Nghiên cứu rối loạn đường máu và lipid máu ở bệnh nhân sau ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

LÝ THỤY ĐOAN TRINH

NGHI£N CøU RèI LO¹N §-êng m¸u
vµ lipid m¸u ë bÖnh nh©n
sau ghÐp thËn t¹i bÖnh viÖn chî rÉy

LUẬN ÁN CHUYÊN KHOA CẤP II

Chuyên ngành: NỘI KHOA
Mã số: CK 62 72 20 40

HUẾ- 2015


DANH MỤC NHỮNG TỪ VIẾT TẮT
ApoB

: Apo lipoprotein B

BMI

: Body mass index
(Chỉ số khối cơ thể)

BN

: Bệnh nhân

BSA

: Body surface area
(Diện tích da bề mặt cơ thể)

BVCR

: Bệnh viện Chợ Rẫy

CAD

: Chronic allograft dysfunction
(rối loạn chức năng tạng ghép mạn tính)

Cs

: Cộng sự

CsA

: Cyclosporin A

CT

: Cholesterol toàn phần

CTNT

: Chạy thận nhân tạo

CVD

: Cardiovascular disease
(bệnh tim mạch)

ĐTĐ

: Đái tháo đường

HA

: Huyết áp

HDL

: High density lipoprotein
(Lipoprotein tỷ trọng cao)

HDL-C

: High density lipoprotein-cholesterol
(Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng cao)

IDL

: Intermedian density lipoprotein

(Lipoprotein tỷ trọng trung gian)

IHD

: Ischemic heart disease


(bệnh tim thiếu máu cục bộ)
IL-2

: Interleukin-2

LCAT

: Lecithin cholesterol acyl transferase

LDL

: Low density lipoprotein
(Lipoprotein tỷ trọng thấp)

LDL-C

: Low density lipoprotein-cholesterol
(Cholesterol của lipoprotein tỷ trọng thấp)

LPL

: Lipoprotein lipase

MMF

: Mycophenolate mofetil

PTV

: Phẫu thuật viên

RLCH

: Rối loạn chuyển hóa

RLLM

: Rối loạn lipid máu

STM

: Suy thận mạn

STMGĐC

: Suy thận mạn giai đoạn cuối

TH

: Trường hợp

THA

: Tăng huyết áp

TG

: Triglyceride

UCMD

: Ức chế miễn dịch

VLDL

: Very low density lipoprotein
(Lipoprotein tỷ trọng rất thấp)

XVĐM

: Xơ vữa động mạch

WHO

: World Health Organization
(Tổ chức Y tế Thế Giới)


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................... 3
1.1. Sơ lược về lịch sử ghép thận.............................................................. 3
1.2. Các thuốc chống thải ghép............................................................... 13

1.3. Các rối loạn và biến chứng sau ghép thận ....................................... 26
1.4. Các nghiên cứu trong và ngoài nước ............................................... 30
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..... 32
2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................... 32
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................. 33
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ............................................................... 44
2.4. Đạo đức nghiên cứu ......................................................................... 47
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................ 48
3.1 Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân .............................................. 48
3.2 Đặc điểm về cận lâm sàng của bệnh nhân ........................................ 57
3.3. Các phác đồ điều trị ......................................................................... 59
3.4. Rối loạn đường máu và lipid máu sau ghép thận ............................ 60
3.5. Mối liên quan giữa việc sử dụng các thuốc chống thải ghép
với rối loạn đường máu và rối loạn lipid ...................................... 65
Chương 4. BÀN LUẬN......................................................................... 73
4.1. Đặc điểm về lâm sàng của bệnh nhân ............................................. 73
4.2. Đặc điểm về cận lâm sàng của bệnh nhân ....................................... 82
4.3. Phác đồ điều trị thuốc UCMD ......................................................... 84
4.4. Rối loạn đường máu sau ghép thận ................................................. 86
4.5. Rối loạn lipid máu sau ghép thận .................................................... 88
4.6. Mối liên quan giữa việc sử dụng các thuốc chống thải ghép
với rối loạn đường máu và rối loạn lipid máu .............................. 92
KẾT LUẬN ............................................................................................ 97
KIẾN NGHỊ........................................................................................... 99
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử ghép thận thế giới ........................................... 6

Bảng 1.2.Tóm tắt lịch sử ghép thận tại Việt Nam .................................. 10
Bảng 1.3. Tóm tắt về các thuốc UCMD dùng trong ghép tạng .............. 21
Bảng 2.1. Phân độ THA theo Tổ chức Y tế Thế giới và Phân Hội
THA Việt Nam 2008 ..................................................................... 35
Bảng 2.2. Phân chia giai đoạn bệnh thận mạn theo KDOQI .................. 41
Bảng 2.3. Các giá trị bình thường của hồng cầu .................................... 43
Bảng 3.1. Phân bố theo giới.................................................................... 48
Bảng 3.2. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi và giới .......... 48
Bảng 3.3. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi ...................... 49
Bảng 3.4. Nguyên nhân suy thận ............................................................ 49
Bảng 3.5. Phân bố thời gian suy thận ..................................................... 50
Bảng 3.6. Phân bố thời gian suy thận theo giới ...................................... 50
Bảng 3.7. Phân bố thời gian lọc máu ...................................................... 51
Bảng 3.8. Phân bố thời gian lọc máu theo giới ...................................... 51
Bảng 3.9. Phù hợp nhóm máu ABO ....................................................... 52
Bảng 3.10. Mức độ phù hợp HLA (HLA-DR, HLA-B) ......................... 53
Bảng 3.11. Quan hệ cho – nhận thận ...................................................... 54
Bảng 3.12. Phân loại BMI ...................................................................... 54
Bảng 3.13. So sánh trị số trung bình của lipid máu theo 2 nhóm BMI .. 54
Bảng 3.14. Tỷ lệ THA trước ghép thận .................................................. 55
Bảng 3.15. So sánh tỷ lệ THA trước và sau ghép thận .......................... 55
Bảng 3.16. Thời gian THA trước ghép thận ........................................... 56
Bảng 3.17. Số thuốc điều trị THA trước và sau ghép ............................ 56


Bảng 3.18. Số lượng nước tiểu trước và sau ghép ................................. 57
Bảng 3.19. So sánh các chỉ số sinh hóa trước và sau ghép thận ............ 58
Bảng 3.20. Tỷ lệ 2 phác đồ UCMD đã dùng .......................................... 59
Bảng 3.21. Tỷ lệ ĐTĐ sau ghép thận ..................................................... 60
Bảng 3.22. Mức trung bình đường huyết trước và sau ghép .................. 60

Bảng 3.23. Nồng độ cholesterol máu trước vàsau ghép thận ................. 61
Bảng 3.24. Tỷ lệ rối loạn cholesterol máu.............................................. 61
Bảng 3.25. Nồng độ LDL-C máu trước và sau ghép thận...................... 62
Bảng 3.26. Tỷ lệ rối loạn LDL-C máu ................................................... 62
Bảng 3.27. Nồng độ HDL-C máu trước và sau ghép thận ..................... 62
Bảng 3.28. Tỷ lệ rối loạn HDL-C máu ................................................... 63
Bảng 3.29. Nồng độ TG máu trước và sau ghép thận ............................ 63
Bảng 3.30. Tỷ lệ rối loạn TG máu .......................................................... 64
Bảng 3.31. So sánh nồng độ glucose máu giữa 2 nhóm sử dụng
thuốc chống thải ghép ................................................................... 65
Bảng 3.32. So sánh nồng độ glucose máu trước và sau ghép thận
giữa 2 nhóm với thuốc chống thải ghép được sử dụng................. 65
Bảng 3.33. So sánh nồng độ cholesterol máu giữa 2 nhóm sử dụng
thuốc chống thải ghép ................................................................... 66
Bảng 3.34. So sánh rối loạn cholesterol máu giữa 2 nhóm thuốc dùng . 67
Bảng 3.35. So sánh nồng độ HDL-C máu giữa 2 nhóm sử dụng
thuốc chống thải ghép ................................................................... 67
Bảng 3.36. So sánh rối loạn HDL-C máu giữa 2 nhóm thuốc dùng ...... 67
Bảng 3.37. So sánh nồng độ LDL-C máu giữa 2 nhóm sử dụng
thuốc chống thải ghép ................................................................... 68
Bảng 3.38. So sánh rối loạn LDL-C máu giữa 2 nhóm thuốc dùng ....... 69


Bảng 3.39. So sánh nồng độ TG máu giữa 2 nhóm sử dụng
thuốc chống thải ghép ................................................................... 69
Bảng 3.40. So sánh rối loạn TG máu giữa 2 nhóm thuốc dùng ............. 69
Bảng 3.41. So sánh rối loạn lipid máu chung (theo ATP III)
giữa 2 nhóm dùng thuốc................................................................ 70
Bảng 3.42. So sánh rối loạn lipid máu ≥ 2 thành phần (theo ATP III)
giữa 2 nhóm dùng thuốc................................................................ 70

Bảng 3.43. Thay đổi nồng độ cholesterol máu trước và sau ghép thận
ở 2 nhóm với thuốc chống thải ghép được sử dụng...................... 71
Bảng 3.44. Thay đổi nồng độ HDL-C máu trước và sau ghép thận
ở 2 nhóm với thuốc chống thải ghép được sử dụng...................... 71
Bảng 3.45. Thay đổi nồng độ LDL-C máu trước và sau ghép thận
ở 2 nhóm với thuốc chống thải ghép được sử dụng...................... 72
Bảng 3.46. Thay đổi nồng độ TG máu trước và sau ghép thận
ở 2 nhóm với thuốc chống thải ghép được sử dụng...................... 72
Bảng 4.1. So sánh nguyên nhân suy thận với các tác giả khác .............. 74
Bảng 4.2. Tham khảo các kết quả nghiên cứu về hệ số tương quan r
giữa BMI và các chỉ số lipid máu ....................................................... 79
Bảng 4.3. Ảnh hưởng của thuốc UCMD trên các nguy cơ tim mạch
sau ghép thận ................................................................................. 92
Bảng 4.4. Tóm tắt về nồng độ lipid máu ở 2 nhóm CMC và TMC ....... 95


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố đối tượng nghiên cứu theo nhóm tuổi và giới...... 48
Biểu đồ 3.2. Thời gian suy thận theo giới tính ....................................... 50
Biểu đồ 3.3. Thời gian lọc máu so sánh theo giới .................................. 52
Biểu đồ 3.4. Các nhóm bệnh nhân theo mức độ phù hợp HLA ............. 53
Biểu đồ 3.5. Số thuốc điều trị THA trước và sau ghép thận .................. 57
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ thiếu máu trước và sau ghép thận ............................. 58
Biểu đồ 3.7. Thay đổi đạm niệu và đường niệu trước và sau ghép thận 59
Biểu đồ 3.8. Thay đổi tỷ lệ rối loạn lipid máu trước và sau ghép thận .. 64
Biểu đồ 3.9. Nồng độ cholesterol máu giữa 2 nhóm thuốc UCMD ....... 66
Biểu đồ 3.10. Nồng độ LDL-C máu giữa 2 nhóm
sử dụng thuốc UCMD ......................................................................... 68

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1.Ảnh Emerich Ullmann ............................................................... 3
Hình 1.2. Sơ đồ ghép thận ...................................................................... 13
Hình 1.3. Hoạt hóa tế bào lympho T qua mô hình 3 tín hiệu ................. 15
Hình 1.4. Thuốc UCMD và vị trí hoạt động của nó trong
mô hình 3 tín hiệu ............................................................................... 16
Hình 2.1. Máy ADVIA 1800 SIEMENS ................................................ 36

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1.Cơ chế tăng đường huyết sau ghép thận
của glucocorticoid ......................................................................... 28
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ nghiên cứu ................................................................... 33
Sơ đồ 4.1. Tác động của thuốc UCMD trên chuyển hóa lipid ............... 96


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ghép thận là một ngành của y học hiện đại. Nhờ sự phát triển của ngành
phẫu thuật, ý tưởng ghép tạng trong đó có ghép thận trong điều trị thay thế các
tạng phủ bị hư hại chức năng do nhiều nguyên nhân bệnh đã hình thành từ lâu.
Nhưng trước đây, thực hiện đều thất bại vì lý do rào cản miễn dịch. Vào giữa
thập niên 1950, mổ ghép đồng loại thành công ở trường hợp song sinh cùng
trứng đã mở đường cho ngành ghép phát triển, rồi sự ra đời của ngành miễn dịch
ghép và các loại thuốc ức chế miễn dịch làm cho hàng trăm ngàn người hiện nay
được ghép thận và nhiều loại tạng ghép khác với tỉ lệ thành công cao. Người ta
miệt mài nghiên cứu về miễn dịch ghép, mở rộng tiêu chuẩn tương hợp trong
miễn dịch ghép và trong nhiều thập kỷ qua ghép thận đã mang lại nhiều lợi ích
to lớn cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối (STMGĐC).
Trong các biện pháp điều trị suy thận mạn giai đoạn cuối, ghép thận được

xem là phương pháp mang lại hiệu quả nhất, không những thay thế chức năng
bài tiết mà còn hồi phục chức năng nội tiết của thận. Từ những thành công đầu
tiên về ghép thận ở Boston do đội ngũ của J.P.Merrill và đội ngũ của
J.Hamburger ở Paris. Tính đến nay đã có hơn 400.000 trường hợp ghép thận đã
được thực hiện trên toàn thế giới [36].
Việc theo dõi và điều trị bệnh nhân suy thận mạn giai đọan cuối ngày
càng nhiều và tốn kém. Ngày nay ghép thận đã được thực hiện ở nhiều trung tâm
và đã cải thiện chất lượng cuộc sống của nhiều bệnh nhân.Vì sau ghép thận thì
chức năng thận, các triệu chứng và các biến chứng của suy thận mạn giai đoạn
cuối được giảm đáng kể và giảm tỷ lệ tử vong.
Sau ghép thận phải dùng thuốc ức chế miễn dịch và glucocorticoid để
chống thải ghép, thường phải dùng liều cao ở giai đoạn sớm sau ghép thận, và từ
từ giảm liều duy trì kéo dài. Khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch và
glucocorticoid kéo dài sẽ gây ra nhiều biến chứng như tăng huyết áp, tăng lipid


2

máu, đái tháo đường và loãng xương. Trong đó tăng lipid máu và đái tháo
đường là hai biến chứng phổ biến [93]. Trong nghiên cứu của Rostaing L và cs
[93] năm 2005 trên 538 bệnh nhân sau 6 tháng ghép thận, kết quả tỉ lệ bệnh đái
tháo đường mới mắc và lipid máu đều tăng cao có ý nghĩa thống kê. Theo
Brennan CD và cs [53] tăng lipid máu sau ghép thận thường là tăng triglyceride.
Các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporine, tacrolimus đều gây tăng lipid
máu. Tacrolimus thường gây đái tháo đường [73].
Đái tháo đường và rối loạn lipid máu là yếu tố nguy cơ của bệnh mạch
vành. Tăng đường huyết và tăng lipid máu lâu dài sẽ dẫn đến nhiều biến chứng ở
tim, thận, mắt, mạch máu lớn và mạch máu nhỏ [15],[45].
Do đó cần nghiên cứu 2 loại rối loạn này ở bệnh nhân ghép thận để phát
hiện sớm nhằm điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch và điều trị bệnh kịp thời,

giảm biến chứng và cải thiện tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân.
Mathew JT và cs (năm 2003) đã nghiên cứu trên 174 bn ghép thận, tỷ lệ
ĐTĐ mới phát hiện sau ghép là 21,4% [81]. Phạm Văn Bùi và cs năm 2010
nghiên cứu trên 33 bệnh nhân kết quả có 75% bệnh nhân bị rối loạn lipid máu,
35,7% bệnh nhân có đái tháo đường sau ghép [4].
Rối loạn đường máu và lipid máu sau ghép thận - những yếu tố nguy cơ
tim mạch ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh nhân là những vấn đề cần được nghiên
cứu tại Việt Nam nói chung và tại thành phố Hồ Chí Minh nói riêng thông qua
đề tài “Nghiên cứu rối loạn đường máu và lipid máu ở bệnh nhân sau ghép
thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy ” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng, phác đồ điều trị, rối
loạn đường máu và rối loạn lipid máu ở bệnh nhân trước ghép và sau ghép thận 1
tháng, 3 tháng, 6 tháng được sử dụng thuốc chống thải ghép.
2. Xác định mối liên quan giữa việc sử dụng các thuốc chống thải ghép với rối
loạn đường máu và rối loạn lipid máu trên những bệnh nhân này .


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. SƠ LƯỢC VỀ LỊCH SỬ GHÉP THẬN
1.1.1. Lịch sử ghép thận trên thế giới trước khi ghép thận thành công ở
người [67]
Ghép thận cùng loài có bề dày lịch sử trên 100 năm, khởi đầu từ thập niên
đầu thế kỷ 20, bằng những thử nghiệm lâm sàng và những kỹ thuật phẫu thuật
mạch máu của các nhà phẫu thuật. Những thành công về kỹ thuật khâu nối mạch
máu của Payr là tin mừng trong việc ghép cơ quan tại Châu Âu.
Emerich Ullmann (1902), đã báo cáo thành công thử nghiệm ghép cơ
quan đầu tiên.

Hình 1.1. Emerich Ullmann (1861-1937)
đã thực hiện ghép thận đầu tiên trên chó
Ullmann đã ghép thận chó tự thân, kết quả có được một ít nước tiểu. Ngày
1/3/1902 Ullmann đã tiến hành những thí nghiệm của mình tại Viện Sinh lý học
ở Vienna với Hofrath Exner. Vài năm sau, các bác sĩ khác ở Vienna, Alfred Von
Decastello, trợ lý cho một bệnh viện khác đã tiến hành ghép thận cùng loài cho
chó tại viện nghiên cứu bệnh học. Sau đó, Ullmann và Von Decastello đã dùng
phương pháp của Payr ghép thận chó với dê, có được một ít nước tiểu.
Decastello vẫn tiếp tục nghiên cứu và chú ý đến nhóm máu khi ghép. Ở Lyon,


4

MaThieu Jaboulay (1860-1913) có nhiều thành công trong những nghiên cứu
của ông. Các trợ lý của ông như Carrel, Briau và Villard đã cải biên các phương
pháp khâu nối mạch máu. Đứng đầu là kỹ thuật khâu nối mạch máu của Carrel,
ông đã công bố các kết quả thành công về ghép cơ quan: thành công trong ghép
thận tự thân ở chó và mèo và cho thấy thất bại của ghép thận khác loài (sau khi
có chức năng một lát). Năm 1912 Carrel đạt giải thưởng Nobel về những nghiên
cứu của mình.
1906, Jaboulay, Thầy của Carrel thành công trong ghép thận ở người.
Carrel và một đồng nghiệp của ông đã thành công trong việc dùng thận heo và
dê ghép cho bệnh nhân (bn) STMGĐC. Kết quả thận ghép hoạt động được một
giờ. Vấn đề chọn tạng của động vật để ghép cho người bệnh được chấp nhận
trong giai đoạn này và có nhiều lý thuyết về sự thành công trong phẫu thuật
ghép khác loài: da, giác mạc hoặc xương.
Sau chiến tranh thế giới thứ 2, đầu những năm 1950 ở Pháp nhà thận học
Jean Hamburger cùng với các nhà phẫu thuật Kuss (5 trường hợp (TH)),
Servelle (1 TH) và Dubost (1 TH) đã báo cáo các trường hợp ghép thận mà

không dùng ức chế miễn dịch. Hamburger báo cáo có trường hợp ghép thận tại
Pháp mà người cho thận là mẹ của bé trai có 1 thận độc nhất bị tổn thương do té
từ trên cao, chức năng thận được cải thiện ngay sau đó nhưng đột ngột bị thải
ghép sau 22 ngày. Ở Boston, đội ngũ của Merrill đã tiến hành ghép thận. David
M. Hume cũng đã báo cáo trường hợp ghép thận đầu tiên vào năm 1953, và bắt
đầu dùng Glucocorticoid liều thấp sau ghép thận. Sau đó các TH ghép thận khác
cũng được báo cáo ở Chicago, Toronto, Cleveland. Ngày 23/12/1954, ở Boston
đã báo cáo thành công cho cặp ghép thận sinh đôi cùng trứng, bn ghép thận sau
đó mang thai và sinh con bình thường bằng mổ lấy thai [67].
Điều này đã khiến cho các nhà khoa học không ngừng cố gắng trong lĩnh
vực nghiên cứu của mình. Và tiếp theo đó có nhiều công trình nghiên cứu của
các nhà khoa học khác trên thế giới nghiên cứu trên nhiều lĩnh vực khác nhau về


5

ghép cơ quan: huyết học, miễn dịch, thuốc, kỹ thuật mổ... với mong muốn mang
lại thành công trong lĩnh vực ghép tạng. Lịch sử phát triển ngành ghép trên thế
giới sẽ được tóm tắt bằng Bảng 1.1
1.1.2. Lịch sử ghép thận kể từ khi thành công ca ghép thận sinh đôi cùng
trứng (1954)
Và sự xuất hiện của các loại thuốc ức chế miễn dịch (UCMD), nhóm máu,
kháng nguyên bạch cầu (HLA)...trong chọn lựa cặp ghép, giai đoạn của giữa
những năm 60 là giai đoạn thành công nhất, nó đã thay đổi nhanh chóng những
vấn đề trong ghép tạng gần như đã trở thành thường quy. Người ta nhận thấy
rằng Prednisone liều thấp cũng đạt hiệu quả như liều cao. Cần thiết phải làm
lạnh và bảo quản tạng. Những bn sau ghép thận đã trở lại cuộc sống bình
thường, thành những nhà kinh tế, chính trị gia, giáo sư, phi công và là cha mẹ
của những đứa trẻ bình thường. Năm 1968, chính phủ liên bang đã chấp nhận
điều chỉnh giá cả trong lọc máu và ghép thận. Từ những thành tựu trên người ta

đã bắt đầu tiến hành thực nghiệm ghép tim, ghép gan đầu tiên đã được thực hiện
và đã gây dựng lại niềm tin trong việc nghiên cứu ghép dị loài. Vấn đề thuốc
UCMD, Woodruff và Medawar đã bắt đầu nghiên cứu những loại thuốc mạnh
hơn tấn công vào hệ thống lympho. Năm 1975 người ta đã sản xuất ra kháng thể
đơn dòng. Năm 1962 việc đánh giá phân loại mô đã được thực hiện một cách
thường qui trong ghép tạng. Sự xác định kháng thể kháng HLA và sự hòa hợp
mô trong việc lựa chọn các cặp cho nhận một cách chặt chẽ hứa hẹn một tương
lai sáng lạng trong ghép thận. Luật chết não đã ra đời tại Mỹ. Điều này đã cho
phép lấy cơ quan từ người cho khi tim còn đập làm giảm thời gian thiếu máu
nóng, cải thiện chất lượng của thận ghép. Việc thu nhận được tạng ghép từ
người cho chết là kết quả của sự thông báo trong cộng đồng và sự chuyên
nghiệp trong y khoa. Mặc dù số bn suy thận chờ ghép thì liên tục gia tăng, tạng
ghép và người hiến tạng thì giảm dần theo thời gian. Năm 1971, ở nước Anh,
chính phủ làm gia tăng nguồn cho tạng bằng cách phát hành thẻ hiến nhiều tạng


6

có giá trị trong vòng 10 năm. Trong thực hành lâm sàng, chỉnh đốn lại những
phương pháp hồi sức và chăm sóc, những khái niệm về chết não được hình
thành. Các nhà khoa học đang nghiên cứu nguồn tạng ghép từ động vật. Ngày
nay sự bất tương hợp mô, không phù hợp nhóm máu, phản ứng chéo trước ghép
dương tính... không còn là rào cản nặng nề trong ghép tạng, vì đã có lọc kháng
thể trong huyết tương (plasmapheresis), các thuốc kháng thể đơn dòng
(rituximab) sử dụng để làm giảm đến mức thấp nhất có thể được các kháng thể
chống lại mô ghép. Nhờ đó có thể mở rộng được chỉ định ghép, giảm số lượng
người bệnh STMGĐC chờ được ghép, cải thiện được đời sống người bệnh và
mô ghép,...
Kỹ thuật mổ ghép thận phải qua một thời gian dài và chỉ mới phát triển
trong 40 năm qua với sự xuất hiện của thuốc UCMD, nhất là từ khi

Cyclosporine-A ra đời (1980), làm cho kết quả lâu dài của ghép thận đã tăng lên
một cách thuyết phục.
Bảng 1.1. Tóm tắt lịch sử ghép thận thế giới [43],[67]
NĂM

GIAI ĐOẠN PHÁT TRIỂN

1902

Ghép thận thực nghiệm thành công lần đầu tiên

1906

Ghép thận dị loài đầu tiên ở người

1933

Ghép thận cùng loài đầu tiên ở người Ukraina

1950

Thực hiện trở lại các thử nghiệm ghép thận

1933-1950 Ghép thận cùng loài ở người, nhưng không có sử dụng thuốc UCMD
tại Paris và Boston. Nghiên cứu về MD, ảnh hưởng của cortisone trong
ghép thận
1953

Lần đầu tiên ghép thận từ người cho sống cùng huyết thống, Paris.
David Hume, Boston đã sử dụng Cortisone liều thấp trong ghép.

1954

Lần đầu tiên ghép thận từ cặp sinh đôi cùng trứng, Boston. Người nhận
thận có thai, sanh mổ, em bé bình thường.


7

1958

Lần đầu tiên mô tả kháng nguyên bạch cầu, Mac - Trung tâm Y Khoa
New England thực hiện ghép tủy xương cho người bị ung thư máu

1959-1962 Tia xạ dùng làm thuốc UCMD, Boston và Paris
1960

Ảnh hưởng của 6-MP (Mercaptopurine) trong ghép thận ở chó

1960

Kéo dài đời sống thận ghép ở BN được sử dụng 6-MP sau chiếu xạ

1962

Azathioprine sử dụng cho người, sau đó kết hợp với Steroid

1962

Lần đầu tiên chọn lựa cặp cho-nhận hòa hợp mô

1964

Sử dụng thuốc UCMD thường qui trong ghép thận

1966

Sự phát hiện ra phản ứng chéo dương tính gây ra thải ghép tối cấp,
hòa hợp nhóm máu.

1967

Thành lập ghép tạng Châu Âu

1967

Phát triển sự bảo quản thận

1970

Luật chết não đã ra đời tại Mỹ

1973

Mô tả tác dụng của sự rửa thận

1975

Sản xuất kháng thể đơn dòng

1978

Lần đầu tiên sử dụng Cyclosporine trong ghép thận

1978

Áp dụng tiêu chuẩn HLA-DR chọn lựa cặp cho-nhận trong ghép thận

1980

Cyclosporine được sử dụng cho người

1987

Lần đầu tiên xuất hiện thuốc UCMD mới (Tacrolimus)

1990

Tìm ra nhiều loại thuốc mới: Mycophenolate Mophetil, Rapamycin...,
mở rộng chỉ định ghép không cùng nhóm máu

1997

Chuyển gen heo, nghiên cứu ghép dị loài. Ngày nay trên thế giới tiến
hành nghiên cứu và ứng dụng sinh học phân tử trong ghép tạng để chẩn
đoán thải ghép không cần phải sinh thiết thận, tìm ra những loại thuốc
mới với mong muốn kéo dài thêm đời sống thận ghép, hạn chế các biến
chứng đặc biệt là nhiễm trùng, ung thư sau ghép...
Đến nay Bill Thompson là người Mỹ được ghép thận còn sống lâu

nhất hơn 46 năm, ông ta được ghép vào năm 1966 lúc 15 tuổi.


8

1.1.3. Lịch sử ghép thận Việt Nam
Ở Việt Nam ghép thận mới phát triển vào những năm 90. Trước đó, các
nhà ngoại khoa: Miền Bắc những năm 60 có Tôn Thất Bách, những năm 70 Lê
Thế Trung, Học viện Quân Y 103 đã có những ý tưởng ghép thận, chuẩn bị cơ
sở vật chất và tiến hành ghép thận thực nghiệm. Miền Nam, Ngô Gia Hy, Bệnh
viện Bình Dân, đã chuẩn bị ghép thận từ những năm 70. Trong sách giáo khoa
về Niệu khoa đã có những bài viết về ghép tạng [13],[47]. Các phẫu thuật viên
(PTV) tiến hành mổ thực nghiệm ghép thận tự thân thành công trên chó, và vận
dụng những kinh nghiệm ghép thận từ các tác giả trên thế giới. Vào 3 ngày 5, 6
và 7 tháng 6 năm 1992 ba TH ghép thận đồng loại với người cho có cùng huyết
thống đầu tiên thực hiện tại Học viện Quân Y 103 Hà Đông Hà Nội (Chu-ShueLee mổ với ekíp ghép thận Việt Nam do Lê Thế Trung là Viện trưởng đứng
đầu), cả ba TH này đều thành công. Sau đó 6 tháng, vào 2 ngày 28 và 29 tháng
12 năm 1992 tại Bệnh viện Chợ Rẫy (BVCR) thành phố Hồ Chí Minh thực hiện
hai TH ghép đồng loại khác từ người cho sống có quan hệ huyết thống (1 TH là
cha ruột cho, 1TH là mẹ ruột cho) cả 2 thận đều có chức năng thận tốt kéo dài
được 13 năm và cả 2 người bệnh này đều được ghép thận lần hai từ tử thi năm
2005 (ở nước ngoài). Ngày 26/5/2004 ca ghép thận trẻ em đầu tiên được ghép tại
Viện Nhi Trung ương, người cho là cha ruột với sự tham gia của các Bác sĩ Viện
Nhi Trung ương, Học viện Quân Y 103 và các chuyên gia đến từ Cộng Hòa
Pháp, sau thành công đầu tiên đó, ngày 6-7/12/2004 tại Viện Nhi Trung ương lại
ghép tiếp 2 TH khác. Ngày 14/6/2004 tại thành phố Hồ Chí Minh, Bệnh viện
Nhi Đồng II đã tiến hành ca ghép thận cho trẻ em (12 tuổi) đầu tiên với người
cho là mẹ ruột với sự giúp đỡ của các chuyên gia từ BVCR và nước Bỉ. Từ
tháng 12/1992 cho đến 2010, trên cả nước có 12 trung tâm ghép thận cho cả
người lớn lẫn trẻ em gồm: 6 trung tâm ở miền Bắc, 2 trung tâm ở miền Trung và

4 trung tâm ở miền Nam. Tổng số các TH ghép trên cả nước là khoảng trên 400
TH, trong đó nhiều nhất là tại BVCR 209 TH (211 lần ghép) gồm 203/209 bn


9

STMGĐC được ghép thận từ người cho sống (1TH vợ cho chồng, 1TH ni cô
cho phật tử, 1TH cha nuôi cho con, còn lại là những người có quan hệ huyết
thống cho nhau); 7/209 TH được ghép thận từ người cho chết não (1TH con trai
chết hiến thận cho mẹ ruột bị STMGĐC; 6 TH còn lại không có mối quan hệ
huyết thống, trong đó có 2/6 TH ghép lần II), Học viện Quân Y 103 Hà Nội 63
TH (61 TH ghép từ người cho sống và 2 TH từ người cho chết não). Ngày
31/7/2001 tại bệnh viện Trung ương Huế bắt đầu ghép thận [41],[40]. Hai trung
tâm ghép Nhi khoa với khoảng 20 TH bắt đầu từ người cho sống.
Tháng 1/2004 ca ghép gan đầu tiên từ người cho sống (cha ruột cho con
gái) của Việt Nam được thực hiện tại Học viện Quân Y 103 Hà Đông Hà Nội.
Cho đến nay đã có 16 TH ghép gan trên cả nước (15 TH từ người cho sống và 1
TH từ người cho chết não). Và 6/2010 ca ghép tim đầu tiên của Việt Nam (từ
người cho chết não) lại một lần nữa thực hiện đầu tiên tại Học viện Quân Y 103
Hà Đông Hà Nội. 2/3/2011 tại Bệnh viện Trung ương Huế đã tiến hành ca ghép
tim đầu tiên ở Việt Nam không có sự tham gia của các chuyên gia nước ngoài.
Ngày 1/7/2007 "Luật hiến, lấy, ghép mô, bộ phận cơ thể người và hiến lấy
xác" ra đời tại Việt Nam. Và ngày 23/4/2008 ca ghép thận từ người cho chết não
đầu tiên (là con trai cho mẹ ruột) được thực hiện tại BVCR; kế đến vào ngày
11/2/2010 4 TH ghép thận từ 2 người cho chết não (không có quan hệ huyết
thống) đầu tiên trên cả nước cũng được thực hiện tại BVCR, cho đến nay trên cả
nước có 15 TH được ghép thận từ người cho chết não (7 TH tại BVCR, 2 TH tại
Học viện Quân Y 103, 6 TH tại Bệnh viện Việt Đức). Đây là tin vui cho sự phát
triển ngành ghép tạng, bắt đầu mở ra trang lịch sử mới "Ghép tạng từ người cho
chết não" tại Việt Nam.

Các thuốc UCMD đang được sử dụng tại Việt Nam trong giai đoạn này
gồm các thuốc: Prednisone, Azathioprine, Sandimmun Neoral, Tacrolimus,
Mycophenolate Mofetil, Basiliximab, Daclizumab. Lịch sử ghép thận của Việt
Nam được tóm tắt qua bảng 1.2.


10

Bảng 1.2. Tóm tắt lịch sử ghép thận tại Việt Nam
NĂM

GIAI ĐOẠN PHÁT TRIỂN LỊCH SỬ GHÉP THẬN

6/1992

3 TH ghép thận người lớn đầu tiên của Việt Nam từ người cho
cùng huyết thống tại Học viện Quân Y 103 Hà Đông, Hà Tây

12/1992

2 TH ghép thận người lớn từ người cho cùng huyết thống tại

31/7/2001

BVCR
Bệnh viện Trung ương Huế thực hiện thành công việc ghép

26/5/2004

thận để điều trị STMGĐC

Ca ghép thận trẻ em đầu tiên được ghép tại Viện Nhi Trung

14/6/2004

ương, người cho là cha ruột
Bệnh viện Nhi Đồng II đã tiến hành ca ghép thận cho trẻ em

1/7/2007

(12 tuổi) đầu tiên với người cho là mẹ ruột
"Luật hiến, lấy, ghép mô, bộ phận cơ thể người và hiến lấy xác"

23/4/2008

ra đời tại Việt Nam
Ca ghép thận từ người cho chết não đầu tiên (là con trai cho mẹ

11/2/2010

ruột) được thực hiện tại BVCR
4 TH ghép thận từ 2 người cho chết não (không có quan hệ
huyết thống) đầu tiên trên cả nước được thực hiện tại BVCR

Ở Việt Nam ghép thận mới phát triển gần đây. Vào đầu tháng 6 năm 1992
ba trường hợp ghép thận đồng loại đầu tiên thực hiện tại Học viện Quân Y 103
Hà Đông Hà Tây (Giáo sư Chu - Shue - Lee mổ với ekíp ghép thận Việt Nam do
Giáo sư Lê Thế Trung đứng đầu), cả ba TH này đều thành công. Sau đó vào hai
ngày 28 và 29 tháng 12 năm 1992 tại Bệnh Viện Chợ Rẫy thành phố Hồ Chí
Minh thực hiện hai trường hợp ghép đồng loại khác từ người cho sống. Từ tháng
6/1992 đến tháng 5 năm 2009, trên cả nước có khoảng 10 trung tâm ghép thận

với trên 200 TH ghép.
1.1.4. Ghép thận [36],[47]
- Chỉ định:
Ghép thận được chỉ định ở bn STMGĐC do nhiều nguyên nhân khác nhau


11

trên người lớn và trẻ em. Hiện nay ghép thận được ưa chuộng hơn các điều trị
thay thế thận khác (thận nhân tạo, lọc màng bụng).
Độ tuổi giới hạn trước đây từ 50 đến 55 tuổi, hiện nay đã có thể kéo dài
độ tuổi lên đến 65 tuổi. Đặc biệt nhờ vào áp dụng điều trị Cyclosporin A đã cho
phép sử dụng chỉ với liều lượng thấp Glucocorticoid so với trước, từ đó giảm
những biến chứng nguy hiểm của Glucocorticoid liều cao, nhất là ở những người
lớn tuổi và ghép thận cũng từ đó được áp dụng với độ tuổi lớn hơn.
* Chống chỉ định:
+ Đối với người nhận thận:
Chỉ có chống chỉ định tuyệt đối với người nhận thận là đang tồn tại bệnh
ung thư hoặc có huyết thanh HIV dương tính. Chống chỉ định tạm thời là những
bệnh nhiễm trùng mà các bệnh này chưa được điều trị lành hoàn toàn, đặc biệt
lao phổi và tiền sử ung thư.
Cụ thể các chống chỉ định như sau:
- Bệnh lý ung thư.
- Nhồi máu cơ tim (vì tiên lượng thời gian sống ngắn).
- Tai biến mạch máu não.
- Nhiễm trùng cấp tính đang tồn tại.
- Bệnh lao đang tồn tại.
- Nhiễm siêu vi (HIV, Viêm gan siêu vi, CMV,…).
- Bệnh lý cầu thận mạn có kháng thể kháng màng đáy cầu thận dương tính.
+ Đối với người cho thận: (Áp dụng cho người cho thận là người sống).

- Mắc các bệnh lây nhiễm: Lao, giang mai, sốt rét, HIV, CMV, viêm gan
siêu vi…
- Mắc bệnh ác tính, bệnh hệ thống, bệnh máu, đái tháo đường, tăng huyết áp.
- Mắc bệnh thận trong tiền sử và hiện tại (kể cả sỏi tiết niệu, đái máu…)
- Tiền sử gia đình có bố mẹ, anh chị em bị thận đa nang.


12

* Nguồn gốc thận ghép:
+ Người cho chết não tim còn đập: Nếu người cho chết não nhưng thận
còn chức năng tốt và không bị bệnh truyền nhiễm thì có thể lấy thận để ghép
(không hạn định tuổi tác), nhưng phải đúng luật và đạo đức. Luật hiến thận từ
người chết não đã thông qua bởi Quốc hội ở hầu hết các nước (Pháp: 1967,
Nhật: 1998). Ở nước ta các nhà chuyên môn đang thực hiện các bước chuẩn bị
luật để trình nhà nước. Hiến thận vô điều kiện là đạo đức và nhân bản được cổ
vũ. Buôn bán phi pháp trong lấy ghép thận cần bị lên án. Đạo đức và pháp luật
là hai yếu tố không thể thiếu trong việc lấy thận để ghép.
+ Người cho chết não tim ngừng đập: Thận có thể lấy trong vòng 15 phút
sau khi tim ngừng đập nhưng phải có sự tự nguyện hiến thận của người cho.
Khi có người hiến thận, và để tìm ra người nhận tương hợp, cần phải có
danh sách chờ sẵn khoảng trên 100 người và những người này phải được làm
sẵn các xét nghiệm cần thiết như nhóm máu, kháng nguyên bạch cầu (HLA), và
các tiêu chuẩn cho phép mổ ghép khác. Vì vậy phải thiết lập một số tổ chức điều
hành trên toàn quốc, trong khu vực và quốc tế.
+ Người cho sống: Gồm người cho có quan hệ huyết thống (ông, bà, cha,
mẹ, anh, em ruột); người cho không có quan hệ huyết thống (vợ, chồng, bạn bè,
người tự nguyện). Để chọn người cho hợp lý nhất, ngoài tiêu chuẩn tương hợp
còn có một số tiêu chuẩn khác như sức khỏe, vị trí xã hội.. . cần chặt chẽ hơn
sao cho quả thận hiến có hiệu quả cao vì sự hy sinh của người cho quá lớn. Có

khoảng 10% bị biến chứng phẫu thuật nhưng không có biến chứng lâu dài cho
người hiến thận. Chống chỉ định người cho trên 65 tuổi, đái tháo đường, tăng
huyết áp, bệnh ác tính và bệnh tim mạch có ý nghĩa.
Ghép thận từ người cho sống có nhiều điều lợi vì không phải đợi chờ,
người cùng huyết thống có thể tương hợp HLA cao, và nếu đồng gen thì có thể
giảm liều thuốc ức chế miễn dịch.


13

Hình 1.2. Sơ đồ ghép thận minh họa
(vị trí thận ghép thực tế nằm ở hố chậu)
1.2. CÁC THUỐC CHỐNG THẢI GHÉP
Vấn đề quan trọng trong cấy ghép nội tạng là chống thải ghép. Vì vậy
việc phát triển các thuốc UCMD chống thải ghép là chìa khóa cho sự thành công
cho hoạt động của tạng ghép. Năm 1957, Getrude Elion và cộng sự đã sử dụng
azathioprin (imuran), một dòng thuốc ức chế miễn dịch đầu tiên được dùng để
chống thải ghép. Cyclosporin được tìm thấy và được nghiên cứu bởi Jean Borel
trong thập niên 70 của thế kỷ XX và được sử dụng trên lâm sàng như thuốc ức
chế miễn dịch từ năm 1980 và từ đó ngành ghép tạng trên thế giới bước sang
một trang sử mới [8],[68].
Thuốc UCMD được dùng để thúc đẩy sự chấp nhận tạng ghép (liệu pháp
dẫn nhập), hạn chế giai đoạn thải ghép cấp (liệu pháp thải ghép) và để ngăn chặn
thải ghép (liệu pháp duy trì). Các thuốc UCMD này liên quan đến tác dụng
UCMD, suy giảm miễn dịch nhiễm độc (ví dụ nhiễm trùng và ung thư), và độc
tính không liên quan miễn dịch (như độc thận, đái tháo đường, bệnh lý xương,
gút, tăng lipid máu, bệnh tim mạch hoặc độc thần kinh).
Để minh họa cách các loại thuốc này hoạt động, ta có:

14

* Mô hình 3 tín hiệu của phản ứng đặc biệt miễn dịch với kháng
nguyên đồng loại (alloimmune) [66]
Đáp ứng miễn dịch với kháng nguyên đồng loại liên quan đến tế bào
lympho ngây thơ (naive lymphocyte) và tế bào lympho nhớ, bao gồm những tế
bào lympho đã được kích thích trước đây bởi kháng nguyên virus phản ứng chéo
với các kháng nguyên HLA. Trong tạng ghép và các mô xung quanh, tế bào đuôi
gai (dendritic) của người cho và tế bào gốc của vật chủ được kích hoạt và di
chuyển đến các khu vực tế bào T của cơ quan lympho thứ cấp. Vì vậy, những tế
bào đuôi gai mang kháng nguyên thu hút những tế bào lympho T ngây thơ và tế
bào lympho T nhớ trung tâm do phản ứng kháng nguyên đồng loại để tái lưu
thông giữa các ngăn chứa lympho nhưng không thể vào các mô ngoại biên.
Kháng nguyên bề mặt của tế bào đuôi gai kích hoạt những tế bào lympho
T có thụ thể cùng nguồn gốc tạo thành “tín hiệu 1”, chuyển đổi thông qua phức
hợp CD3. Tế bào đuôi gai cung cấp sự đồng kích thích, hoặc “tín hiệu 2”, được
nhận khi CD80 và CD86 trên bề mặt tế bào đuôi gai thu hút CD28 của tế bào
lympho. Tín hiệu 1 và 2 hoạt hóa đường dẫn truyền 3 tín hiệu: đường calciumcalcineurin, đường RAS-MAP kinase, đường hạt nhân yếu tố ƘB. Những đường
này hoạt hóa những yếu tố sao chép mà nó kích hoạt sự biểu hiện của nhiều
phân tử mới, bao gồm interleukin-2, CD125 và CD25. Interleukin-2 và những
cytokine khác (ví dụ interleukin-15) hoạt hóa đường “đích của rapamycine” để
cung cấp “tín hiệu 3”, kích hoạt sự sinh sôi tế bào. Tế bào lympho sinh sôi cũng
đòi hỏi sự tổng hợp nucleotide. Sự sinh sôi và biệt hóa dẫn đến 1 lượng lớn tế
bào lympho T phản ứng lại kích thích. Lympho B bị hoạt hóa khi kháng nguyên
thu hút thụ thể kháng nguyên của chúng, sản xuất ra alloantibody chống lại
kháng nguyên HLA của người cho. Vì vậy, trong vòng vài ngày đáp ứng miễn
dịch sinh ra những tác nhân gây thải ghép, những lympho T phản ứng lại kích
thích và alloantibody.

15

Hình 1.3. Hoạt hóa tế bào lympho T qua mô hình 3 tín hiệu [66]
UCMD có thể đạt được bằng các làm suy yếu tế bào lympho, chuyển
hướng lưu lượng tế bào lympho, hoặc ngăn chặn những đường phản ứng của tế
bào lympho. Thuốc UCMD có 3 hiệu quả: hiệu quả điều trị (chống thải ghép),
hiệu quả không mong muốn của khiếm khuyết miễn dịch (nhiễm trùng hoặc ung


16

thư) và độc tính không do miễn dịch đến những mô khác. Khiếm khuyết miễn
dịch dẫn đến những bệnh nhiễm trùng và ung thư đặc trưng, như là bệnh tăng
sinh lympho sau ghép, liên quan đến độ mạnh của thuốc UCMD hơn là thuốc cụ
thể đã sử dụng.
Phương thức UCMD mới đã nhấn mạnh điểm này do gây ra biến chứng
nhiễm trùng mới, bệnh thận do virus polyoma liên quan BK. Hội chứng tổn
thương ống thận do virus này thường không gây hại, chỉ được giới thiệu gần đây
khi phối hợp những thuốc mạnh và bây giờ góp phần gây chấn thương thận và
mất tạng ghép. May mắn là những thuốc UCMD mới hơn gây tỷ lệ bệnh nhiễm
trùng và ung thư thấp hơn dự kiến, có lẽ do giảm sự cần thiết độ mạnh của thuốc
để ngăn chặn thải ghép.
Độc tính không do miễn dịch là tác nhân đặc biệt và thường liên quan đến
cơ chế của thuốc đã dùng, bởi vì mục tiêu phân tử của mỗi tác nhân hoặc loại
thuốc với vai trò thuộc về sinh lý trong những mô không liên quan miễn dịch. Ví
dụ, tác dụng độc thận của thuốc ức chế calcineurin có thể phản ánh vai trò của
calcineurin trong hệ mạch máu thận.

Hình 1.4. Thuốc UCMD và vị trí hoạt động của nó trong mô hình
3 tín hiệu [66]