãi, trong đó phổ biến nhất là thuốc cản quang chứa iod.
lớn hơn nhiều so với các thuốc khác nhưng độ an toàn của thuốc
ít được chú ý vì đây là loại thuốc

được sử dụng với mục đích

chẩn đoán.
Trong những năm gần đây, nhiều nghiên cứu dịch tễ công bố mối quan

ngại về việc sử dụng thuốc cản quang và nguy cơ xảy ra các phản ứng tương
tự dị ứng thuốc với tỷ lệ ước tính từ 3,1 – 12,7% trong đó bao gồm các phản
ứng có hại nghiêm trọng như sốc phản vệ, ngừng hô hấp, ngừng tuần hoàn
hay co giật [38],[42]. Bên cạnh đó, tổn thương thận do thuốc cản quang hay
còn gọi là bệnh thận do thuốc cản quang (contrast-induced nephropathy) xuất
hiện trong vòng 72 giờ sau khi tiêm thuốc cũng được báo cáo với tỷ lệ 0% 33% trên các đối tượng bệnh nhân khác nhau [55], [63]. Đây là nguyên nhân
đứng thứ 3 trong các nguyên nhân gây suy thận mắc phải tại bệnh viện [56]
[49]. Tuy nhiên, tổn thương thận thường diễn biến không có triệu
chứng nên ít được các bác sĩ lâm sàng quan tâm.
Tại Việt Nam, trong 5 năm trở lại đây, Trung tâm Quốc gia về Thông
tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã nhận được nhiều báo cáo
phản ứng có hại liên quan đến thuốc cản quang ảnh hưởng trên các hệ cơ quan
khác nhau từ các mức độ không nghiêm trọng đến nghiêm trọng [4]. Bệnh
viện Bạch Mai là bệnh viện đa khoa tuyến cuối trong cả nước, theo con số
không công bố của bệnh viện, hàng năm có khoảng 40.000 lượt bệnh nhân sử
1


dụng thuốc cản quang trong chẩn đoán bệnh, trong đó số bệnh nhân sử dụng
thuốc cản quang chứa iod chiếm tỷ lệ tương đối lớn. Các phản ứng tương tự dị
ứng đã từng xảy ra ở mức độ từ nhẹ đến nặng (bao gồm cả sốc phản vệ và tử
vong) ngay sau khi bệnh nhân tiêm thuốc cản quang chứa iod, nhưng chưa có
thống kê cụ thể về tỷ lệ mắc và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng tương
tự dị ứ
ệnh thận do TCQ chứa iod trong vòng 3 ngày sau khi tiêm thuốc
là 29,9% [2]

(CT).
Trong các năm qua, Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai đã triển khai
hoạt động giám sát ADR của tất cả các thuốc sử dụng trong bệnh viện nói

chung và các thuốc có nguy cơ cao nói riêng, trong đó có thuốc cản quang.
Khoa Dược đã phối hợp với Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo
dõi phản ứng có hại của thuốc tổ chức tập huấn cho cán bộ y tế, xây dựng và
thống nhất quy trình thu thập báo cáo ADR liên quan đến thuốc cản quang.
Với mục đích tổng kết công tác giám sát ADR và để có cái nhìn tổng quát về
tổn thương thận do thuốc cản quang trong bệnh viện, chúng tôi thực hiện đề
tài:
“Đánh giá biến cố bất lợi liên quan đến thuốc cản quang chứa iod
tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
- Khảo sát biến cố bất lợi liên quan đến thuốc cản quang chứa iod
thông qua báo cáo tự nguyện từ cán bộ y tế tại Bệnh viện Bạch Mai.
- Phân tích tỷ lệ xuất hiện, đặc điểm bệnh thận do thuốc cản quang
chứa iod và xác định các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện bệnh.

2


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Định nghĩa và phân loại thuốc cản quang
Theo phân loại của Hội chẩn đoán hình ảnh niệu – sinh dục Châu Âu
(The European Society of Urogenital Radiology – ESUR), thuốc cản quang
được chia thành các loại sau:
- Thuốc cản quang tia X
- Thuốc cản quang sử dụng trong chụp cộng hưởng từ (MRI)
- Thuốc cản quang dùng trong siêu âm [74]
1.1.1. Thuốc cản quang tia X
1.1.1.1. Thuốc cản quang chứa iod
Thuốc cản quang chứa iod tan trong nước khuếch tán vào dịch ngoại bào
được sử dụng chủ yếu trong chụp cắt lớp vi tính, chụp X quang mạch máu và
chụp X quang thường quy khác [74].

Tất cả các thuốc cản quang chứa iod đều được hình thành từ vòng 2,4,6
tri – iodine benzene. Thuốc có ba đặc tính vật lý – hóa học cần lưu ý là hàm
lượng iod, độ nhớt và độ thẩm thấu.
Hàm lượng iod là số mg iod/1ml dung dịch. Hàm lượng iod quyết định
mức độ cản quang của thuốc. Hiện nay, các thuốc cản quang có hàm lượng từ
240 – 370mg I/ml.
Độ nhớt là một đại lượng đặc trưng của dung dịch thuốc. Thuốc có độ
nhớt cao sẽ bị giảm tốc độ khi tiêm. Các thuốc cản quang chứa iod thường có
độ nhớt dao động từ 2 – 11 mPa.s. Các thuốc không ion hóa có độ nhớt cao
hơn các thuốc ion hóa nhưng ALTT và độc tính thì thấp hơn [74].
Độ thẩm thấu là đặc tính cơ bản của thuốc cản quang. Tính ưu trương
của dung dịch dẫn đến sự tăng thẩm thấu và gây nên các tác dụng không
mong muốn, đặc biệt là các thuốc có ALTT trên 800 mOsm/kg. Độ thẩm
thấu của thuốc cản quang phụ thuộc vào chỉ số thuốc cản quang. Trong đó,
3


chỉ số TCQ được xác định bằng “Số nguyên tử iod/Số phần tử hòa tan trong
dung dịch”. Thuốc có độ thẩm thấu cao thì chỉ số TCQ thấp và ngược lại.
Các thuốc cản quang ra đời đầu tiên có ALTT rất cao (1500-2000 mOsm/kg).
Hiện nay, các thuốc có ALTT thấp hơn đang ngày càng phát triển [74]. Cách
phân loại thuốc cản quang chứa iod dựa trên áp lực thẩm thấu thường được
áp dụng rộng rãi [57].
a) Thuốc cản quang chứa iod có áp lực thẩm thấu cao
- Nhóm đơn phân tử, ion hóa bao gồm các thuốc như amidotrizoat natri,
ioxitalamat. Loại ion hóa phân ly trong nước thành các phần tử mang điện
tích gọi là cation và anion. Các phần tử mang điện tích dương (cation) có thể
là ion natri hoặc meglumin còn các phần tử mang điện tích âm (anion) là vòng
benzen gắn 3 nguyên tử iod và nhóm carboxyl. Sự ion hóa tại liên kết
carboxyl làm cho phân tử hòa tan được trong nước. Vì vậy, cứ mỗi 3 nguyên

tử iod thì có 2 phần tử được hòa tan trong dung dịch (chỉ số thuốc cản quang
là 3/2 = 1,5) [57].
- Áp lực thẩm thấu của các thuốc này trong dung dịch từ 600 - 2100
mOsm/kg so với áp lực thẩm thấu trong huyết tương người là 290 mOsm/kg
[57]. Hiện nay, nhóm thuốc này ít được sử dụng trong thực hành lâm sàng.
b) Thuốc cản quang chứa iod có áp lực thẩm thấu thấp
•

Nhóm trùng hợp, ion hóa
- Được hình thành bởi sự trùng hợp giữa 2 đơn phân tử ion hóa sau khi

loại ra 1 nhóm carboxyl. Các thuốc này chứa 6 nguyên tử iod với 2 phần tử
trong nước (chỉ số thuốc cản quang là 6/2 = 3) [57]. Thuốc duy nhất trong
nhóm này là Ioxaglat (Hexabrix) có nồng độ 59% hoặc 320 mgI/mL và ALTT
là 600 mOsm/kg. Ioxaglat được sử dụng chủ yếu trong chụp X quang động
mạch ngoại biên.

4


•

Nhóm đơn phân tử, không ion hóa
- Bao gồm các thuốc như iobitridol, iohexol, iopamido, iopromid. Trong

cấu trúc của các đơn phân tử không ion hóa, vòng tri – iodine benzen được
hòa tan trong nước do gắn nhóm –OH thân nước vào các mạch cacbon ở vị trí
số 1, 3, 5. Do thiếu nhóm carboxyl trong phân tử nên các thuốc nhóm này
không được ion hóa và không tan trong dung dịch. Vì vậy, cứ mỗi 3 nguyên
tử iod, chỉ có 1 phần tử được hòa tan trong dung dịch (chỉ số thuốc cản quang

là 3/1 = 3). Do đó, áp lực thẩm thấu của các đơn phân tử không ion hóa xấp xỉ
bằng một nửa áp lực thẩm thấu của các đơn phân tử ion hóa. Với nồng độ
thường sử dụng là 25-76% thì các đơn phân tử không ion hóa có áp lực thẩm
thấu là 290 - 860 mOsm/kg.
- Hiện nay, các đơn phân tử không ion hóa đang được ưu tiên sử dụng.
Với áp lực thẩm thấu thấp và gần với áp lực thẩm thấu của huyết tương, các
thuốc này ít gây tác dụng không mong muốn hơn so với các đơn phân tử ion
hóa [57].
•

Nhóm trùng hợp, không ion hóa
- Các thuốc này được trùng hợp từ 2 đơn phân tử không ion hóa tạo

thành phân tử chứa 6 nguyên tử iod với 1 phần tử hòa tan trong dung dịch (chỉ
số thuốc cản quang là 6/1 = 6). Do đó, các chất trùng hợp, không ion hóa có
áp lực thẩm thấu thấp nhất trong các thuốc cản quang. Ở nồng độ 60%, các
chất này có áp lực thẩm thấu tương tự áp lực thẩm thấu của huyết tương. Các
thuốc trong nhóm bao gồm iodixanol, iotrolan [57].
1.1.1.2. Dẫn xuất của bari
Bari sulfat tồn tại dưới dạng hỗn dịch không tan trong nước, không hấp
thu qua ruột, được sử dụng để chụp đường tiêu hóa [74] .

5


Bảng 1.1: Phân loại thuốc cản quang chứa iod theo cấu tạo và áp lực thẩm thấu
Nhóm

Nhóm
ion hóa

Nhóm
không
ion hóa

Đơn phân
tử

ALTT cao

ALTT thấp

Tương tự ALTT
của huyết tương

Amidotrizoat natri
(Urografin)
Iothalamat (Conray)
Ioxitalamat
(Telebrix)

Trùng hợp

Ioxaglat (Hexabrix)

Đơn phân
tử

Iobitridol (Xenetix)
Iohexol (Omnipaque)

Iomeprol (Iomeron)
Iopamidol (Iopamiro)
Iopromid (Ultravist)
Ioversol (Optiray)
Iodixanol
(Visipaque)
Iotrolan (Isovist)

Trùng hợp

Đơn phân tử, ion hóa

Đơn phân tử, không ion hóa

Chất trùng hợp, không ion hóa

Chất trùng hợp, ion hóa

Hình 1.1: Công thức cấu tạo của các nhóm thuốc cản quang chứa iod

6


1.1.2. Thuốc cản quang sử dụng trong chụp cộng hưởng từ (MRI)
Thuốc cản quang dùng trong chụp cộng hưởng từ có chứa các ion kim
loại thuận từ và siêu thuận từ. Chúng được dùng để tăng độ tương phản, mô tả
các tổn thương, đánh giá dịch cơ thể và các dòng chảy bất thường có liên
quan.
Ở hầu hết các chất thuận từ, thành phần hoạt động là gadolinium, một
kim loại thuận từ ở nhóm lanthan, có momen từ tính cao. Một ion thuận từ

khác là mangan, có các đặc tính tương đối giống gadolinium, tuy nhiên khác ở
chỗ là mangan có mặt tự nhiên trong cơ thể. Đây là 1 trong nhưng ion kim
loại ít độc nhất và được thải trừ qua hệ thống gan mật. Hiện tại, dạng hợp chất
của mangan hiện không còn lưu hành trên thị trường.
Trong các chất thuận từ dạng tiêm, ion gadolinium được liên kết với 1
phối tử trong phức chelat để giảm thiểu độc tính. Gadolinium là 1 kim loại
nặng, khi ở dạng tự do thì rất độc và có thể gây hoại tử gan, thay đổi về huyết
học. Nếu tiêm vào tuần hoàn 0,1mmol/kg gadolinium dạng tự do sẽ gây tử
vong ở người [74].
1.1.3. Thuốc cản quang dùng trong siêu âm
Thuốc cản quang dùng trong siêu âm là các chất có tác dụng làm tăng sự
tán xạ của sóng siêu âm so với sự tán xạ từ máu, dịch và hầu hết các mô trong
cơ thể. Trên hình ảnh siêu âm thường, các thuốc cản quang dạng vi bóng khí
chuyển các vùng giảm âm (màu xám và đen) thành tăng âm hơn khi chúng đi
vào dịch hoặc máu. Cường độ của phổ Doppler cũng tăng biểu hiện phổ thu
được sáng hơn. Trong siêu âm Doppler màu, thuốc cản quang làm tăng tần số
hoặc cường độ năng lượng, dẫn tới mã hóa màu mạnh hơn.
Thuốc cản quang có thể dùng để làm tăng tín hiệu Doppler từ hầu hết các
động mạch và tĩnh mạch lớn. Các kỹ thuật đặc biệt về siêu âm Doppler với
thuốc cản quang đã được phát triển và sử dụng rộng rãi.
7


Thuốc cản quang trong siêu âm có thể hữu ích trong chẩn đoán hình ảnh
các tạng đặc như gan, thận, vú, tiền liệt tuyến, tử cung. Chúng cũng có thể
dùng để hiện hình các tạng rỗng như bàng quang, niệu quản, vòi trứng và các
khối áp xe [74].

1.2. Các phản ứng có hại của thuốc cản quang chứa iod
1.2.1. Các phản ứng có hại không liên quan đến thận

Theo Katayama (1990) [38], Thomsen và Dorph (1993) [76], Thomsen
và Bush (1998) [75], các phản ứng có hại sớm ở mức độ nhẹ gặp với tỷ lệ
15% đối với thuốc cản quang chứa iod nhóm ion hóa, áp lực thẩm thấu cao
(1000-2000 mOsm/kg) và 3% đối với nhóm thuốc không ion hóa, áp lực thẩm
thấu thấp (500-1000 mOsm/kg). Các phản ứng có hại sớm mức độ nặng và rất
nặng xảy ra với tỷ lệ thấp tương ứng là 0,22% và 0,04% đối với thuốc cản
quang chứa iod có áp lực thẩm thấu cao và tỷ lệ 0,04% và 0,004% đối với
thuốc cản quang chứa iod có áp lực thẩm thấu thấp. Tỷ lệ tử vong rất hiếm
(1:170000) và không có sự khác nhau giữa 2 nhóm thuốc.
Theo Lapi F và cộng sự (2008) theo dõi trên 1514 bệnh nhân sử dụng
thuốc cản quang có chứa iod, 11,3% bệnh nhân gặp ít nhất 1 phản ứng có hại
(sớm hoặc muộn); 2,2% bệnh nhân gặp 1 phản ứng có hại sớm; 9,5% bệnh
nhân gặp 1 phản ứng có hại muộn; 0,4% bệnh nhân gặp cả phản ứng có hại
sớm và muộn [42].
Trong một nghiên cứu phân tích cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện
ghi nhận
100

tổng số

–

ADR liên quan đến thuốc cản quang chiế

29 báo cáo

về các ca nặng (1 trường hợp tử vong). Trong số 100 ADR được báo cáo, có
83 phản ứng

thuốc cản quang (với 71,1% là phản ứng có hại sớm), còn

lại 17 phản ứng thuộc độc tính của thuốc [17].

8


1.2.1.1. Các phản ứng có hại sớm
Phản ứng có hại sớm của thuốc cản quang chứa iod được định nghĩa là
những phản ứng xuất hiện trong vòng 1 giờ sau khi tiêm thuốc [74].
Hầu hết các phản ứng phản vệ xuất hiện trong vòng 20 phút sau khi tiêm
tĩnh mạch. Các phản ứng sớm có thể xuất hiện kể cả khi đã sử dụng thuốc dự
phòng [18].
Khoảng 64% số phản ứng được báo cáo xảy ra trong vòng 5 phút đầu
tiên sau khi tiêm và 96% số phản ứng nghiêm trọng và gây tử vong xảy ra
trong vòng 20 phút đầu tiên [71].
•

Phân loại phản ứng có hại sớm theo hướng dẫn của Hội chẩn đoán

hình ảnh niệu – sinh dục Châu Âu (ESUR) năm 2012 [74]:
- Mức độ nhẹ:
Buồn nôn, nôn nhẹ
Mày đay
Ngứa
- Mức độ trung bình:
Nôn nhiều
Mày đay rõ rệt
Co thắt phế quản
Phù mặt/thanh quản
Phản xạ phế vị (tụt huyết áp, chậm nhịp tim)

- Mức độ nặng:
Sốc hạ huyết áp
Ngừng hô hấp
Ngừng tim
Co giật

9


Phân loại phản ứng có hại sớm theo hệ cơ quan bị ảnh hưởng [84]

•

Bảng 1.2: Phân loại phản ứng có hại sớm theo hệ cơ quan bị ảnh hưởng
STT

•

Hệ cơ quan

ADR xuất hiện sớm (<1h) *

1

- Cảm giác nóng dọc theo đường mạch máu
Rối loạn toàn thân (bao gồm cả tiêm thuốc, lan dần lên cổ, mặt, ngực và toàn
phản ứng phản vệ và sốc phản thân
- Kích thích, tím tái, vật vã, lạnh run, mạch
vệ)
nhanh, huyết áp tụt, trụy tim mạch

2

Rối loạn da và mô dưới da

Đau tại chỗ tiêm, nổi mẩn ngứa, mày đay,
phát ban, phù mặt

3

Rối loạn tiêu hóa

Buồn nôn và nôn, đau bụng, tiêu chảy, khô
miệng, miệng có vị kim loại

4

Rối loạn tim mạch

Loạn nhịp tim, hạ huyết áp, ngừng tim

5

Rối loạn TKTW và ngoại biên

Đau đầu, chóng mặt, đổ mồ hôi, run tay
chân, co giật

6

Rối loạn hô hấp

Đau họng, co thắt phế quản, phù thanh quản,
khó thở, ngừng hô hấp

9

Rối loạn cơ thể nói chung

Phản xạ phế vị (vasovagal attack)

Phân loại phản ứng có hại sớm của TCQ chứa iod theo Trường môn

Điện quang Hoa kỳ (American College of Radiology, ACR) năm 2015
Phản ứng có hại sớm của TCQ chứa iod được chia thành phản ứng
dị ứng (tính quá mẫn cảm hoặc phản ứng đặc ứng) không dự đoán trước
được, không liên quan đến liều dùng và phản ứng sinh lý liên quan đến đặc
tính của phân tử thuốc, liên quan đến liều dùng và nồng độ [11], [16].

10


Bảng 1.3: Phân loại phản ứng có hại sớm theo ACR năm 2015 [5]
Phản ứng mức độ nhẹ: Dấu hiệu và triệu chứng thường tự thoái lui, không tiến
triển
Phản ứng
dị ứng
Phản ứng sinh lý
Mày đay/ngứa ít
Nôn/buồn nôn ít

Đỏ bừng tạm thời/ấm người/rét
Phù da ít
run
Ngứa/đau họng ít

Hoa mắt/chóng mặt/bồn chồn/thay
đổi vị giác

Xung huyết mũi

Tăng huyết áp nhẹ

Hắt hơi/viêm kết mạc/chảy nước mũi

Phản xạ phế vị hồi phục

Phản ứng mức độ trung bình: Dấu hiệu và triệu chứng thường gặp hơn và cần
được điều trị bằng thuốc. Một vài phản ứng có thể tiến triển nặng nếu không được
điều trị
Phản ứng

dị ứng

Phản ứng sinh lý

Mày đay/ngứa lan tỏa

Nôn/buồn nôn kéo dài

Phù lan tỏa, dấu hiệu sinh tồn ổn định

Tăng huyết áp đột ngột

Phù mặt, không khó thở

Đau ngực

Khó nuốt hoặc khàn giọng, không khó thở

Phản xạ phế vị cần được điều trị
và đáp ứng điều trị

Thở khò khè/co thắt phế quản, chứng giảm
lượng oxy thở vào không có hoặc nhẹ
Phản ứng nặng: Dấu hiệu và triệu chứng thường đe dọa cuộc sống và có thể dẫn
đến di chứng lâu dài hoặc tử vong nếu không được xử trí kịp thời
Phản ứng

dị ứng

Phản ứng sinh lý

Phù lan tỏa, phù mặt kèm khó thở

Phản xạ phế vị không đáp ứng
điều trị

Ban đỏ lan tỏa kèm theo hạ huyết áp

Giảm nhịp tim

Phù thanh quản kèm theo thở rít và/hoặc có
Co giật, động kinh
giảm lượng oxy thở vào
Thở khò khè/co thắt phế quản, có giảm lượng
Tăng huyết áp đột ngột
oxy thở vào
Sốc phản vệ (Hạ huyết áp + tăng nhịp tim)
11


•

Cơ chế bệnh sinh của phản ứng có hại sớm của TCQ chứa iod
Sinh bệnh học của hầu hết các phản ứng

dị ứng chưa rõ ràng.

Có thể liên quan đến nhiều cơ chế dẫn đến hoạt hóa các yếu tố miễn dịch. Một
vài phản ứng có thể kích hoạt, bất hoạt hoặc ức chế trạng thái của chất hoạt
mạch hoặc các chất trung gian hóa học (như histamin, bổ thể hoặc hệ thống
kinin) [7], [11], [16], [44]. TCQ chứa iod trực tiếp gây giải phóng histamin từ
bạch cầu ưa bazơ và dưỡng bào [47]. Sự giải phóng histamin xảy ra khi bệnh
nhân xuất hiện ngứa nhưng nguyên nhân và con đường giải phóng histamin
còn chưa được biết rõ [11], [16]. Thử phản ứng da và dướ
một vài bệnh nhân cho thấy có sự xuất hiện kháng thể trung gian IgE, nhưng
đây chỉ là một số ít các trường hợp dị ứng [9].
Phản ứng sinh lý của TCQ chứa iod có liên quan đến đặc tính của thuốc
dẫn đến độc tính hóa học, độc tính thẩm thấu (phản ứng do ALTT cao) hoặc
liên kết phân tử với các chất hoạt hóa. Loạn nhịp tim, suy tim, phù tim phổi

và động kinh là các phản ứng sinh lý mức độ nặng và hiếm gặp của TCQ chứa
iod. Các biểu hiện này có thể có liên quan đến ALTT cao của TCQ. Các biến
cố trên tim xảy ra với bệnh nhân chụp mạch (tiêm thuốc đường động mạch)
nhiều hơn với bệnh nhân tiêm thuốc đường tĩnh mạch [11], [16], [47]. Phản
xạ phế vị được biểu hiện là hạ huyết áp và chậm nhịp tim. Trong khi cơ chế
chính xác thì chưa được biết đến nhưng những biểu hiện riêng biệt này được
cho là kết quả của sự tăng trương lực thần kinh phế vị từ hệ thần kinh trung
ương, kết quả dẫn đến suy giảm hoạt động của nút xoang – tâm nhĩ và nút nhĩ
thất, ức chế dẫn truyền nhĩ thất và giãn mạch ngoại biên [11].
•

Các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất hiện phản ứng có hại sớm liên

quan đến thuốc cản quang chứa iod
- Tiền sử gặp phản ứng có hại sớm liên quan đến thuốc cản quang chứa
iod ở mức độ trung bình và nặng: Đây là yếu tố quan trọng nhất dẫn đến phản
12


ứng mẫn cảm với TCQ. Nghiên cứu quan sát trên 330.000 bệnh nhân của
Katayama và cộng sự (1990) cho thấy nguy cơ xuất hiện phản ứng có hại sớm
của TCQ chứa iod loại ion hóa và không ion hóa ở những bệnh nhân đã có
tiền sử gặp phản ứng nặng cao gấp 6 lần những bệnh nhân khác [38].
- Tiền sử hen phế quản: Đây cũng là một yếu tố nguy cơ quan trọng làm
tăng 6 – 10 lần nguy cơ xuất hiện phản ứng nặng [38].
- Bệnh dị ứng: Một vài bệnh như sốt, chàm, dị ứng với thức ăn, thuố
ất hiện phản ứng dị ứng, nhưng tần
suất thấp hơn so với tiền sử hen phế quản [38].
- Loại thuốc cản quang: Với TCQ chứa iod loại cũ là loại ion hóa, ALTT
cao, tỷ lệ phản ứng dị ứng dao động từ 5-12% [15], [38]. Tỷ lệ xuất hiện phản

ứng có hại sớm ở mức độ nhẹ của TCQ có ALTT thấp nhỏ hơn TCQ có
ALTT cao 5 lần và tỷ lệ phản ứng ở mức độ nặng thấp hơn 10 lần [38].
1.2.1.2. Các phản ứng có hại muộn
Phản ứng có hại xuất hiện muộn do thuốc cản quang chứa iod được định
nghĩa là phản ứng xuất hiện từ 1 giờ đến 1 tuần sau khi tiêm thuốc.
Các phản ứng muộn có thể bao gồm các phản ứng da như ban rát sần,
ban đỏ, sưng phồng hoặc ngứa. Các phản ứng này thường ở mức độ nhẹ đến
trung bình và thường tự khỏi. Ngoài ra, các phản ứng muộn khác cũng đã
được mô tả như buồn nôn, nôn, đau đầu, đau cơ xương khớp, sốt [73].
1.2.1.3. Các phản ứng có hại xuất hiện rất muộn
Phản ứng có hại xuất hiện rất muộn liên quan đến thuốc cản quang chứa
iod được định nghĩa là phản ứng xuất hiện sau 1 tuần kể từ khi tiêm thuốc.
Một trong những phản ứng có hại xuất hiện rất muộn là nhiễm độc tuyến
giáp [73].

13


1.2.2. Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod
1.2.2.1. Định nghĩa:
Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod (Contrast-induced nephropathy CIN) hay còn gọi là phản ứng có hại trên thận hay suy thận cấp do thuốc cản
quang chứa iod là tình trạng suy giảm chức năng thận xảy ra trong vòng 3
ngày sau khi tiêm thuốc mà không do một nguyên nhân nào khác với nồng độ
creatinin huyết thanh tăng trên 25% hoặc 44µmol/l (0,5mg/dl) so với thời
điểm ban đầu [73].
Bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod biểu hiện từ mức độ không có
triệu chứng, không giảm niệu, rối loạn chức năng thận tạm thời đến giảm
niệu, trường hợp nặng có thể suy thận cấp cần lọc máu. Tuy nhiên, nồng độ
creatinin huyết thanh thường tăng cao nhất trong vòng 3 – 4 ngày sau khi tiêm
thuốc cản quang và hầu hết là trở lại bình thường trong vòng 1 – 2 tuần [74].

1.2.2.2. Tỷ lệ xuất hiện bệnh thận do thuốc cản quang chứa iod
Ở người có chức năng thận bình thường, tỷ lệ gặp biến cố trên thận sau
khi tiêm thuốc cản quang chứa iod dao động từ 0% - 2% [55], [63], [68].
Trong khi đó, trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có mức creatinin bình
thường trước khi chụp, tỷ lệ bệnh thận do thuốc cản quang xảy ra sau khi
nong động mạch vành là 13% [48]. Tuy nhiên, vẫn chưa xác định được sự suy
giảm chức năng thận là tạm thời do thuốc cản quang hay do rối loạn chức
năng tim mạch. Tỷ lệ tương tự cũng đã được ghi nhận trong nghiên cứu của
Hossein Nough và cộng sự (2013) với khoảng 12,8% bệnh nhân gặp bệnh
thận do thuốc cản quang sau chụp động mạch vành hoặc sau

mạch

[58].
Đối với các bệnh nhân đã bị suy thận trước khi tiêm thuốc, tỷ lệ 3%-33%
trong một số nghiên cứu tiến cứu có đối chứng [55], [63]. Bệnh nhân mắc
bệnh thận do đái tháo đường có tỷ lệ gặp bệnh thận do TCQ cao hơn so với
14


những bệnh nhân mắc các bệnh thận do nguyên nhân khác (tương ứng là
19,7% và 5,7%) [69].
Trong nghiên cứu quan sát hồi cứu của Gruberg và cộng sự (2000) cho
thấy tỷ lệ mắc bệnh thận do thuốc cản quang

37,7% ở bệnh nhân can thiệp

tim mạch có tiền sử suy thận. Trong số này 7% bệnh nhân cần thẩm tách,
13,9% bệnh nhân tử vong cao hơn gần 3 lần tỷ lệ bệnh nhân tử vong trong
bệnh viện (4,9%) và trong số các bệnh nhân phải thẩm tách máu có 22,6%

bệnh nhân tử vong [25].
1.2.2.3. Cơ chế của bệnh thận do TCQ chứa iod
Cơ chế chính xác của CIN hiện vẫn chưa được hiểu đầy đủ, nhưng giả
thuyết cho rằng có 3 con đường dẫn đến CIN đó là: (1) giảm lưu lượng máu
tới thận (ảnh hưởng của huyết động học thận), (2) gây độc trực tiếp lên tế bào
ống thận, (3) rối loạn chất nội sinh (như sự tăng các gốc tự do) [39].
Ảnh hưởng của huyết động học thận là cơ chế được tập trung chú ý hơn
cả do sự thiếu oxy ở ống thận đóng vai trò trung tâm trong suy giảm chức
năng thận [31]. Sau khi tiêm TCQ trực tiếp vào động mạch, dòng máu đến
thận sẽ thay đổi theo 2 pha gồm tăng dòng chảy ban đầu và sự giảm dòng
chảy tiếp sau đó. Mặc dù chỉ giảm 30% dòng chảy so với ban đầu và giảm
thoáng qua, kéo dài chỉ vài phút nhưng giả thuyết cho rằng sự thiếu máu cục
bộ có thể là nguyên nhân gây độc cho thận [39]. Độ thẩm thấu và độ nhớt của
TCQ có thể làm tăng thêm độc tính và hiệu quả kích hoạt mạch của TCQ và
cũng có thể là cơ chế hoạt động của các đặc tính này. Độ nhớt cao làm giảm
sự lọc qua cầu thận, giảm oxy ở tủy thận và cản trở dòng nước tiểu, vì thế dẫn
đến ứ nước tại thận do TCQ [65].
Mặc dù đã có bằng chứng về sự gây độc trực tiếp tế bào ống thận của
thuốc cản quang không liên quan đến cơ chế do huyết động học và do ALTT
nhưng cơ chế gây độc trực tiếp lên tế bào ống thận vẫn còn đang tranh cãi
[30].
15


Sự tăng các gốc tự do hoặc giảm hoạt động của của enzym chống oxy
hóa do thuốc cản quang là con đường thứ ba gây CIN vẫn còn dừng lại ở mức
độ lý thuyết. Chưa có bằng chứng lâm sàng nào ủng hộ cho giả thuyết về giải
phóng các gốc tự do là cơ chế của CIN [39].
Mặc dù có một số nghiên cứu trong lĩnh vực này đã được triển khai
trong vòng 5 năm trở lại đây nhưng hiểu biết về cơ chế sinh bệnh học của

TCQ vẫn chưa được cải thiện, gây khó khăn cho việc định hướng xử trí và dự
phòng CIN.
1.2.2.4. Các yếu tố nguy cơ của bệnh thận do thuốc cản quang
• Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân:
 Bệnh nhân có MLCT < 60 ml/phút/1,73m2 trước tiêm thuốc
cản quang chứa iod vào động mạch.
 Bệnh nhân có MLCT < 45 ml/phút/1,73m2 trước tiêm thuốc
cản quang chứa iod vào tĩnh mạch.
 Có chẩn đoán xác định hoặc nghi ngờ suy thận cấp
 Bệnh nhân mắc kèm một trong các bệnh sau:
- Bệnh thận do đái tháo đường
- Mất nước
- Suy tim (NYHA mức độ 3-4) có phân suất tống máu thất
trái (LVEF) thấp
- Đặt bóng đối xung động mạch chủ
- Nhồ

(<24h)

- Hạ huyết áp kéo dài
- Dung tích hồng cầu thấp
- Trên 70 tuổi
- Đang sử dụng các thuốc độc với thận khác bao gồm:
cisplatin, cyclosporin, kháng sinh aminoglycosid, thuốc
chống viêm phi steroid (NSAIDs)
16