ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ MTX/AF TRONG ĐIỀU TRỊ U NGUYÊN BÀO NUÔI NGUY CƠ THẤP THEO FIGO 2000 VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG KHÁNG THUỐC

ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA PHÁC ĐỒ MTX/AF TRONG ĐIỀU TRỊ
U NGUYÊN BÀO NUÔI NGUY CƠ THẤP THEO FIGO 2000
VÀ CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG KHÁNG THUỐC
Lê Sỹ Phương*, Lê Minh Toàn*, Phạm Đăng Khoa*
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF (methotrexate xen kẽ acide
folinic) trong điều trị nhóm bệnh nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại
mới, đồng thời rút ra các yếu tố tiên lượng kháng thuốc.
Thiết kế nghiên cứu: Tiến hành nghiên cứu theo phương pháp mô tả cắt
ngang, tiến cứu trên 41 trường hợp bệnh nguyên bào nuôi có điểm số nguy cơ theo
FIGO2000 từ 0-6 và ở giai đoạn từ I-III tại khoa Phụ-Sản bệnh viện Trung Ương
Huế từ 6/2007- 6/2008, được điều trị với phát đồ MTX/AF.
Kết quả: Tỷ lệ thành công là 78,0% (32/41); một số yếu tố tiên lượng có ý
nghĩa thống kê gồm: điểm số nguy cơ > 4 OR: 15 (CI: 2,5- 92,2), thời gian tiềm ẩn
> 4 tháng OR: 6,6 (CI: 1,0-42,6), tiền sử không phải thai trứng OR: 3,4 (CI: 1,38,9) và mức β-hCG trước điều trị cao (trên điểm cắt 17609mIU/ml, nguy cơ kháng
thuốc tăng gấp 10 lần).
Kết luận: phát đồ MTX/AF có hiệu quả tốt trong điều trị bệnh nguyên bào nuôi
nhóm nguy cơ thấp theo phân loại FIGO 2000. Điểm số nguy cơ > 4, thời gian
tiềm ẩn, tiền sử không phải thai trứng và mức β-hCG trước điều trị là các yếu tố
tiên lượng kháng thuốc.

1


ABSTRACT
EVALUATION OF EFFICACY OF REGIMEN MTX/AF IN TREATMENT OF
LOW-RISK GESTATIONAL TROPHOBLASTIC NEOPLASIA ACCORDING TO
FIGO 2000 AND THE PROGNOSTIC FACTORS FOR DRUG RESISTANCE
Le Sy Phuong, Le Minh Toan, Pham Đang Khoa
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 2 - 2009: 53 – 62
Objective: Our purpose was to evaluate the efficacy of methotrexate/acide

folinic regimen in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia
according to new classification and identify the prognostic fators of MTX
resistance.
Study design: We performed prospective observational study of 41 patients
with gestational trophoblastic neoplasia from June 2007 to June 2008, according
to new FIGO criteria with score of 0 to 6, staging I-III, who received MTX/AF
regimen at Hue Central Hospital.
Results: The overall complete remission rate was 78.0% (32/41). Prognostic
factors showed statistical significance: risk factor score > 4 OR: 15 (CI: 2.592.2); latent period > 4 months OR: 6.6 (CI: 1.0-42.6); nonmolar antecedent
pregnancy OR: 3.4 (CI: 1.3-8.9); pretreatment human chorionic gonadotropin
level (cut-off point above 17609 mIU/ml, resistant risk increases 10 times).

Conclusion: MTX/AF regimen has the good effect in the treatment of low-risk
gestational trophoblastic neoplasia according to classification of FIGO 2000. Risk
factor score > 4, latent period >4 months, nonmolar antecedent pregnancy and
high level of pretreatment hCG were prognostic factors of MTX resistance.

2


ĐẶT VẤN ĐỀ
U nguyên bào nuôi là bệnh lý xuất phát do sự tăng sinh bất thường tế bào nuôi
dị ghép, xảy ra sau thai trứng hoặc thai thường. Đây là một bệnh lý ác tính đáp ứng
tốt với điều trị hoá chất. Hiện nay, khả năng chữa lành gần 100% đối với nhóm
nguy cơ thấp và hơn 90% đối với nhóm nguy cơ cao(3,6,22). Tuy nhiên, vấn đề khó
khăn là người ta không biết làm thế nào để chọn ra phác đồ tốt nhất cho mỗi nhóm,
nhất là đối với nhóm nguy cơ thấp, vì mỗi trung tâm nghiên cứu lại theo một cách
phân chia và một phác đồ khác nhau(1,6,8,17,22). Để tìm phác đồ chuẩn cho loại bệnh
lý này, hội nghị FIGO tháng 9 năm 2000 họp ở Washington DC đã thống nhất sửa
đổi lại cách phân chia giai đoạn giải phẫu và điểm số nguy cơ, bỏ nhóm trung bình

và chia lại thành 2 nhóm: nguy cơ thấp và nguy cơ cao(10). Đồng thời, đề xuất chỉ
dùng khởi đầu đơn hóa trị đối với nhóm nguy cơ thấp và đa hóa trị cho nhóm nguy
cơ cao(5,9,20).
Ở nước ta, chưa thấy báo cáo nào nhận xét về phân loại mới này cũng như công
bố phác đồ nào phù hợp nhất cho từng nhóm nguy cơ. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài “Đánh giá hiệu quả của phác đồ MTX/AF trong điều trị u
nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới và các yếu tố tiên lƣợng
kháng thuốc”, nhằm các mục tiêu sau:
Đánh giá hiệu quả của phác đồ đối với bệnh u nguyên bào nuôi thuộc nhóm
nguy cơ thấp theo phân loại của FIGO 2000
Rút ra các yếu tố nguy cơ gây kháng thuốc
ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên 41 trường hợp bệnh nhân bệnh lý nguyên
bào nuôi nguy cơ thấp sau nạo thai trứng hoặc sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh
nguyệt hoặc sau đẻ được điều trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế từ
4/2007 - 6/2008.

3


Tiêu chuẩn chọn mẫu
Là những bệnh nhân được chẩn đoán bệnh nguyên bào nuôi biến chứng thỏa
mãn yêu cầu sau:
(1) Bệnh nhân theo dõi sau nạo thai trứng có ít nhất một trong các tiêu chuẩn
sau đây: Biểu đồ β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài trong 3 tuần hoặc hơn, hoặc
β-hCG tăng (>10%) kéo dài trong 2 tuần hoặc hơn, hoặc β-hCG vẫn còn tồn tại > 6
tháng (>25mIU/ml), hoặc có bằng chứng mô học chẩn đoán bệnh lý nguyên bào
nuôi ác tính đối với bệnh phẩm được gởi xét nghiệm giải phẫu bệnh sau nạo.
(2) Bệnh nhân sau nạo trứng, sẩy thai, nạo thai lưu, điều hòa kinh nguyệt

hoặc sau đẻ có biến chứng bệnh u nguyên bào nuôi tân sinh biểu hiện với mức βhCG huyết thanh dương tính (mức β-hCG bình thường được chọn ≤ 25mUI/mL)
kèm theo: hoặc khám lâm sàng có nhân chorio ở âm đạo, hoặc siêu âm có nhân
choriocarcinoma ở tử cung, hoặc chụp X-quang phổi thấy có nhân di căn điển hình
dạng bong bóng bay. Tất cả những bệnh nhân này đều được khám, đánh giá chặt
chẽ và chỉ chọn vào mẫu các trường hợp thuộc giai đoạn từ I - III có điểm số nguy
cơ từ 0 - 6 theo hệ thống tính điểm nguy cơ và xếp loại giai đoạn của FIGO 2000.
Những bệnh nhân này có thể đã được cắt tử cung hay còn bảo tồn tử cung.
Tiêu chuẩn loại trừ
Những bệnh nhân không tuân thủ theo liệu trình điều trị; những bệnh nhân bị u
nguyên bào nuôi vùng rau bám.
Phƣơng pháp nghiên cứu
Nghiên cứu theo phương pháp mô tả ngang, tiến cứu và không đối chứng.
Các bước tiến hành
Chẩn đoán
Bệnh nhân được chẩn đoán, xếp loại giai đoạn và tính điểm nguy cơ, rồi chọn
vào mẫu những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ thấp theo phân loại FIGO 2000
(Giai đoạn I, II, III có điểm nguy cơ ≤ 6).

4


Điều trị
Tất cả bệnh nhân đều được điều trị theo phác đồ của Bagshawe and Wilde- Anh
với: Methotrexate liều 1mg/kg TB ngày thứ 1, 3, 5, 7; acide folinic liều 0,1mg/kg
TB ngày thứ 2, 4, 6, 8. Ngoài ra được xử trí độc tính và tác dụng phụ khi cần thiết.
Kết thúc 1 liệu trình như trên, bệnh nhân được nghỉ ngơi trong vòng 1 tuần (thời
gian cửa sổ) để đợi hồi phục tế bào chuẩn bị đợt điều trị kế tiếp. Nếu có biểu hiện
dấu hiệu bất thường về gan, thận, viêm loét niêm mạc họng nhiều có thể trì hoãn
khoảng cách cửa sổ đến tối đa 2 tuần để điều chỉnh. Nếu sau 2 tuần vẫn chưa cải
thiện thì ngưng điều trị và chuyển sang phác đồ khác. Trường hợp như vậy cũng

được xem như điều trị thất bại. Nếu bệnh đáp ứng tốt, nghĩa là sau mỗi 2 tuần βhCG giảm ít nhất > 10% so với lần kế trước chúng tôi lại tiếp tục điều trị theo quy
trình như trên cho đến khi β-hCG âm tính 3 tuần liên tục. Ngoài ra, chúng tôi chỉ
định cắt tử cung khi: vỡ nhân di căn ở tử cung gây băng huyết nặng điều trị nội
khoa không kết quả, bệnh nhân trên 40 tuổi hoặc nhiều con; đối với những bệnh
nhân trẻ chúng tôi để lại 1 buồng trứng. Đối với di căn ở âm đạo: bóc nhân di căn
cấp cứu để cầm máu nếu có tình trạng vỡ nhân gây chảy máu nhiều. Đối với nhân
di căn ở phổi: không can thiệp gì thêm ngoài điều trị theo phác đồ trên và theo dõi
diễn biến qua chụp X-quang hằng tháng hoặc CT Scan.
Theo dõi trong điều trị
Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng phụ và độc tính do hóa chất: buồn nôn,
nôn, loét niêm mạc miệng, đường tiêu hóa, rụng tóc, khô mắt, loét da…Theo dõi
đáp ứng với điều trị bằng xét nghiệm định lượng β-hCG huyết thanh, mỗi tuần 1
lần cho đến khi âm tính liên tục 3 tuần. Xét nghiệm chức năng gan thận, công thức
máu hằng tuần để theo dõi độc tính hóa chất. Siêu âm tử cung phần phụ được tiến
hành 2 tuần/ lần để đánh giá co hồi tử cung và thoái triển nhân di căn, ghi nhận về
kích thước, tình trạng tăng sinh mạch máu khối u. Chụp phổi được chỉ định 1
tháng/lần để theo dõi thoái triển nhân di căn phổi hoặc phát hiện nhân di căn mới.

5


Đánh giá kết quả
Chúng tôi đánh giá đáp ứng điều trị khi: (1) Lâm sàng: hết ra máu bất thường,
kinh nguyệt trở lại bình thường, nhân di căn âm đạo biến mất, tử cung co hồi lại
như bình thường. (2) Cận lâm sàng: siêu âm không còn thấy hình ảnh nhân di căn
ở tử cung, chụp phổi thấy nhân di căn đã mất hoặc còn dấu vết xơ mờ không đáng
kể, β-hCG âm tính liên tục 3 tuần. Chúng tôi cũng đánh giá thất bại khi có biểu
hiện kháng thuốc với β-hCG bình nguyên (± 10%) kéo dài 3 tuần liên tục trong quá
trình điều trị, hoặc β-hCG tăng (> 10%) liên tục 2 tuần, xuất hiện nhân di căn mới.
Ngoài ra, tình trạng nhiễm độc các cơ quan: tủy xương, gan thận, ống tiêu hóa vẫn

chưa cải thiện sau tối đa 2 tuần nghỉ ngơi và điều trị hỗ trợ vẫn được xem như thất
bại.
Đánh giá độc tính và tác dụng phụ của methotrexate:
Theo phân độ của WHO.
Khảo sát các yếu tố tiên lượng có thể ảnh hưởng kết quả điều trị từ: giai đoạn
bệnh, điểm số nguy cơ, mức β-hCG ban đầu, kích thước nhân di căn, số lượng
nhân di căn, nang hoàng tuyến, thời gian tiềm ẩn, vị trí nhân di căn và tiền sử thai.
Xử lý số liệu
Theo phương pháp thống kê y học, sử dụng phần mềm SPSS, Medcalc. Hệ số
tương quan và hồi quy logistic được sử dụng để xác định các yếu tố nguy cơ kháng
thuốc. Đường cong ROC được dùng để tìm điểm cắt tối ưu cho các yếu tố tiên
lượng.

6


KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Đặc điểm chung, lâm sàng và cận lâm sàng của mẫu nghiên cứu:
Về tuổi, nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất từ 20 - 39 tuổi (73,2%), tuổi thấp nhất là
19 cao nhất là 53 tuổi, tuổi trung bình là 33,8 ± 9,1.
Tỷ lệ bệnh nhân bị biến chứng gặp sau nạo hút trứng < 2 tháng, chiếm 48,8%,
trên 4 tháng chiếm 22,0%. Tỷ lệ bệnh nhân đã có 1 con chiếm 39%, chưa có đứa
con nào chiếm 19,5%. Về mức β-hCG trước điều trị, 73% có mức β-hCG <
15000mIU/ml,β-hCG trung bình 14537,8 ± 10643,3 (thấp nhất là 59 và cao nhất là
83941mIU/ml). Về phân bố theo giai đoạn bệnh, đa số ở giai đoạn I, chiếm 70,7%;
ở giai đoạn III, chiếm 22,0%. Về phân bố theo điểm số nguy cơ theo FIGO 2000,
28/41 trường hợp có điểm số nguy cơ ≤ 4, chiếm 68,3% và 13 trường hợp 5- 6,
chiếm 31,7%. Về vị trí di căn, 9 trường hợp không tìm thấy nhân di căn, có nhân di
căn ở tử cung 18 trường hợp, ở âm đạo có 5 trường hợp và ở phổi có 9 trường hợp.
Trong đó, nhân di căn đường kính < 3cm chiếm 71,9; từ 3-5cm chiếm 21,5% và >

5cm chiếm 6,2%. Về số lượng, có 1- 4 nhân di căn chiếm 56,3%; nhân di căn từ 5 8, chiếm 28,0% và > 8 nhân di căn chiếm 15,6%.
Kết quả điều trị
Kết quả thành công chung
Bảng 1. Kết quả thành công chung
Kết quả

Số trƣờng hợp

Tỷ lệ %

Đáp ứng tốt

32

78,0

Kháng thuốc

9

22,0

Tổng

41

100,0

7

p

0,006


Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và số đợt sử dụng MTX trong điều trị
Bảng 2. Thời gian di căn mất, β-hCG về âm tính và số đợt sử dụng MTX trong
điều trị
X ± SD
Thời gian di căn mất sau điều trị

2,9 ± 1,7

2 – 6 đợt

Thời gian β-hCG về âm tính

6,5 ± 3,1

2 – 12 tuần

Số đợt sử dụng MTX

5,3 ± 1,4

3 – 8 đợt

95% trường hợp không còn thấy nhân di căn sau 4 liệu trình điều trị. Gần 80%
BN có β-hCG trở về âm tính trước 8 tuần điều trị. Đa số trường hợp lành bệnh
hẳn sau 6 đợt, 25/32 BN, chiếm 78%.

Các yếu tố nguy cơ gây thất bại điều trị
Bảng 3. Các yếu tố nguy cơ kháng thuốc
Yếu tố nguy cơ

Giai đoạn

Mức βhCG trước
điều trị

Điểm số nguy cơ

HSTQ

thuốc

(r)

I

4/29 (13,8%)

II

1/3 (33,3%)

III

4/9 (44,4%)

< 103

1/8 (12,5%)

103 -104

2/14 (14,3 %)

> 104

6/19 (31,6%)

1-2

0/7 (0%)

3-4

2/21 (9,5%)

5-6

7/13 (53,8%)

Kích thước nhân di Không có nhân
căn

Tỉ lệ kháng

< 3 cm

1/9 (11,1%)
4/23 (17,4%)
8

0,28

OR

95%CI

p

0,23 0,46-1,17 0,13

0,43

10

1,6-62 0,005

0,56

15 2,49-92,2 0,001

0,27

0,12

Yếu tố nguy cơ

Số lượng nhân di căn

Thời gian tiềm ẩn

Vị trí di căn

Tiền sử thai

Nang hoàng tuyến

Tỉ lệ kháng

HSTQ

thuốc

(r)

3- 5cm

3/7 (42,9%)

> 5cm

1/2 (50,0%)

1-4

3/18 (16,7%)

5-8

4/9 (44,4%)

>8

1/5 (20,0%)

< 4 tháng

2/30 (6,7%)

>4 tháng

7/11 (63,6)

Không di căn

1/9 (11,1%)

Tử cung

3/18 (16,7%)

Âm đạo

1/5 (20,0%)

Phổi

4/9 (44,4%)

Thai trứng

5/36 (13,9%)

Thai thường

4/5 (80,0%)

< 5 cm

3/15 (20,0%)

5-10 cm

2/4 (50,0%)

> 10 cm

0/2 (0,0%)

9

OR

95%CI

p

0.16

0,38

0,61

6,6 1,1 -42,5 0,001

0,34

0,2

2,4

0,18-3,8 0,28

3,4

1,3-8,9

0,01

0,94


Biểu đồ 1. Đường cong ROC biểu diễn tương quan giữa điểm số nguy cơ và
kháng thuốc
ĐSNC>4 OR=15 (95% CI:2,5- 92,2) AUC=0,88

Độ nhạy 85,7% và độ đặc hiệu 78,8%

Biểu đồ 2. Đường cong ROC biểu thị mối quan hệ β-hCG trước điều trị và
kháng thuốc
Độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90%
17609mIU/ml

AUC=0,75 ; OR=10 (95% CI:1,6-62)

10


Một số yếu tố tiên lượng có nghĩa thống kê: mức βhCG cao trước điều trị, điểm
số nguy cơ > 4, thời gian tiềm ẩn > 4 tháng và tiền sử không phải thai trứng.
Tác dụng phụ và độc tính của MTX
Bảng 4. Tác dụng phụ và độc tính của MTX trên
Triệu chứng

Độ 1

Độ 2

Độ 3

n

%

n

%

n

%

Buồn nôn

12

29,3

0

0

0

0

Nôn

3

7,3

0

0

0

0

Mệt mỏi

7

17,0

0

0

0

0

Đi lỏng

1

2,4

0

0

0

0

Chán ăn

6

14,6

0

0

0

0

Gan

8

19,5

2

4,9

0

0

Hb

1

2,4

0

0

0

0

Loét miệng

4

9,8

0

0

0

0

Khô mắt

15

36,5

0

0

0

0

Không thấy bệnh nhân nào có độc tính trên hệ thống huyết học.

11

Tổng

41


BÀN LUẬN
Qua kết quả nghiên cứu từ 41 bệnh nhân bị bệnh u nguyên bào nuôi thuộc
nhóm nguy cơ thấp được điều trị tại khoa Phụ Sản Bệnh viện Trung ương Huế
chúng tôi có 1 số nhận xét và bàn luận sau:
Kết quả điều trị
Kết quả thành công chung
Neish (2002) và cs dùng MTX tiêm bắp 50mg/ngày xen kẻ acid folinic uống
đạt tỉ lệ lành bệnh 81%. Số liều trung bình khỏi bệnh không nói rõ. Thất bại do
kháng thuốc 12%, tái phát 4% và độc tính 2% hoặc viêm phổi(15). Trung tâm điều

trị bệnh NBN Boston sử dụng liều TB 1mg/kg xen kẻ acid folinic 0,1mg/kg, trong
trường hợp β-hCG không giảm tốt thì cho gấp đôi liều. Kết quả thành công 88%
với trung bình 1,2 chu kỳ. Độc tính phải thay hóa chất khác 1%, nhiễm độc gan
14%, giảm bạch cầu hạt 6% và tiểu cầu 2%(3). Kwon (2001), với 22 bệnh nhân
nguy co thấp không di căn được điều trị bằng MTX liều 100mg/m2 da tiêm TM
chậm hằng tuần và acid folinic 15mg uống sau 24 giờ, 4 liều cách nhau 6 tiếng, đạt
thành công với tỉ lệ 45,5%, liều trung bình 6,5 đợt(12). Karen điều trị 105 bệnh nhân
u NBN nguy cơ thấp với MTX liều 100mg/m2 tiêm TM chậm sau đó 200mg
truyền MT trong 12 tiếng, không cần điều trị tiếp nếu sau 2 tuần β-hCG giảm
xuống 1log, tỉ lệ thành công 84,8% với 44% bệnh nhân chỉ cần 1 liều(7).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ thành công chiếm 78%, còn lại 22% thất
bại do kháng thuốc; không có trường hợp nào phải chuyển phác đồ do độc tính
hoặc tác dụng phụ nặng của MTX. Kết quả này cùng tương tự như 1 số tác giả
khác(3,6,7,12,16). Khoảng 90% trường hợp lành bệnh sau 7 liệu trình điều trị (bảng 1).
Tiến triển của nhân di căn và β-hCG:
Theo Matsui, khi điều trị 105 bệnh nhân bị u NBN nguy cơ thấp bằng MTX
liều cao (100mg/m2 tiêm trực tiếp sau đó 200mg/m2 da truyền TM), tác giả ghi
nhận thời gian để hCG trở về mức bình thường trung bình 5 ±3,5 tuần và tỉ lệ
thành công 84,8%(14). Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình
để β-hCG trở về âm tính khoảng 6,5 ± 3,1 tuần (tối thiểu 2 tuần và tối đa 12 tuần).
12


Thông thường, sau khi β-hCG trở về bình thường (<5mIU/mL), chúng tôi tiếp tục
điều trị cũng cố thêm 1- 2 đợt nhằm mục đích tránh tái phát.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình để nhân di căn không còn
thấy được qua nhìn mắt thường, siêu âm và chụp phổi khoảng 2,9 ± 1,7 đợt điều trị
(bảng 2). Cũng như nhận định của Yang.
Các yếu tố nguy cơ thất bại điều trị
Liên quan giữa giai đoạn bệnh và kháng thuốc

Theo tổng kết của Neish, với u NBN nguy cơ thấp điều trị bằng đơn hóa trị
MTX hoặc ActinomycinD, tỉ lệ thành công 91% đối với giai đoạn I, 84,2% ở
giai đoạn II và 83,5% ở giai đoạn III(15).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, ở giai đoạn I với 29 trường hợp có 4 trường
hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 13,8%, giai đoạn II có 1/3 trường hợp kháng thuốc,
chiếm 33,3% và giai đoạn III có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm 44,4%. Nhìn
chung tỉ lệ này có vẻ tăng lên theo giai đoạn, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê
(p= 0,13).
Liên quan giữa điểm số nguy cơ và kháng thuốc
Trong 1 tổng kết của Neish, nếu so sánh tỉ lệ kháng thuốc giữa 2 hệ thống tính
điểm nguy cơ Charing Crosss và FIGO2000, tác giả thấy rằng khi điều trị theo
phác đồ đơn MTX 50mg -TB xen kẻ acid folinic, tỉ lệ kháng thuốc của nhóm này
tăng lên có ý nghĩa thống kê (31,3% với n=136/434 so với 49% với n=25/51,
p=0,018)(17). Matsui và cs (2005) ở Nhật Bản, trong một tổng kết điều trị 272 bệnh
nhân u NBN nguy cơ thấp bằng MTX cũng nhận thấy có mối tương quan giữa
nguy cơ kháng thuốc và điểm số nguy cơ mới (FIGO 2000)(14).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, theo bảng 3.3, với điểm số nguy cơ từ 1- 4, tỉ
lệ kháng thuốc không có gì đáng bàn luận. Nhưng ở nhóm bệnh nhân từ 5 - 6 điểm,
tỉ lệ kháng thuốc tăng lên có ý nghĩa thống kê. Cụ thể, ở nhóm 5 điểm nguy cơ
kháng thuốc tăng 15 lần (OR = 15, 95% CI: 2,5-92). Trên biểu đồ đường cong
ROC, với diện tích dưới đường cong = 0,88 nói lên sự liên quan khá chặt chẽ; tại
điểm cắt điểm nguy cơ >4 khả năng tiên đoán kháng thuốc với độ nhạy 85,7% và
13


độ đặc hiệu 78,8% (biểu đồ 1). Như vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng
tương tự như kết quả của các tác giả trên.
Liên quan giữa mức β-hCG trước điều trị và kháng thuốc
Khi nghiên cứu 253 bệnh nhân u NBN không di căn, điều trị bằng MTX,
Lurain và cs ghi nhận tỉ lệ thành công 89,3%, và kháng thuốc 10,7%. Ông cũng

thấy rằng nguy cơ kháng thuốc tăng cao ở những bệnh nhân có mức β-hCG ban
đầu > 50.000mIU/ml(13).
Ngược lại Hoffman, điều trị 20 bệnh nhân nguy cơ thấp không di căn bằng phác
đồ MTX 40mg tiêm bắp hằng tuần và tăng dần từ 5-10mg tùy theo đáp ứng, tối đa
60mg; ông ghi nhận tỉ lệ thành công 60%, không có tác dụng phụ nào cần xử trí.
Nhưng đối với mức β-hCG > 1000mIU/ml tỉ lệ kháng thuốc tăng cao có ý nghĩa
thống kê (p= 0,01)(6).Tương tự, Karen và cs (2006), trong mẫu nghiên cứu 105
bệnh nhân nguy cơ thấp, họ thấy rằng, đối với những trường hợp có di căn, nếu βhCG < 5000mIU/ml tỉ lệ thoái triển bệnh hoàn toàn 56,9%, nhưng nếu β-hCG >
5000mIU/ml thì tỉ lệ này chỉ còn 29,8% (p=0,005). Tại điểm cắt này có thể tiên
đoán kháng thuốc với độ nhạy 74,5% và độ đặc hiệu 69,1%(7).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 7 trường hợp với mức β-hCG < 1000mIU/ml
có 1 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 12,5%; mức β-hCG từ 100010.000mIU/ml có 2/12 trường hợp kháng thuốc chiếm 14,3% và mức >
10.000mIU/ml có 6/13 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 31,6%. Có mối tương
quan thuận có ý nghĩa thống kê giữa nồng độ β-hCG trước điều trị và tình trạng
kháng thuốc, tuy nhiên ở mức độ trung bình (hệ số tương quan r=0,43 với p<0,05)
(bảng 3.3). Trên biểu đồ đường cong ROC cho thấy điểm cắt tiên đoán kháng
thuốc tối ưu nhất là ở mức β-hCG = 17609mIU/ml, với độ nhạy 57,1% và độ đặc
hiệu 90%. Trên giá trị này nguy cơ kháng thuốc tăng gấp10 lần (OR=10;
95%CI:1,6-62) (biểu đồ 2).
Liên quan giữa kháng thuốc và kích thước nhân di căn
Theo Robert, nhân di căn ở âm đạo với kích thước lớn có liên quan đến kháng
thuốc(20). Trong một hồi cứu 163 bệnh nhân nguy cơ thấp điều trị bằng MTX liều
14


50mg tiêm bắp xen kẻ acid folinic, Nevin và cs nhận thấy kích thước nhân di căn ở
phổi phát hiện qua CTscan có liên quan đến tình trạng kháng thuốc(16). Tuy nhiên,
trong đa số nghiên cứu khác không thấy đề cập đến khả năng này(1,2,4,7).
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, nhóm không di căn chiếm 11,1%, nhóm
kích thước nhân di căn < 3cm có 4/23 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 17,4%;

từ 3-5 cm có 3/7 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 42,9%; > 5cm, có 1/2 trường
hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 50%. Nhìn chung, chúng tôi thấy tỉ lệ kháng thuốc có
vẻ tăng dần theo kích thước nhân di căn, tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê
(p=0,12).
Liên quan giữa kháng thuốc và số lượng nhân di căn
Khi phân tích 92 trường hợp nguy cơ thấp điều trị bằng MTX, Roberts nhận
thấy số lượng nhân di căn nhiều hay ít ở phổi không liên quan kháng thuốc(20).
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, ở nhóm có số nhân di căn từ 1-4 có 3/18
trường hợp kháng thuốc, chiếm 16,7%; ở nhóm từ 5-8 nhân, có 4/9 trường hợp
kháng thuốc chiếm 44,4%; nhóm có số nhân > 8, có 1/5 trường hợp kháng thuốc,
chiếm 20%. Không có liên quan giữa số nhân di căn và tình trạng kháng thuốc
(p>0,05).
Nang hoàng tuyến và kháng thuốc
Một số nghiên cứu cho rằng kích thước nang hoàng tuyến có liên quan đến
nguy cơ biến chứng u nguyên bào nuôi, nếu xuất hiện nang hoàng tuyến thì tỉ lệ
biến chứng u NBN tăng 3,5 lần so với nhóm không có nang(19,18). Tuy nhiên,
không thấy tác giả nào nhận định mối liên quan của nang hoàng tuyến với nguy
cơ kháng thuốc(2,22).
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, nhóm nang hoàng tuyến < 5 cm có 2/12
trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ 20%; từ 5-10cm, có 2/4 trường hợp kháng
thuốc; > 10 cm, có 2 trường hợp nhưng không có kháng thuốc. Không có mối
tương quan có ý nghĩa giữa kích thước nang hoàng tuyến và kháng thuốc (hệ số
tương quan r=0,2 với p>0,05).

15


Liên quan giữa kháng thuốc và thời gian tiềm ẩn
Trong 1 hồi cứu của Wong gồm 55 bệnh nhân bị u NBN di căn, đánh giá mối
tương quan của các yếu tố nguy cơ, khi phân tích hồi quy đa biến tác giả nhận thấy

2 yếu tố có ảnh hưởng quan trọng là β-hCG và khoảng cách từ khi chấm dứt thai
đến lúc can thiệp điều trị(21). Một số tác giả khác cũng có nhận xét tương tự(1,6,8).
Ở nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh có thời gian tiềm ẩn < 4 tháng, có
2/30 trường hợp kháng thuốc, chiếm tỉ lệ 6,7%. Nhóm có thời gian tiềm ẩn > 4
tháng có 7/11 trường hợp kháng thuốc chiếm 63,6%. Khác nhau có ý nghĩa
thống kê (p=0,001).Trên đường cong ROC, điểm cắt tiên đoán tối ưu là 4 tháng,
giá trị tiên đoán tại điểm cắt này có độ nhạy 77,8% và độ đặc hiệu 87,5%, tiên
đoán dương tính 55,6% và tiên đoán âm tính 93,8%. Qua phân tích hồi quy nhị
nguyên, đối với những trường hợp có thời gian tiềm ẩn > 4 tháng thì có nguy cơ
kháng thuốc tăng 6,6 lần so với < 4 tháng (OR=6,6 95%CI:1,04-42,5);
Liên quan vị trí di căn và kháng thuốc
Về vị trí di căn của u NBN hay gặp nhất là ở phổi, âm đạo, sau đó đến các cơ
quan khác như gan, lách thận, não…Vị trí di căn ở tử cung, âm đạo và phổi thường
ít ảnh hưởng đến kết quả điều trị, trừ khi kết hợp với tiền sử không phải thai trứng,
thời gian tiềm ẩn lâu hoặc kích thước quá lớn(11,16,20).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm không có di căn có 1/9 trường hợp
kháng thuốc chiếm tỉ lệ 11,1%; nhóm có nhân ở tử cung, 3/18 trường hợp kháng
thuốc chiếm tỉ lệ 16,7%; nhóm nhân di căn âm đạo, 1/5 trường hợp kháng thuốc
chiếm tỉ lệ 20% và nhóm có nhân ở phổi có 4/9 trường hợp kháng thuốc chiếm tỉ lệ
44,4%; các tỉ lệ trên không khác nhau có ý nghĩa thống kê (p >0,05). Nhóm có di
căn nguy cơ dễ bị kháng thuốc hơn nhóm không có di căn gấp 2,4 lần; tuy nhiên
không có ý nghĩa thống kê vì khoảng tin cậy ngang qua 1(Bảng 3).
Tiền sử thai và kháng thuốc
Tỉ lệ biến chứng ác tính của bệnh NBN sau sẩy thai hoặc thai đủ tháng khoảng
15%, đa số gặp sau thai trứng, nhất là trứng toàn phần. Dự hậu của các BN có tiền
sử không phải thai trứng này thường xấu hơn(2,12). Theo Christianne (2006), qua 1
16


tổng kết điều trị 68 bệnh nhân tiền sử không phải thai trứng, tác giả nhận thấy

khoảng 75% trường hợp kháng đơn hóa trị. Nguyên nhân góp phần cho tiên lượng
có thể là do chẩn đoán thường muộn vì những bệnh nhân này biểu hiện với triệu
chứng đơn giản là rong huyết. Tỉ lệ di căn phổi và gan cao (64% và 28%). Tác giả
đề nghị nên dùng ngay đầu tiên với phác đồ đa hóa trị dù cho điểm nguy cơ thấp <
7(2). Nhận xét này cũng được ghi nhận bởi 1 số tác giả khác(6,11).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, trong số 31 BN có tiền sử thai trứng toàn phần
chỉ có 5 BN kháng thuốc với tỉ lệ 15,6% và 4 BN tiền sử trứng bán phần không có
BN nào kháng thuốc. Ngược lại, 5 BN tiền sử sẩy thai có 4 BN kháng thuốc, chiếm
tỉ lệ 75%. Ngoài ra, có 1 BN biến chứng sau sinh thường 6 tháng, rong huyết kéo
dài, vào viện vì siêu âm chẩn đoán nhầm u xơ tử cung rong kinh; các tỉ lệ này khác
nhau có ý nghĩa thống kê. Phân tích hồi quy logistic giữa 2 nhóm tiền sử thai trứng
và không phải thai trứng, kết quả cho thấy nguy cơ kháng thuốc tăng 3,4 lần nếu
bệnh nhân có tiền sử không phải thai trứng (OR=3,4 ; 95%CI: 1,3-8,9) (Bảng 3).
Kết quả này cũng phù hợp với nhận định của các tác giả trên.
Tác dụng phụ và độc tính
Wong và cs (2000) với 59 bệnh nhân nguy cơ thấp, điều trị bằng MTX liều
300mg (100mg/m2 tiêm TM trực tiếp, sau đó 200mg/m2 truyền TM), acid folinic
không dùng trừ phi nồng độ MTX trong huyết thanh đạt đến mức gây độc
(10 μmol/L) 24 giờ sau, họ ghi nhận không có trường hợp nào bị giảm bạch cầu
hạt và tiểu cầu, cũng như nhiễm độc gan. Tất cả các bệnh nhân đều có mức MTX
trong máu dưới mức báo động. Tuy nhiên, có 1 bệnh nhân bị dị ứng sau 3 ngày
điều trị: nổi ban đỏ toàn thân, viêm dạ dày nặng, viêm thanh quản, khô mắt, giảm
bạch cầu cấp độ 3 và tiểu cầu. Bệnh nhân được điều trị bằng corticoide, phản ứng
da và niêm mạc mất sau 1 tuần, chức năng tủy xương hồi phục sau 5 ngày. Theo
tác giả, việc sử dụng acid folic giảm độc ở liều MTX 300mg/m2 có lẻ không cần
thiết(21). Robert trong tổng kết 92 bệnh nhân nguy cơ thấp điều trị bằng MTX
0,4mg/kg tiêm TM trong 5 ngày thời gian cửa sổ 9 ngày và nếu kháng thuốc thì
chuyển sang ActinomycinD, ghi nhận kết quả thành công 67,4%. Độc tính do
17

MTX xuất hiện ở 36 BN (39%) với viêm dạ dày, giảm bach cầu nhẹ, rối loạn chức
năng gan và nổi ban ngứa thỉnh thoảng gặp(20).
Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, không thấy bệnh nhân nào có nhiễm độc
trầm trọng phải chuyển phác đồ điều trị. Phổ biến nhất là triệu chứng khô mắt
thường xảy ra sau 3-4 đợt điều trị. Ngoài ra, triệu chứng buồn nôn 29% trường
hợp; rối loạn chức năng gan nhẹ (độ I) 19% trường hợp và 5,9% rối loạn mức độ
II, tất cả đều tự hồi phục sau 2 tuần cửa sổ; 4 bệnh nhân loét miệng nhẹ 9,8%.
Không có trường hợp nào giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu hoặc rụng tóc. Nói tóm
lại, với liều lượng MTX phác đồ này xen kẻ giải độc bằng axit folic tất cả bệnh
nhân đều dung nạp tốt và không có tác dụng phụ đáng kể.

18


KẾT LUẬN
Qua nghiên cứu 41 trường hợp u nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại
mới FIGO 2000, được điều trị tại khoa Phụ sản Bệnh viện Trung ương Huế, chúng
tôi rút ra một số kết luận sau:
Hiệu quả của phác đồ
Hiệu quả điều trị: Phác đồ đơn thuần với Methotrexate 1mg/kg tiêm bắp xen
kẻ giải độc bằng acide folinic 0,1mg/kg có tác dụng tốt đối với nhóm bệnh u
nguyên bào nuôi nguy cơ thấp theo phân loại mới FIGO 2000. Kết quả thành công
78%. Không có tác dụng phụ hay độc tính đáng kể đối với bệnh nhân khi điều trị
bằng phác đồ này.
Các yếu tố tiên lƣợng
Nếu điểm số nguy cơ trên 4, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 15 lần (OR=15;
95% CI:2,5-92).
Mức β-hCG trước điều trị có liên quan đến kháng Methotrexate, trên điểm cắt
17609mIU/ml, nguy cơ kháng thuốc tăng gấp 10 lần, dự báo với độ nhạy 57,1% và

độ đặc hiệu 90%.
Thời gian tiềm ẩn trên 4 tháng thì nguy cơ kháng thuốc tăng 6,6 lần (OR=6,6 ;
95%CI:1,04-42,5).
Tiền sử không phải thai trứng, nguy cơ kháng thuốc tăng 3,4 lần so với tiền sử
thai trứng (OR=3,4 ; 95%CI:1,3-8,9).

19


TÀI LIỆU THAM KHẢO
1.

Berkowitz, R.S., D.P. Goldstein (1990), Methotrexate infusion and folinic acid in
the primary therapy of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors, Gynecologic
Oncology, 36(1), pp. 56-59.

2.

Christianne, A.L., A.C. Ansink (2006), Treatment and prognosis of post term
choriocarcinoma in The Netherlands, Gynecologic Oncology, 103, pp. 698-702.

3.

Everard, F.K.J., (2003), Low-risk persistent gestational trophoblastic disease
treated with low-dose methotrexate: efficacy, acute and long-term effects, British
Journal of Cancer, 89, pp. 2197 - 2201.

4.

Gilani, M.M., (2005), Comparison of pulse methotrexate and pulse dactinomycin

in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia, Australian and New
Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology, 45, pp. 161-164.

5.

Hancock, B.W., (2003), Staging and classification of gestational trophoblastic
disease, Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 17(6), pp.
869-883.

6.

Hoffman, M.S., J.V. Fiorica (1996), A Single Institution Experience with Weekly
Intramuscular Methotrexate for Nonmetastatic Gestational Trophoblastic Disease,
Gynecologic Oncology, 60, pp. 292-294.

7.

Karen, K.L.C., Y. Huang (2006), Single-dose methotrexate regimen in the
treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia, American Journal of
Obstetrics and Gynecology, 195, pp. 1282-1286.

8.

Kim, S.J., (1998), Risk Factors for the Prediction of Treatment Failure in
Gestational Trophoblastic Tumors Treated with EMA/CO Regimen, Gynecologic
Oncology, 71, pp. 247-253.

9.

Kohorn, (2001), The new FIGO 2000 staging and risk factor scoring system for

gestational trophoblastic disease: Description and critical assessment, International
Journal of Gynecology Cancer, 11, pp. 73-77.

10.

Kohorn, E.I., (2000), Combining the staging system of the International
Federation of Gynecology and Ostetrics with the scoring system of the World Health
Organization for Trophoblastic Neoplasia. Report of the Working Commitee of the
International Society for the Study of the Trophoblastic Disease and the International
Gynecology Cancer Society, International Journal of Gynecology Cancer, 10, pp. 8488.

11.

Kumar, J., (1988), Pulmonary metastases in gestational trophoblastic disease: a
review of 97 cases, British Journal of Obstetrics and Gynaecology, 95, pp. 70-74.

12.

Kwon, J.S., L. Elit (2001), Weekly Intravenous Methotrexate with Folinic Acid
for Nonmetastatic Gestational Trophoblastic Neoplasia, Gynecologic Oncology, 82,
pp. 367-370.

13.

Lurain, J.R., E.P. Elfstrand (1995), Single-agent methotrexate chemotherapy for
the treatment of nonmetastatic gestational trophoblastic tumors, American Journal of
Obstetrics and Gynecology, 172, pp. 574-579.
20

14.

Matsui, H., K. Suzuka (2005), Relapse rate of patients with low-risk gestational
trophoblastic tumor initially treated with single-agent chemotherapy, Gynecologic
Oncology, 96, pp. 616-620.

15.

Neish, I.A.M., (2002), Low-Risk Persistent Gestational Trophoblastic Disease:
Outcome After Initial Treatment With Low-Dose Methotrexate and Folinic Acid
From 1992 to 2000, Journal of Clinical Oncology, 20, pp. 1838-1844.

16.

Nevin, J., (2000), Guidelines for the stratification of patients recruited to trials of
therapy for low-risk gestational trophoblastic tumor, Gynecologic Oncology, 78, pp.
92-96.

17.

Ngan, H., L.-C. Wong (2003), Staging and classification systems, Gestational
trophoblastic disease, Chapman & Hall Medical, London - New York - Tokyo, pp.
156-174.

18.

Phạm Huy Hiền Hào, T.T.P. Mai (2004), “Đánh giá chẩn đoán bệnh u nguyên bào
nuôi dựa vào nồng độ hCG từng tuần sau nạo trứng và các yếu tố lâm sàng liên
quan”, Hội nghị Việt-Pháp về Sản Phụ khoa Châu Á Thái Bình Dương, tr. 137-157.

19.

Phan Nữ Thanh Châu (2006), Nghiên cứu giá trị hCG và kích thước nang hoàng
tuyến trong theo dỏi và tiên lượng u nguyên bào nuôi, Luận án chuyên khoa II,
Trường Đại học Y Dược Huế.

20.

Roberts, J.P., (1996), Treatment of low-risk metastatic gestational tumors with
single-agent chemotherapy, American Journal of Obstetrics and Gynecology, 174,
pp. 1917-24.

21.

Wong, L.-C., H.Y.S. Ngan (2000), Methotrexate infusion in low-risk gestational
trophoblastic disease, American Journal of Obstettrics Gynecology, 183, pp. 157982.

22.

Yang, J., Xiang Y. (2006), The prognosis of gestational trophoblastic neoplasia
patient with residual lung tumor after completing treatment, Gynecologic Oncology,
103, pp. 479-482.

21